DISCUSSION

我々の知る限り、今回の出生コホート研究は、母親の全乳製品摂取を発見した初めての研究である。 妊娠中の牛乳、特に全脂肪乳、チーズおよびカルシウムは、母親のヨーグルト摂取との逆相関は観察されなかったが、16-24ヶ月の乳児の喘鳴のリスク低下と独立に関連することがわかった。 一方、妊娠中の母親の全乳製品、牛乳、ヨーグルト、チーズ、カルシウムの摂取と、子供の湿疹のリスクとの間には、物質的な関連は観察されなかった。 母親が妊娠中に毎日4.309μg以上のビタミンDを摂取していた子どもは、喘息や湿疹のリスクが有意に減少しており、単調な傾向ではなく、閾値効果があることが示唆された。 本研究は、母親のビタミンD摂取と子孫のアレルギー疾患との関係を調べた非西洋集団における最初の研究である。

妊娠中の母親の全乳製品、牛乳、チーズの摂取が乳児の喘鳴に及ぼす潜在的保護効果は、本研究で妊娠中の母親のカルシウム摂取量を追加制御すると本質的に消失した。 したがって，乳製品との有益な関連は，ある程度はカルシウムあるいはカルシウムに関連する未測定の成分に起因している可能性がある。 ヨーグルトに含まれる未知の因子が、我々の集団における子供の喘息の発症において、妊娠中の母親のカルシウム摂取が期待される有益性を妨げている可能性がある。 体液中のカルシウムは、血液中、間質中、細胞質内または小器官内にかかわらず、すべて食事に由来している24。 リンパ球の発生と成熟の様々な段階で、いくつかのCa2+流入経路が実施されている可能性がある25。 Hammondら26は、細胞外カルシウムの増加により、ヒトB細胞の細胞内貯蔵物からCa2+が放出され、シグナル伝達カスケードを活性化し、分化クラスタ（CD）83発現の増加、Toll様受容体、B細胞受容体およびサイトカイン受容体シグナルへの応答性の増加をもたらすことを観察している。 細胞外カルシウムの局所的な変化は、近傍のB細胞によって感知され、T細胞との相互作用に備えると思われる26。 したがって、妊娠中に母親のカルシウム摂取量が多ければ、胎児の細胞外カルシウムの変動が緩和され、B細胞のカルシウム感知機構のダウンレギュレーションを介して出生前の免疫応答を調節し、その結果、子供のアレルギー疾患のリスクが減少すると予想される。 しかし、今回の研究では、妊娠中の母親のカルシウム摂取量と乳児の湿疹のリスクとの関連は認められなかった。

先に引用した英国の出生コホート研究及び米国の出生コホート研究に参加した妊娠女性の平均ビタミンD摂取量は、それぞれ137 IU-日-1と548 IU-日-1であった11, 12. 今回の研究に対応する数値は248 IU-day-1であった。 ビタミンD強化牛乳は、米国の食事におけるビタミンD摂取の主要な供給源である11。 日本人のビタミンD摂取量は、魚と卵が主要な摂取源である。 妊娠中の母親のビタミンD摂取量と小児喘息のリスクとの間には、ビタミンD摂取量にかかわらず、3つの異なる集団で逆相関が観察された。 ビタミンDの主な供給源は、集団に関係なく、日光曝露によって誘発される皮膚合成である27。 過去に行われた2つの出生コホート研究11、12と我々の研究では、太陽光への曝露状況は考慮されていない。 英国の別の前向き研究では、妊娠後期の母親の血清中の25 (OH) -ビタミンD濃度が高い子供は、9ヶ月の検査で目に見える湿疹と9歳時の喘息のリスクが有意に高かったと報告している28。 アレルギー疾患に対するビタミンDの効果は、ビタミンD曝露のタイミングに依存するのかもしれない。 フィンランドの出生コホート研究において、最初の1年間にビタミンDの補給を定期的に受けた被験者は、他の被験者と比較して、31歳時点での喘息のリスクがわずかに有意に増加した29。 また、スウェーデンの子どもでは、生後5ヶ月のビタミンD摂取量の多さは、6歳時の湿疹のリスクと有意に正の相関があった30。 研究対象者は、同じ居住背景を持つという点で均質であった。 潜在的な交絡因子に関する広範な情報を取り入れた。 前向きなデザインは、想起バイアスの可能性を低減させる可能性が高かった。 喘鳴と湿疹の定義は、ISAACの質問に基づいていたが、ISAACの質問の検証テストは、日本の乳児に対して実施されていない。 また、診療録の調査による転帰の確認は行わなかった。 さらに、研究中の結果は、16ヶ月から24ヶ月の間の様々な年齢で測定され、さらに、乳児期の喘鳴は、長期的には喘息の良い予測因子でないことが知られている。 これらの欠点は、観察された効果の大きさをヌル側に偏らせる可能性がある

この研究には、認識に値する他の限界がある。 DHQと食事記録との相関は上述のように妥当であったが、我々のDHQは消費を近似することしかできなかった。 その結果、我々の結果では数値が過小評価されていただろう。 我々のDHQは、最近の食事摂取量、すなわちアンケートに答える1ヶ月前の食事摂取量を評価するように設計されている。 しかし、この欠点は、データを収集した季節を調整すれば、軽減される可能性が高い。 妊娠中の女性は食生活を変える可能性が高いため、過去1ヶ月間の食生活の変化を調整した。 無殺菌牛乳や生乳に関する情報はDHQに含まれていないが、日本人が生乳を摂取することは地方でも稀である。 また、都市部よりも生乳の消費量が多い可能性のある農家に住んでいる人がいるかどうかのデータも含まれていない。 ベースライン時には、参加者のほとんどが大阪府に住んでいた。大阪府は1平方キロメートルあたり4,655人という人口密度を持つ都市部であり、農家が含まれることは最小限であった。 母親のカルシウム摂取量および≧4.309μg-day-1ビタミンDとの逆相関は、母親のドコサヘキサエン酸またはビタミンEの摂取量をさらに調整すると減衰した。 様々な潜在的交絡因子について調整を行ったが、観察された逆相関が、制御されていない食事または非食事因子による残留交絡の結果である可能性を排除できない

追跡率は良くなかった。 ベースライン時の参加者1,002名のうち、239名の母子ペアが3回目の調査に参加しなかった。 母親の年齢分布、母親と父親の喘息・アトピー性湿疹・アレルギー性鼻炎の既往、母親の総エネルギー・牛乳・ヨーグルト・チーズ・カルシウムの摂取量に関して、239組の非参加者と第3回調査参加者の763組の間に重大な差はなかった。 第3回調査の非参加者に比べ、参加者は低家庭収入、母親と父親の教育レベルが低いことを訴える人が少なく、ビタミンDの摂取量が多いことがわかった。さらに、ベースライン時の参加率は寝屋川市では17.2％に過ぎず、他の地域では参加者を募集した情報源のうち対象者の正確な数がわからないため参加率を算出することができなかった。 したがって、この研究の母子ペアは、一般的な日本人の母子ペアを代表するものではない可能性が高い。 実際、本研究に参加した母親の教育水準は、一般集団よりも高かった。 2000年国勢調査によると、大阪府の30-34歳の女性のうち、<13年、13-14年、≧15年、教育年数不明の割合は、それぞれ49.2、32.3、13.6、4.9％であった31。

以上のことから、この前向き研究の結果は、妊娠中の母親の全乳製品、牛乳、チーズ、カルシウム、ビタミンDの摂取量が多いほど、乳児期の喘鳴のリスクを減らす可能性があることを示唆している。 また、妊娠中の母親のビタミンD摂取量が多いと、子供の湿疹に対して保護的である可能性がある。 しかし、我々のデータは、妊娠中のヨーグルトの摂取が乳児期の喘息や湿疹に対して予防的であるという証拠を提供しなかった。 妊娠中の母親の乳製品全般、牛乳、チーズ、カルシウムの摂取と乳児湿疹のリスクとの間に逆相関がないことから、その摂取がアトピーではなく、呼吸器感染症の予防になる可能性を排除できない。 これらの知見のさらなる確認が必要である

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