ABSTRACT: 過去20年間に侵襲性真菌感染症の頻度が着実に増加し，特に免疫抑制患者において顕著であった． 骨髄移植を受けた患者では，Candida albicansとAspergillus fumigatusが主要な病原体であることに変わりはない。 しかし、多くの施設では、現在、Candida albicans以外のCandida属菌が優勢であり、Aspergillus fumigatus以外の菌によるアスペルギルス症が多く発生している。 さらに、Blastoschizomyces capitatus、Fusarium species、Malassezia furfur、Trichosporon beigeliiなど、これまで認識されていなかった、あるいは珍しい真菌の病原体が出現し始めている。 これらの日和見真菌病原体は、様々な局所的および播種性の臨床症候群と関連し、かなりの罹患率と死亡率を伴う。 ここでは、特に骨髄移植患者におけるこれらの定着性・侵襲性の真菌症について述べる。

侵襲性真菌症の頻度は、一般人口および免疫抑制患者（骨髄移植患者、重度の長期無輸液症の患者）の両方で増加し続けている。 このような真菌感染症の増加には，基礎疾患や免疫抑制療法により宿主防御能が低下した患者の増加など，いくつかの要因がある． 多くの侵襲性真菌感染症を適時に診断できないことは依然として大きな問題であり，感染の早期発見を可能にする診断法の改善が必要である．

リスクファクターと感染頻度

侵襲性真菌感染症の頻度の増加には、いくつかのリスクファクターがある（表1）。 さらに、複数の危険因子が同一患者に存在することもあり、その場合はさらにリスクが高まる。 特に血液腫瘍患者（BMTの有無を問わず）における真菌感染症発症の最も重要な危険因子は、重篤で長期にわたる好中球減少である。 慢性移植片対宿主病、免疫抑制療法、広域抗生物質療法の複数コース、血管アクセスカテーテルの存在、非経口栄養、複数部位でのコロニー形成、集中治療室での長期滞在はすべて侵襲性真菌感染の頻度を高めることと関連している。 最後に、環境暴露（病院の建設現場、汚染された冷暖房システム）も重要な寄与因子となり得る。 したがって、予防戦略には、環境暴露のリスクを減らすために、高効率微粒子空気（HEPA）フィルターを備えた部屋を使用することが含まれる。

米国病院における院内感染の疫学の変化については、全米院内感染サーベイランス（NNIS）システムのデータが最もよく記録されている。 これらのデータは、1980年から1990年にかけて、院内真菌感染症の発生率は病院退院者1,000人当たり2.0人から3.8人であり、全院内血流感染症における真菌性血流感染症の割合は5.4％から9.9％に増加していることを示している。

最も顕著な増加は外科（124％）と内科（73％）で発生し、院内カンジダ症は大規模教育病院で約500％、小規模教育病院と大規模非教育病院ではそれぞれ219％と370％増加した。 最近報告された米国の49病院のSCOPE（Surveillance and Control of Pathogens of Epidemiological Importance）データによると、カンジダ血流感染症は一般病院（43％）でも集中治療室（57％）とほぼ同じ頻度で発生していたことは興味深いことであった。 この調査では、カンジダ種は4番目に多い血流病原体で、感染症の7.6％を占め、そのような感染症は40％の粗死亡率と関連していた。

Spectrum of Infection

BMT環境（および他の好中球減少患者）で最も多いイースト感染症はカンジタ症である。 フルコナゾールの予防投与が行われる以前は、侵襲性カンジダ感染の発生率は10～20％であり、最も一般的な種はC albicansであった。 しかし、フルコナゾール（Diflucan）、そして最近ではイトラコナゾール（Sporanox）が予防薬として使用されるようになってから、この割合は大幅に減少しました。 テキサス大学M.D.アンダーソンがんセンターで行われた491件の血行性カンジダ症の研究では、42％がC albicans、18％がC tropicalis、17％がC parapsilosis、11％がC glabrata、残りがその他のカンジダ種に起因すると報告されている。 この変化には，フルコナゾールの使用が大きく関与していると思われる． しかし、同じ施設で最近行われた小児カンジダ症患者のカンジダ属の分布調査でも、同じパターンが観察された（表2）。 これらの患者はフルコナゾールの予防投与を受けず、別の病棟に収容され、小児病棟専任のスタッフによってケアされている。 特にフルコナゾールによる抗真菌薬予防と院内感染が感染疫学の変化に寄与しているが、これらのデータは他の要因も関与している可能性を強調している。

同様に、A fumigatusが主要なアスペルギルス種であったが、Aterreusや他のアスペルギルス種の頻度が増加しているように見える。他の一般的ではないカビ、Fusarium種、接合菌類、Bipolarisや他の浮遊性真菌、Trichosporon beigelii酵母が、頻度を増やして遭遇するようになってきている。

カンジダ感染の特徴

カンジダ症の臨床スペクトルは、局所感染と全身感染から構成されています。 局所感染では、粘膜皮膚カンジダ症（鵞口瘡、直腸カンジダ症）、食道炎、喉頭蓋炎、尿路感染症などがある。 全身性感染症のうち、BMT実施時に問題となるのは急性（血行性）播種である。

かつては一過性あるいは良性のカンジダ症とみなされていたもの、すなわちカンジダの培養は陽性だが感染の臨床的兆候がない（平熱、皮膚あるいは他の遠隔病変や他の部位のカンジダがなく臨床的に安定している）ものは、一過性や良性とはみなされないことが明らかになっている。 このような症例では、好中球減少症患者の感染拡大の可能性が非常に高く、帰属死亡率は35～40％である。一過性／良性カンジダ血症と判定された患者の多くが、退院後に肝・脾疾患、眼内炎、骨髄炎などの遠隔感染症で再発している。

M. D. Anderson Cancer Centerの研究者らは、病理組織学的所見に基づいて、急性血行性カンジダ症と慢性全身性カンジダ症の症候群を区別している。 急性血行性カンジダ症では腸管が最も播種しやすく、腎臓、肝臓、脾臓、膵臓、眼球、皮膚、骨格筋などが主な罹患臓器である。 病理組織学的研究により、マクロ膿瘍またはミクロ膿瘍形成が非無菌性患者における血行性カンジダ症に特徴的であることが示されている。 一方、全身性カンジダ症の肝・脾病変の病理組織学的研究では、膿瘍形成よりも肉芽腫形成が宿主反応であることが明らかにされている。 慢性全身性カンジダ症は好中球減少時に発症することもあるが、発熱、アルカリフォスファターゼ上昇、X線所見などの症状は好中球減少からの回復後に顕著になる。 先に述べたように、慢性全身性カンジダ症は現在では歴史的な意義を持つに過ぎないが、発症した場合、好中球減少が回復した後に長期間の治療が可能であれば、高い反応率を示すと考えられる。

無菌患者におけるカンジダ感染症の管理における主要な問題の1つは、診断パラドックスと呼ばれるもので、播種性カンジダ症患者の約50％は血液培養が陽性でない一方、複数の部位（例：痰、便、尿）から陽性培養が得られても組織侵入や全身疾患を正確に反映していない場合があることだ。 X線画像診断は有用であるが、陽性所見は通常、疾患がかなり進行している場合にのみ生じる。

Characteristics of Aspergillus Infection

アスペルギルス症の頻度の増加は、免疫抑制患者の増加、AIDS患者における疾患の認識の増加、抗腫瘍効果を最大限に発揮するように設計された抗悪性腫瘍治療の積極的使用と関連していると思われる。 移植の環境では、移植の適応の拡大が増加の一因となっている。 アスペルギルス症の発生頻度は施設によって異なるが、M.D. Anderson Cancer Centerでは、BMT患者のアスペルギルス症発生率は年間約10～15％である。

局所感染には皮膚原発感染、副鼻腔炎、気管支炎およびアスペルギロームが含まれる。 侵襲性感染には、肺アスペルギルス症、副鼻腔アスペルギルス症、および脳アスペルギルス症を含む播種性感染症が含まれる。 局所感染は、局所疼痛から紅斑および黒色エシャーの形成へと進行し、組織学的には局所血管の浸潤が認められ、血管壊死（梗塞）に至る。

副鼻腔はアスペルギルスの主要な感染部位であり、長期好中球減少症の患者に頻繁に見られる感染部位である。 播種性アスペルギルス症を発症した患者は、しばしば副鼻腔に焦点を示す。 局所浸潤は発熱、鼻出血、鼻汁、副鼻腔痛を引き起こし、眼窩、脳、肺、播種性疾患を引き起こすことがある。 平板X線写真では、感染の検出は比較的困難である。

侵襲性肺アスペルギルス症は、BMT患者において最も頻繁に遭遇する疾患である。 このような感染の臨床症状には、発熱、呼吸困難、頻呼吸、胸痛が含まれ、胸膜炎を伴うこともある。喀血や低酸素血症が時に観察され、胸膜摩擦摩擦が見られることもある。 感染初期にはX線所見は少ないが、通常のX線写真やCTスキャンでは感染に特徴的な様々な所見が認められる。 胸膜楔状病変、結節性病変、Halo sign、Air Crescent signを伴う空洞性病変、びまん性両側性浸潤などであり、胸水はまれであるが、出血性であることもある。 侵襲性アスペルギルス症患者の血液培養はほぼ例外なく陰性である。我々の施設では、播種性フザリウム感染症患者の約60％～70％に対し、播種性アスペルギルス症患者の血液培養は1～2％未満しか陽性とならない。

Emerging Fungal Pathogens

Trichosporon beigeliiは、白血病や長期の好中球減少症の患者で最もよく見られる局所および播種性の疾患を引き起こす。 感染スペクトルはCandida属に見られるものと類似しており、死亡率は約60％～70％である。 アゾール系抗真菌剤の方がより優れた活性を示すと考えられている。

ブラストシゾマイセス・キャピタタス（旧トリコスポロン・キャピタタムまたはジオトリカム・キャピタタム）は、好中球減少症の原因として認識されている別の酵母型である。

カビの中でも、フザリウム種が好中球減少症患者および慢性GVHDのBMTレシピエントに重要な病原菌として出現してきた。 Fusarium solaniは最も一般的な種であり、しばしば副鼻腔、肺、皮膚および軟組織、筋肉、骨、腎臓、肝臓、脾臓、中枢神経系などの多部位を侵襲する疾患を引き起こす。 症状はアスペルギルス症との区別がつかないことが多いが、皮膚病変と血液培養陽性の頻度が75％とはるかに高いことが特徴である。

まとめ

侵襲性真菌感染症の発生率は増加し続けており、好中球減少症およびその他の免疫不全患者の全生存に大きな影響を及ぼしている。 現在の治療法に対する反応が不十分であるため、侵襲性疾患や播種が起こる前に早期発見する方法が重要である。 また、より新しい病原体の出現は大きな問題である。 新規抗真菌薬（アゾール系、エキノカンディン系）や標準的な薬剤の新しい製剤（アムホテリシンBとナイスタチンの脂質製剤、イトラコナゾールの静注）の開発により、臨床家に新しい選択肢を与えているが、これらの薬剤の評価と真菌感染症の管理全体における役割の確立には多くの課題が残されている。 この困難な臨床環境では、感染予防、および根本的な免疫学的欠損を回復する、あるいは免疫反応を強化する方法が、現在よりも大きな役割を果たす必要がある。 Dismukes WE: Established and emerging invasive mycoses. このような状況下において、「医療従事者」としての自覚を持つことが重要である。 新しい真菌日和見主義者がやってくる。 Clin InfectDis 22(suppl 2):112S-118S, 1996.

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