Discussion

我々の発見は、免疫抑制または骨髄移植のいずれかの治療を受けた後天性AAの子どもたちの予後が改善したことを確認するものであった。 研究期間中の治療における最も重要な変化は、アンドロゲンの放棄、免疫抑制レジメンへのシクロスポリンAの導入、骨髄移植におけるコンディショニングとGVHD予防の改善であった。 生存率の向上に貢献したと思われるその他の要因としては、より高品質の（特に白血球減少型）血液製剤の入手可能性、抗菌治療および予防法の開発、骨髄移植の保護環境を提供する空気ろ過の改良、免疫抑制治療および骨髄移植の両方における成長因子の使用、などが挙げられる3911。

マッチドンの同胞ドナーからの同種骨髄移植は、重度のAAを持つ若年患者に対して、シクロスポリンA11-13を含まない免疫抑制治療レジメンよりも優れた治療として確立されています。 適合同胞ドナーからの骨髄移植後に生存率が向上することを示す最近のデータのほとんどは、成人の治療に関するものです。 AAに対する適合同胞骨髄移植後の生存率の改善は、支持療法とシクロスポリンAを含むGVHD予防の進歩によって達成された移植後最初の3カ月間の死亡率の減少に起因している14。

免疫抑制療法不成功後の骨髄移植の結果は、B群の方がはるかに良好であった。A群では免疫抑制療法不成功または再発した患者は、たとえ適合ドナーがあったとしても、悲惨な予後であったが、B群では6人中5人で骨髄移植の成功が可能であった。 A群における3例の骨髄移植関連死亡の原因である移植片失敗のリスクは、より集中的な準備レジメンとより良い免疫抑制によって減少しており3、他の研究者によっても報告されている10が、一致した非血縁ドナー骨髄移植の治療成績向上は、免疫抑制治療に失敗した子供の治療にとって心強いことである。

抗リンパ球グロブリン単独での免疫抑制治療に対する反応は、両期間を通じて同様であったが、B群の患者におけるサイクロスポリンAの追加は、より良い反応および全生存と関連していた。 しかし、これは無作為化試験ではないので、他の変化がこの効果を生んだかもしれません。 B 群の免疫抑制療法を受けた全患者の転帰（シクロスポリン A を投与されなかった 25 例中 11 例を含む）は、骨髄移植を受けた患者の転帰に近づいた（8 年後の生存率 86%v93%）。 以前の報告では、シクロスポリンAは抗リンパ球グロブリン単独またはアンドロゲンとの併用と比較して、奏効率が20～40％増加することが示されています7。最近の抗胸腺細胞グロブリン/シクロスポリンA併用による免疫抑制治療の多施設共同試験では、この試験と同様の奏効率（中等度・重度のAA児で88％）が示されました15。 後者の研究では、2コース目のATGは初回治療から1ヶ月以内と早期に投与されたが、効果は得られなかった。 抗リンパ球グロブリン/抗胸腺球グロブリンとシクロスポリンAの最適な投与スケジュールは、依然として議論の余地がある。 報告されたレジメンは様々であり、使用された反応基準も異なるため、他の研究の結果との直接比較は困難である。 Lawlorら8 は、27人のAA患者の12年間のレトロスペクティブレビューで、骨髄移植と抗胸腺細胞グロブリン/シクロスポリンAを受けた患者の生存率がほぼ同じであることを明らかにし、マッチドンドナーの有無にかかわらず、すべての患者の初期治療として免疫抑制治療を考慮すべきであるという提案につながった。 彼らの研究における骨髄移植による死亡率と毒性は高く、おそらくGVHD予防法の違いや2例でHLA同一親ドナーを使用したことが原因であろう。さらに、骨髄移植を受けた子どもは免疫抑制治療を受けた子どもよりかなり高齢であり、重症の子どもに対して免疫抑制治療による適合同胞ドナー骨髄移植の代替を推奨するには時期尚早であろう。

抗リンパ球グロブリンとシクロスポリンAによる免疫抑制治療の改善により、適合同胞ドナー骨髄移植による生存の優位性は減少したかもしれないが、免疫抑制治療のいくつかの重要なデメリットは残っている。 免疫抑制剤を使用した場合の血液学的回復は、適合同胞骨髄移植の場合よりも遅く、かつ／または完全ではないため、出血、感染、および血液製剤への曝露のリスクがより長い期間続くことになる。 我々の研究では、他の報告と同様に、約4分の1の患者に再発が見られたが、特にシクロスポリンAを使用した場合、高い割合で更なる免疫抑制治療に反応した16。 成人の免疫抑制療法が成功した場合、骨髄異形成、急性骨髄性白血病、発作性夜間血色素尿症などの二次腫瘍やクローン性血液疾患を発症するリスクが高くなります16-18。 現在、より包括的な評価が行われているが、定期的な血球計算と血液フィルムの検査で臨床的にフォローされている我々の患者には、二次的な血液疾患は確認されていない。 他の研究による小児のデータは少ないが、免疫抑制治療後のクローン性障害や骨髄異形成は少ないようであるが、シクロスポリンAと成長因子の併用などの免疫抑制治療を受けた日本の小児で高い発生率が報告されている19。 骨髄移植後の二次悪性腫瘍のリスクは、主に放射線照射の結果であり、適合同胞骨髄移植を受けた子どもでは回避できる13

したがって、AA児の生存率の向上は多因子によるものである。 今回の結果は、適合するドナーがいる場合、適合する兄弟姉妹の骨髄移植は非常に有効であり、現在も小児の重症AAに対する治療法として選択されていること、免疫抑制治療の結果が大きく改善し、治療を受けたほとんどの小児に良好な転帰をもたらすことを確認するものであった。 免疫抑制療法が無効な場合、適合非血縁者骨髄移植が正当化されるようであるが、リスクが高く、予後が悪いとされている。 AA の予後に対する成長因子の独立した影響や、シクロスポリン A を含む一次免疫抑制療法が適合同胞骨髄移植と同様に安全で有効かどうかについては、十分な追跡調査を行った多施設による前向き試験の結果が待たれるところである

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