生存率とその予後決定因子

ETにおける生命予後は軽度で、60歳未満の患者の生存期間中央値は33年に近づいている8。 年齢に加えて、ETの生存に対する他の臨床的危険因子には、白血球増加および血栓症の既往が含まれる11。 一方、ETにおける核型異常（患者の約7％に検出）12やドライバー変異状況13は、全生存期間や無白血病生存期間に影響しないことが示されていますが、JAK2/MPL変異患者は血栓症傾向が著しく高く、MPL変異患者は線維性進行のリスクが高いかもしれません13,14,15。

最近のターゲットシークエンス研究で、JAK2、CALR、MPL以外の変異またはDNAバリアントがET患者の約53%で見つかり、最も多いのはTET2（16%）、ASXL1（11%）、DNMT3A（6%）、SF3B1（5%）16であることがわかった。 この研究では、SH2B3、SF3B1、U2AF1、TP53、IDH2、EZH2変異が、全生存、無骨髄線維症、無白血病のリスク因子として特定されました。これらの変異の少なくとも1つは患者の約15％に見られ、有害変異を持つ患者と持たない患者の生存期間中央値はそれぞれ9年と22年でした。 さらに、これらの有害な突然変異による生存への影響は、現在臨床的に考案されている予後予測モデルでは説明されず、この観察は外部の患者コホートで検証された16。 最近、ETの血清乳酸脱水素酵素（LDH）値は、生存期間の短縮と相関することが示され、（白血球増加とは対照的に）骨髄増殖の生物学的により正確な指標としての価値と潜在的な前線維症の代用となりうることが示唆されました17。

以上の議論を考慮すると、ET患者の生存率は年齢と性をマッチさせた対照群と有意差がないかもしれないので、危険因子のないサブセットを特定することが重要である。そのような患者は、上記のように、（前繊維化PMFではなく）WHO定義のETを形態的に確認し、若年で、血栓病歴がなく、白血球上昇がなく、正常LDH、MPLまたは他の有害変異がないことで代表される。 一方、ETにおける特定の治療が生存に影響を与えることが示されていないため、生存のための危険因子の有無は、現在のところ治療の指示には用いられていません。 従って、保険適用と患者さんの許可を得た上でお勧めしますが、ETにおいて次世代シーケンサー（NGS）を取得することは、現状では重要ではないと考えています。 言い換えれば、現時点では、ETの生存リスク因子の同定は、患者さんへのカウンセリングや疾患モニタリングの目的で使用され、治療方針の決定には使用されていません。 この点で、従来の2層式のリスク層別化では、年齢>60歳および血栓症の既往という2つのリスクパラメータを考慮している。 したがって、これら2つの危険因子のどちらかを持つ患者を「従来の高リスク」、両方の危険因子を持たない患者を「従来の低リスク」群として分類していた。 しかし、最近になって、いくつかの研究により、JAK2/MPL遺伝子変異の存在が、ETにおける血栓症のもう一つの独立した危険因子であることが明らかになりました18,19。 具体的には、動脈血栓症の危険因子として、血栓症歴、年齢>60歳、JAK2V617Fの存在、白血球増加、CV危険因子、静脈血栓症については男性19が、極度の血小板増加19とCALR変異のある患者では血栓症のリスクが低いことが示された20,21。

現代のリスク層別化

最近、WHO定義のET患者1019人の血栓症データを再解析したところ18、「従来の低リスク」群のうち、JAK2/MPC変異とCVリスク因子の両方を持たない患者の年間血栓症率が最も低かった（0.44％）、CV危険因子を有するJAK2非変異患者では非有意に高く（1.05％）、JAK2変異患者ではCV危険因子を有する（2.57％）または有さない（1.59％）患者で有意に高かった；JAK2変異「従来の低リスク」患者の間ではCV危険因子有無の有意差はなかった。 伝統的高リスク」群では、特定の研究18で、血栓症歴が高齢よりも有意に有害であることが確認され、また、JAK2変異の有害作用は、高リスク状態が高齢によって決定される患者においてより明白であり、血栓症歴を有する患者に対する追加作用は限られていることが示された。本態性血小板血症の国際予後判定システムによるこれらの考察は最近別の研究22によって検証されている＜200＞＜7223＞上記に基づいて我々は現在ETにおいて4種類のリスク群を考えている。 「超低リスク群」は、血栓症の既往、JAK2/MPL変異、高齢という3つの独立した血栓症の危険因子がすべてないことで定義され、「低リスク群」は、血栓症の既往のないそれ以外の若い患者におけるJAK2/MPL変異の存在で定義され、「中リスク群」は、血栓症の既往がないJAK2/MPL変異のない高齢患者であり、「高リスク群」は、血栓症の既往または高齢患者のJAK2/MPL変異のいずれかの存在で定義されています（図.

Fig.1: Current treatment algorithm in essential thrombocythemia

Second-line treatment in hydroxyurea intolerant or refractious patients in pegylated IFN-α or busulfan

Risk-adapted therapy.の項参照。 「超低リスク」疾患

現時点では、ETにおける上記の4つのリスク分類のそれぞれについて、治療推奨の指針となる前向き対照試験からのエビデンスはない。 そのような情報が得られるまでは，CV危険因子のない「超低リスク」患者を単純に観察し，CV危険因子がある場合にのみ1日1回のアスピリン療法を検討することが妥当である（図1）。 言い換えれば、「超低リスク」ETにおけるアスピリン療法は、特に、そのような患者のかなりの割合が出血傾向を強める後天性von Willebrand症候群（AVWS）を示すという事実を考慮すれば、自動的であってはならない23; この特別な合併症は極度の血小板減少があるときに起こりやすい24. さらに、他の研究では、CV危険因子を有する低リスクのETにおいて、アスピリン療法が動脈血栓症のリスクを減少させることが示唆されているが、それ以外では示唆されていない25。 超低リスク」ET患者は、CALR変異体またはトリプルネガティブであるため、通常、極度の血小板増加を示しますが、患者が無症状である限り、血小板数がいかに多くても、それ自体、特別な治療を必要としません。 一方、極端な血小板増多を示す患者が症状や出血性合併症を発症した場合、特定の症状の解消に見合った血小板数を維持することを目標に、細胞増殖促進剤を使用することは合理的です。 「低リスク」疾患

「低リスク」ET（すなわち、血栓症歴のない若年JAK2/MPL変異型）において、前述の最近の研究では、従来の治療ガイドラインに従って管理しても血栓症のリスクが残存していることが明らかにされています18,26。 したがって、このような患者において、特にCV危険因子がある場合は、「1日1回」ではなく「1日2回」のスケジュールに従って、アスピリン治療のさらなる最適化を検討することは妥当である26。 低リスク」JAK2/MPL変異ET患者におけるアスピリン1日2回投与の根拠は、主に、高い血小板回転率の存在下で、トロンボキサンA2合成の24時間最適な抑制のための1日1回アスピリン投与の不十分さ、および1日2回投与によるETにおける優れた生物学的効果の実証の新しいデータに基づいています27、28.

リスクに応じた治療法。 “中リスク “疾患

最近の研究では、「高齢」それ自体は血栓症の弱い危険因子であり、血栓症歴ほど有害でない可能性が示唆されている18,26。 これらの考察から、「伝統的高リスク」のETカテゴリーを、血栓症歴やJAK2/MPL変異のない高齢の存在によって定義される「中間リスク」と、血栓症歴の存在または高齢とJAK2/MPL変異の両方の存在によって定義される「高リスク」に分割することになった。 このような区別は、血栓症の既往やCV危険因子を持たないJAK2/MPL非変異高齢者において、細胞減量療法を避けるという選択肢を提供するので、治療上重要である（図1）。前述の研究の一つ18において、そのような患者の年間血栓症リスクは、JAK2変異とCV危険因子が共にある場合（p=0.01）の4.17％に対し1.44%で、「ローリスク」患者のそれと同等である（1.59-2.57% ）。 したがって、このような患者には細胞減量療法を行うことは必須ではないと考える（図1）

リスクに適応した治療法。 「ハイリスク」疾患

数十年前、ETにおける「ハイリスク」疾患は、血栓症の既往、高齢、血小板減少の長期間の3つの臨床パラメータのうち1つが存在することで定義されていました29。 その後、高リスク疾患に対してヒドロキシウレアを使用する無作為化試験において、血小板数＜9972＞1500×10（9）／Lの患者は、出血性疾患が増加するため治療が必要と考えられたため、除外された30。 長年にわたり、ETにおける極端な血小板増加は、それ自体では血栓症リスクを増加させず、むしろ動脈血栓症のリスク低下と関連するかもしれないことが明らかになった19,31。 また、極端な血小板増多に伴う出血性疾患はAVWS24と関連しており、極端な血小板増多の有無にかかわらず発生する可能性があり23、スクリーニングを行い適切な管理を行うことが有効である。 200>

にもかかわらず、「伝統的高リスク」ETの管理は、主に、高リスク患者において、血小板数を600×10（9）/L以下に保つことを目標とし、ヒドロキシウレア対細胞還元治療なしの無作為化試験の結果によって導かれてきた30；この試験は、ヒドロキシウレア治療の統計的有意性を示した（血栓率 3.6 対 24％）。 それ以来、ETにおけるhydroxyurea治療の改良が試みられ、成功していない32,33。 したがって、ヒドロキシウレアと1日1回のアスピリン療法34の併用は、現在でも「高リスク」に分類される患者の標準治療法となっている（図1）。 しかし、従来の治療法には改善の余地があり18,26、動脈血栓症の既往のある患者にはアスピリンの投与スケジュールを12時間ごとに短縮し、静脈血栓症の既往のある患者には長期の全身抗凝固療法を行うなど、抗血栓作用を最大限に高める必要性を強調している（図1）。 また、動脈血栓症のリスクがある患者さんでは、全身性抗凝固療法とともに、1日1回のアスピリン療法を継続することが妥当とされています（図1）。 この点で、静脈血栓症の再発予防におけるアスピリン療法の付加価値を示す証拠がある35,36。

ヒドロキシウレア不耐性または難治性患者に対する治療選択肢

現在ETにおける第二選択療法として考慮すべき薬剤は、ペグ化インターフェロン-α（IFN-α）、ブスルファン、アナグレリドおよびピボブロマンであり、この4つの薬剤は、ヒドロキシウレア不耐性の患者を対象としている。 これらのうち、現在2次治療として選択しているのは、pegylated IFN-α（start dose 90 mcg SC weekly）です。 ETにおけるペグ化IFN-α治療は、比較的安全で有効であることが示されており、一部の患者、特にCALR変異がある場合、臨床的寛解（70～80％）と分子的寛解（10～20％）の両方と関連しています37,38。しかし、後者の観察の意義は、健康状態の観点からまだ不明確です。 ブスルファン（開始用量2～4mg/日）は、ETの二次治療薬として妥当な代替薬であり、これもまた、ETおよびPVの両方において、安全かつ有効で、分子的寛解を引き起こすことが示されています39,40。ヒドロキシウレア不耐性または不応性のETまたはPV患者では、この薬剤が大多数の患者で持続的な血液学的応答を、少数の患者で分子応答を引き起こすことが明らかにされています41,42,43。 薬剤の白血病発生に関する継続的な懸念に対処するため、1500人以上のPV患者を対象とした大規模な国際研究において、ブスルファン、IFN-α、ヒドロキシウレアに関連する証拠は見つからなかった一方、ピボブロマンとの特別な関連性が確認された44。 MPNにおけるブスルファンの使用に関して、ある著名な血液学者が、ブスルファンは他のアルキル化剤に比べてDNA/RNA結合が少なく、鎖間または鎖内のDNA結合もなく、免疫抑制もないという事実を強調しています45。

アナグレリドは、ETの第一選択療法としての有効性と安全性が対照試験で評価されています32,33。これらの試験の結果、アナグレリドは、ある試験ではヒドロキシウレアより劣っていませんでしたが33、別の試験では患者にとって有害だったかもしれないことが示唆されました32。 後者の研究では、アナグレリドを投与された患者は、動脈血栓症、出血性合併症、線維化進行の発生頻度が高かったのです。 同様に、非対照試験において、アナグレリド投与患者の4分の1以上が貧血になり、より少ない割合で腎不全、不整脈や心筋症などの心臓合併症が発生することが示唆されています46,47,48,49,50。 したがって、現在では、ヒドロキシウレア、IFN-α、ブスルファンなどの他の薬剤がすべて無効となった場合にのみ、アナグレライド療法を検討しています。 最後に、安全性と有効性に関するいくつかの非対照の報告51,52,53にもかかわらず、PV54の患者に見られる白血病発生の制御された証拠があるため、現在ETにおけるピボブロマン治療を推奨しない。

妊娠中の管理

妊娠を希望または妊娠中の若い女性における現在の治療推奨事項は「非常に低いリスク」「低いリスク」疾患に対するアスピリン1日1回の服用と高いリスクの疾患に対するペジル化IFN-α55。 アスピリンとIFN-α療法は、どちらも妊娠中に使用しても安全であることが示されており、ETの女性における流産率の低下と関連する可能性があります55,56,57。 血小板アフェレーシスや低分子ヘパリンを含む他の手段の付加価値は不明であり、推奨されません58.

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