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画像です。 “急性骨髄性白血病（AML）で見られるアウエルロッドを持つ骨髄芽細胞。” by Paulo Henrique Orlandi Mourao. ライセンス CC BY-SA 3.0

定義

急性骨髄性白血病とは

急性骨髄性白血病は、骨髄に存在する幹細胞の変質によって起こる悪性疾患である。 8391>

疫学と病因

男性に多い急性骨髄性白血病

急性骨髄性白血病は女性よりも男性に多く、通常65歳以上の人が罹患しています。

AML発症の危険因子

  • 遺伝的原因
  • トリソミー21（ダウン症候群）
  • DNA修復不全（ブルーム症候群、ファンコーニ貧血。 失調性-血管拡張症）
  • 骨髄増殖症候群（真性多血症、本態性血小板減少症）
  • 極めて高い線量の電離放射線（放射性降下物）への暴露
  • ベンゼンなどの化学物質への暴露。 化学工業でよく使用される薬剤
  • 薬剤（化学療法剤は薬剤性AMLの主要原因）
  • アルキル化剤（ブスルファン）
  • トポイソメラーゼ阻害剤

年齢別の白血病の呈色

呈する要因としては以下のようなものが挙げられる。

  • 年齢40～60歳。 骨髄性白血病（AMLおよび慢性骨髄性白血病（CML））
  • 0～14歳：急性リンパ性白血病
  • 60歳以上：慢性リンパ性白血病

分類

FAB 分類および WHO 分類

AMLは下記の基準に従って分類される。

  • フランス・アメリカ・・・。英国（FAB）分類
  • 世界保健機関（WHO）分類

成熟のないAML

クラス 定義 形態/コメント
M0 低分化型AML アウエルロッドおよびミエロペルオキシダーゼの欠如
M1 一部の芽球（≧3 %）はミエロペルオキシダーゼ陽性である。 Auer rodを認める。
M2 AML with maturation > 骨髄細胞の20%が骨髄芽球、Auer rodは通常存在する。 t(8;21)に関連する。
M3 Acute promyelocytic leukemia 細胞質包有物に関連した白血病。 ほとんどの細胞は異常前骨髄球で、しばしば細胞あたり多数のアウエルロッドを含む；患者は平均して若い（中央値35-40歳）；DICの高い発生率；t（15；17）と強く関連する。
M4 Acute myelomonocytic leukemia 細胞化学染色により骨髄球と単球の分化が明らか；単球は非特異的エステラーゼ陽性；骨髄球は種々の成熟度を示す；Auer rodの数が変動；サブセットにはinv（16）関連性あり。
M5 急性単球性白血病 単芽球および未熟単球細胞（ミエロペルオキシダーゼ陰性、非特異的エステラーゼ陽性）が優勢；Auer rodは通常欠如；高齢の患者。 臓器腫大、リンパ節腫脹および組織浸潤を伴うことが多い。M5b亜型は、末梢血中の成熟した外観の単球が優勢であることによって定義されるが、M5a亜型では未熟細胞のみが認められる。
M6 急性赤血球白血病 最も一般的には、豊富な異形成赤血球前駆細胞と関連している；>骨髄非赤血球細胞の20％は、アウアー・ロッドを含むことがある骨髄芽球である；通常は高齢または変異原への暴露後（e.g.）で発生する。
M7 Acute megakaryocytic leukemia Blast of megakaryocytic lineage predominate as judged by expression of platelet-specific antigens; myelofibrosis or increased marrow reticulin often present; Auer rod are absent.

WHO分類

  • AML with recurrent genetic abnormalities
  • AML with t(8;21)(q22;q22)
  • AML with inv(16)(p13q22) or t(16.)(t13)(x22))
  • AMLと再発性の遺伝子異常
  • AMLと再発性の遺伝子異常
  • AML with inv(16)(p13q22) or t(16;16)(p13;q22)
  • t(15;17)(q22;q12)
  • t(9;11)(p22;q23)
  • t(6;9)(p23;q34)
  • AML inv(3)(q21q26.)(p23)

    • AMLの急性前骨髄球性白血病2）またはt(3;3)(q21;q26.)を有するAML。2）＜2189＞＜6096＞t（1；22）（p13.）を有するAML（巨核芽球性）。q13）

  • 変異型NPM1を有するAML
  • 変異型CEBPAを有するAML
  • 骨髄異形成関連の特徴を有するAML
  • 治療関連関連するAMLおよびMDS
  • AML with minimal differentiation
  • AML without maturation
  • AML with maturation
  • Acute myelomonocytic leukemia
  • Acute myelomonocytic leukemia 単芽球性／急性単球性白血病
  • 急性赤血球白血病（赤血球／骨髄性、純粋赤血球白血病変異体）
  • 急性巨核球性白血病
  • 急性好塩基球性白血病
  • 急性赤血球白血病（急性赤血球白血病変異体）

    • 急性巨核球性白血病（急性青汁白血病変異体） 急性赤血球白血病（急性赤血球白血病変異体 白血病

  • 骨髄線維症を伴う急性汎骨髄性疾患
  • 骨髄肉腫
  • ダウン症に伴う骨髄増殖
  • 一過性の異常骨髄造血
  • 骨髄性疾患 ダウン症に伴う白血病
  • Blastic plasmacytoid dendritic cell neoplasm

Pathophysiology

AML on a Cellular Level

Image: “AMLが始まる細胞を示す図” by Cancer Research UK. ライセンス CC BY-SA 4.0

急性骨髄性白血病は、造血系の幹細胞から発生し、単クローン性増殖を生じて正常骨髄細胞と置き換わる。

AMLの初期には骨髄系細胞の発生阻止、CMLではこの阻止は後期になって起こる。 これらの未熟な骨髄系細胞（ブラスト細胞）は骨髄に存在し、末梢循環に入る。 AMLと診断されるには、最低でも20％の芽球が必要です。 これらの芽球は骨髄全体を埋め尽くすことがあり、ドライタップや骨髄線維症を引き起こすことがあります。

画像はイメージです。 “Chromosomal translocation (9;11), associated with AML” by Cohesion. ライセンス CC BY-SA 3.0

病態

染色体変異もAMLの発症につながることがあります。 t(15:17 )の転座は急性前骨髄球性白血病を引き起こす。 これは17番染色体上のレチノイン酸受容体と15番染色体上のPML遺伝子が融合したものである。 この融合産物は前骨髄球性の段階での成熟を阻害し、急性前骨髄球性白血病を引き起こす。 急性前骨髄球性白血病ではレチノイン酸の投与によりこのブロックが克服され、治療に用いることができる。

Pathognomonic

細胞質内ロッドは骨髄芽球に見られるもので、このロッドは骨髄芽球の中にある。 以下の特徴があります。

  • 異常ライソゾームで構成される
  • Sudan Black b染色
  • Myeloperoxidase positive

Histochemistry

Image: “急性骨髄性白血病を示す骨髄吸引液。 いくつかの芽球はアウエルロッドを有する” by VashiDonsk. ライセンス CC BY-SA 3.0

ミエロペルオキシダーゼ陽性は、顆粒球の分化の存在を示す。 Auer rodは典型的なmyeloperoxidase陽性である。 非特異的エステラーゼ陽性は単球分化の存在を示します。

免疫化学

骨髄分化マーカーCD13、CD14、CD15、CD64の存在を示すようになります。

臨床検査と症状

AMLの見分け方

AMLの身体検査所見は、静脈ラインからの滲出血の増加、斑状出血がみられます。 この所見は、出血を止めるのに必要なすべての凝固因子が消費されている播種性血管内凝固の存在を示しています。 乳頭腫、網膜浸潤、脳神経麻痺の存在は、中枢神経系の病変の存在を示しています。 単球性白血病では、歯肉肥大と皮膚結節の形成が最も一般的である。 背部痛の存在は、脊椎の肉腫性変化を示す。

汎血球減少症は、全身衰弱および感染症の増加、特に歯肉からの出血や鼻出血のエピソードなど、ほとんどのAML症状の最も重要な原因である。 疲労や脱力の増加は貧血に起因するもので、通常AMLに先行する。 AMLにおける骨痛は、上肢および下肢の髄腔の拡張に起因する。

発熱

発熱は、好中球減少によるものが最も多いため、十分に評価する必要がある。 特に好中球数が< 1,000の場合は、広域の経験的抗生物質による治療が必要である。

皮膚

皮膚における所見は、血小板減少による点状出血や貧血による蒼白が認められる。 これらは白血球破砕性血管炎の原因となります。

眼

貧血による結膜の蒼白、眼底検査では出血の有無がわかります。

中枢神経系

頭痛や脳神経麻痺の訴えは中枢神経系の関与を示す。急性単球性白血病や骨髄単球性白血病では、中枢神経系症状の発現に大きな素因がある。 8391>

中咽頭

単球性白血病の亜型では、一般的に歯肉肥大が認められます。 “Gingivial hypertrophy in AML” by Lesion. ライセンス CC BY-SA 3.0

臓器腫脹

AMLではリンパ節腫脹はまれである。 肝腫大や脾腫大がないことが特徴である。 これらの病変は、既存の骨髄増殖性疾患の合併症の結果としてAMLに由来することを示唆している。 8391]

関節痛

関節に尿酸の沈着が増加し、痛風が発生することがあります。 また、腫瘍細胞による関節滑膜への浸潤の可能性もあり、その結果、関節痛が生じます。

診断

検査結果

検査所見は以下の通りです：

  • WBC数は10,000個/mm3から100,000個/mm3、芽球の存在を伴う
  • 貧血。 通常、葉酸欠乏を伴う正常細胞性または巨赤芽球性貧血
  • 血小板減少症
  • 骨髄所見では、芽球の存在を認める。 dry tapの所見は、広範な線維化または骨髄の過細胞化を示す。

AMLの診断は、末梢塗抹標本で白血病の芽球を見つけることによって推定することができます。 確定診断は、骨髄吸引や生検の有無で判断する。 AMLの亜分類と正確な治療のためには、免疫表現型、形態学、細胞遺伝学の研究が必要です。

正確な診断には次の2つの基準が必要です：

  • 骨髄吸引または末梢血中に少なくとも20％の芽球が存在すること。 例外としてt(8;21)、t(15;17)、inv(16)がある。
  • 骨髄由来であることを証明する文書で、以下の存在により確認できる。
    • Auer rods
    • MPO 陽性
    • Myeloid markers

    治療

    考えられる治療法

    寛解導入療法にはAML完全寛解を目指して集中化学療法の最初のコースが含まれる。 その後、導入療法後の化学療法が行われます。 若年者は高齢者に比べて生存率が高くなります。 また、高齢者は若い人に比べて化学療法の合併症が起こりやすくなります。 骨髄移植は抵抗性の症例やケースバイケースで行われる。

    若年患者の治療

    AMLに対する導入療法レジメンは以下の通り：

    • レジメン1：シタラビンとダウノルビシンの併用療法。
      • 標準的な7+3レジメン-最初の7日間はシタラビン、最初の3日間はダウノルビシンを投与（ダウノルビシンは最初の3日間を過ぎると中止される）。 この治療法は、最小限の毒性で60％から80％の寛解を達成します。
    • レジメン2：シタラビンとイダルビシンの投与。 シタラビンの投与スケジュールは、1日2回、12回投与で、イダルビシンとともに投与する。 このレジメンは90%の寛解率を達成するが、かなりの毒性がある。 シタラビンとイダルビシンはシタラビンとダウノルビシンに比べて高い寛解率を示す。

      高齢患者の治療

      導入化学療法はアントラサイクリンとシタラビンで行われ、これは他の化学療法レジメンと異なっている。導入後化学療法

      この療法は治療前の細胞遺伝学と分子遺伝学に基づいて行われる。 導入後化学療法に有利な細胞遺伝学的特性はt（8：21）およびinv（16）である。 断続的な細胞遺伝学的特徴のある患者には、化学療法や骨髄移植などの治療が行われる。 治療法はケースバイケースである。

      難治例では造血幹細胞移植が選択される。 治療中のモニタリングは、定期的な全血球計算と腎機能検査によって行われます。 肝機能検査は毎週行う。 8391>

      合併症

      出血と貧血

      AMLに伴う最も一般的な合併症は、貧血、感染、出血である。 好中球性腸炎、播種性血管内凝固症候群（DIC）、高白血球血症、腫瘍崩壊症候群の存在は、医学的緊急事態と考えられている。

      貧血

      貧血は主に正常細胞性正常色貧血で、導入化学療法で典型的に増加する。 8391>

      感染症

      好中球減少の存在により、患者は感染症を再発しやすく、広域抗生物質で管理することができる。

      出血

      出血は血小板数の減少またはDICにより認められる。 播種性血管内凝固症候群は、急性前骨髄球性白血病（M3）に多くみられます。 播種性血管内凝固は、凝固因子の急速な減少を特徴とし、出血回数が増加します。 血小板輸血による治療が適応となります。

      高白血球症

      高白血球症は医学的緊急事態と考えられており、総WBC数> 50 x109/Lの増加により適応とされます。 呼吸困難や神経症状を呈します。

      腫瘍崩壊症候群

      腫瘍崩壊症候群は、医学的な緊急疾患と考えられています。 大量の腫瘍溶解による急性腎不全を呈する。 全身循環にカリウム、尿酸、リン酸塩が大量に放出される。

      腫瘍崩壊症候群を診断するためには、尿酸、カリウム、およびリンの値の上昇、ならびにカルシウムの値の低下（表に示すとおり）という2つの基準が少なくとも存在する必要がある。 これらは、予防的な水分補給と尿のアルカリ化によって防ぐことができる。 危険因子に応じてアロプリノールやラスブリカーゼを使用することができます。

      分析値
      尿酸 8 mg/dl
      カリウム 6 mEq/L
      リン 4.5 mg/dl
      カルシウム 7 mg/dl

      絶対好中球減少数< 500/μLの時は好中球減少性腸炎を考えるべきでしょう。 通常、化学療法後に診断される。 臨床症状としては、膨満感を伴う下腹部痛があります。

      予後と生存率

      若年AML患者の高い可能性

      AMLの良好な結果を予測する要因としては、化学療法や他の血液疾患の既往がなく、発症年齢が若いことなどが挙げられる。

      以下の表は、成人AML患者の転帰に関する危険因子を示したものである。

      有利な因子 不利な因子
      年齢< 50 年齢> 60
      Karnofskyスコア> 60% Karnofsky（カルノフスキィ スコア < 60%
      MDR 1-ネガティブ表現型 MDR 1-ポジティブ表現型
      血液疾患や化学・放射線治療の前例なし 治療歴あり
      t(8;21）、inv（16）/t（16；16）、t（15；17） 複雑な核型異常、3q26異常、t（6;9)、11q23異常
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