新しい小児AKIの定義。 Implications of Trying to Build the Perfect Mousetrap

• 急性腎不全
• 子供
• 定義

“If you look for perfection, you’ll never be content.” （もし完璧を求めるなら、満足することはできないだろう）。 Leo Tolstoy

研究者たちは過去20年間、入院患者におけるAKIの疫学とその転帰に強い関心を寄せてきました。 AKIの診断基準と重症度基準の標準化とその後のキャリブレーションは、この状態が患者の罹患率と死亡率にどのように寄与しているかについての理解を深めるために不可欠なものでした。 1 RIFLEで定義されたAKIを発症した重篤な成人患者は、罹患率と死亡率が上昇し、その関連性は基礎疾患に関係なくAKIの重症度が高くなるほど強くなります2。 血清クレアチニンのベースラインからの0.3mg/dlの増加もまた、成人患者の予後不良と関連していることから3、AKIネットワーク（AKIN）はその後、AKI診断基準をこの基準値に調整しました4

2007年に、私たちはより小児特有のAKIねずみ取りを構築しようと、成人RIFLE基準の小児版となる小児RIFLE（pRIFLE）を開発しました。 pRIFLEでは、血清クレアチニン濃度の変化の代わりに、推定クレアチニンクリアランス（eCCl）の変化を用い、その計算には患者の体格が用いられます5。この方法を採用した理由は、標準的な血清クレアチニン変化の基準では、筋肉量の増加や正常血清クレアチニン濃度の生理的上昇につながる小児の成長・発達が説明できない、という懸念からでした。 pRIFLE基準で定義されたAKIを発症した小児は、罹患率と死亡率も上昇しましたが、その関連性はpRIFLE-Injury（eCClが50％低下し、尿量が<0.5 ml/kg/hを16時間継続）またはpRIFLE-Failure（eCClが75％低下またはeCCl<35 ml/min per 1.73 m2、尿量が<0.3 ml/kg/h 24時間または12時間無尿を実施）患者のみに示されました。 その後、12件の小児科研究の系統的レビューにより、この関連性が確認されました6

5年後の2012年に、KDIGO（Kidney Disease Improving Global Outcomes）AKIワークグループは、RIFLE、AKIN、pRIFLEシステムを調和したAKI診断・病期判定基準を策定しました7。 最近、pRIFLE、AKIN、KDIGOを用いた入院中の小児におけるAKIの疫学と関連アウトカムの比較8では、これらの定義の使用により、発生率と病期分類に違いがあるものの、患者の罹患率と死亡率との関連は3つとも同様であることが判明しました。 また、「KDIGOは小児と成人の両方に適用できる」ことを利点とし、「統一したAKIの定義が必要である」と結論づけました。 そこで、重症成人（AKI-Epidemiologic Prospective Investigation study）9と小児（Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology study）10におけるAKIの疫学と転帰に関する大規模な前向き多国間試験を実施し、KDIGO基準をアウトカム指標として使用しました。 5058>

本号のJournal of the American Society of Nephrologyで、Houら11人は、小児に特化した新しいAKI診断ツール「pediatric reference change value optimized criterion for AKI in children（pROCK）」を開発したことを紹介しています。 pRIFLEとKDIGOは、小児の特徴である血清クレアチニン値が低く、変動が激しい場合には問題があるとの懸念から、より優れたAKIマウストラップを開発することになりました。 この懸念は、pRIFLE、AKIN、KDIGO基準を比較した前述の研究8で検証されており、そこでは小児の約半数がステージ1（pRIFLE-リスク）のAKIを有していた。

pROCK研究の研究者は、年齢ベースの三つの別々のグループに対する血清クレアチニン基準変化値の評価を行うために非常に徹底した統計処理を行い、その結果を用いて各グループに対する正常上限と考えられる95％信頼閾値を作成しました。 この分析の結果、pROCK AKI診断基準は二次元化され、血清クレアチニン値が20μmol/L（0.23mg/dl）、ベースラインより30％上昇した場合を小児AKIと定義しました。 病期分類では、pROCKはAKIステージ2を血清クレアチニン増加量40μmol/L（0.45mg/dl）以上でベースライン比60％以上、AKIステージ3を血清クレアチニン増加量80μmol/L（0.91mg/dl）でベースライン比120％以上と分類しています。

次に研究者らは、少なくとも2回の血清クレアチニン検査（≤7日の間隔）があった入院中の小児患者>10万2000人のデータベースのデータを用いて、pRIFLE、KDIGO、pROCK基準で定義したAKI疫学と関連転帰を比較しました。 主要アウトカムは入院中の死亡率で、副次的アウトカムはAKIの有無にかかわらず、15日、30日、60日、90日後の死亡率であった。 pROCKの定義を用いた場合のAKI発症率は5.3％で、KDIGOやpRIFLEの基準を用いた場合（それぞれ10.2％と15.2％）よりはるかに低いことが観察された。 また、KDIGOやpRIFLEで定義されたAKI発症率は、ベースラインの血清クレアチニン値が低い小児で非常に高く、pROCKの二次元性の利点が強調された。

さらに、研究者はpROCK定義のAKIは他の二つのシステムによるAKIより死亡率と強く関連していたことを発見したが、pRIFLEとKDIGO定義のAKIも死亡率と関連していたことに注意すべきだろう。 さらに、死亡までの時間を予測するc統計量の差は、統計学的に有意ではあるものの、小さく、必ずしも臨床的に格差があるとは言えないようです。 研究グループは、KDIGOおよびpRIFLEで定義されたステージ1のAKIを持つ小児の大部分は、血清クレアチニンの正常変動内にあり、pROCKはAKIの過剰診断を避けることができると結論付けている。 彼らはpROCKを小児のAKI診断基準として使用することを示唆している。

診断基準の評価では、通常、感度または特異度のどちらかを最適化することに重点を置いている。 研究者らが指摘するように、AKIを診断するために過度に感度の高い基準を用いると、患者が不必要な、あるいは費用のかかる、侵襲的な検査や治療的介入を受ける可能性がある。 しかし、例えば、ステージ1のAKI患者に対して、臨床医が透析やその他の積極的な治療を開始することは本当にあるのでしょうか？ 5058>

私は、臨床医はpROCKが活用する特異度よりも感度を重視すべきだと主張します。なぜなら、AKIが進行するリスクは、子供にとってより注意が必要であり、軽減されないからです。 さらに、血清クレアチニンは腎臓の予備能がなくなるまで上昇しないことを考えると、より特異的な定義を用いると、臨床医は可能な限りの介入を開始することができなくなります。 AKIは病気ではなく症候群であり、その原因となる様々な傷害性疾患を除外することが、より重症に進行することの多いステージ1のAKIを評価する鍵になります。 したがって、pROCKのようなより具体的な基準を用いると、臨床医がpROCKでAKIが「除外」された患者に対してフォローアップのクレアチニン検査を命じないという事態を招きかねない危険性がある。 実際、最初のRIFLE論文は、頭字語の「R」がAKIそのものではなく、腎機能障害の「リスク」のある患者を示すものとして想定していた1

したがって、KDIGOなどの感度の高い基準を使用した結果、別の安価な血液検査を注文することになるかもしれない。pROCKなどの特定の基準を使った結果、腎毒性抗生物質を停止したり敗血症を診断して救命抗生物質を与えるための短い期間を逃すかもしれないのだ。 pROCKは研究やAKI関連アウトカムの研究には有用かもしれないが，臨床での使用やリスク層別化研究においては，この方法は十分に評価されているとは言えず，実際，欠陥がある。

研究者は，死亡率と関連しうる他の因子をコントロールしなかったことや尿量基準を使用しなかったことが，彼らの研究の限界であったことを認めている。 体液過多（体液摂取量に対する尿量の間接的な指標）は、重症の小児において悪い転帰をもたらすことが繰り返し示されている12。重要なことは、pROCKは体液過多がない状態でAKIと関連する転帰を評価したことである。 AKIリスクのある患者を特定するというコンセプトは、小児におけるステージ2および3のAKIを予測するために、体液過剰を組み込んだリスク層別化システム（例えば、腎狭心症指数13および体液過剰腎障害スコア14）を開発する原動力となりました。 今回の研究では、pRIFLEとKDIGOで定義されたAKIと予後不良との間に強い関連性も認められたことから、体液過負荷が評価されるまでpROCKが示すより正確なマウストラップを使用する大きな利点があるとは言えない。

研究者の言葉を借りれば「真の」AKIを特定するために完璧な特異度基準を追求し続けると、さらに悪い結果を招くかもしれない。 血清クレアチニンはAKIの後期および機能的マーカーとしてよく知られており、研究された基準のいずれかによるAKI診断が死亡率と関連しているという事実は、この症候群の全身的な性質とより良いバイオマーカーの必要性を物語っている。 私たち腎臓内科医は、完璧な（そして達成不可能な）証明やプロセスを追求することにとらわれがちで、それによって、この分野を前進させた過去の研究を否定してしまうことがあるのです。 私の懸念は、詳細かつ有効な研究者たちの優れた研究を損なうものではありません（実際、私たちはpROCKをAWAREのデータセットでテストすると確信しています）。 しかし、このコミュニティは、誰にでも受け入れられ、実行可能で、予後不良と強く関連するクレアチニン／尿量ベースの定義を開発し、校正するために懸命に働いてきたのです。 小児科医が小児に特化したシステムを主張しないのは奇妙に思えるかもしれませんが、pRIFLEをAKINやRIFLEと調和させることは重要な合意決定であり、実際、思春期や若年成人の年齢層に渡ってAKIの評価を可能にしました15。 小児AKIの定義を、バイオマーカーのような新しいものではなく、クレアチニンのデータのみに基づいてさらに洗練させることに力を注ぐことは、この分野の前進を妨げることになるのではないかと私は危惧しています」

• Copyright © 2018 by the American Society of Nephrology

.