乳癌の胸壁再発のパターンと臨床的ターゲットボリュームに関する示唆。 乳房切除術後の患者121人のレトロスペクティブな分析

はじめに

乳がん（BC）は、世界中で女性に最も多い悪性腫瘍です1、2幸いにも、過去数十年のスクリーニングツールの開発と包括的な治療戦略により、BCの予後は大幅に改善されてきました1。-4 手術、化学療法、放射線療法、内分泌療法、標的治療、免疫療法は、BCのさまざまなステージで重要な役割を果たしています5,6

放射線療法はBC治療の柱であり、乳房切除術や乳房温存手術を受けたBC患者、手術不能のBC患者に広く用いられています7,8

。 乳房温存手術後の補助放射線療法は、局所再発と癌関連死を減少させる。9 修正根治的乳房切除術を受けた患者において、補助放射線療法は局所無再発生存率と全生存率を改善することもできる10,11。 したがって、手術に続く放射線治療は、特に大きな腫瘤やリンパ節転移を有する患者に対して、様々なBCガイドラインで必須の術後補助療法として推奨されています。

胸壁再発（CWR）は、乳房切除を受けたBC患者の局所再発の最も一般的なパターンです12、13 放射線治療は、BC再発と死亡を減らす強力な局所戦略の一つです。 精密な放射線治療の台頭と放射線治療技術の発展により、BC放射線治療において、肺・心線量の少なさ、正確な標的体積、放射線治療の副作用の少なさ、利用できる患者など多くの懸念が提起されている14。乳房切除を受けた患者にとって、胸壁放射線治療の最も多い副作用は放射線治療関連の肺炎と心毒性である。 したがって，臨床腫瘍体積（CTV）の正確な描出が，胸壁放射線治療の利益と副作用のバランスをとる鍵となる。

放射線治療腫瘍学会（RTG）15と欧州治療放射線腫瘍学会（ESTRO）16，17が提案するBCの標的体積描出ガイドラインが，最もよく使われる2つのガイドラインである。 この2つのガイドラインは、BC放射線治療の実施と発展に大きな役割を担っている。 しかし、CTVの定義については、2つのガイドラインの間で大きな不一致が存在する。 BCの局所再発のパターンに基づいたこれらの修正および最適な提案は、より合理的で正確なCTV線図の策定に貢献する可能性がある。 しかし、胸壁再発のパターンに詳細に着目した研究はほとんどない。

そこで、本研究では乳房切除後BCの再発CWRパターンとその臨床病理学的パラメータとの関連性を探ることを目的としたレトロスペクティブ単施設研究である。 また、得られた知見をもとに胸壁CTVの描出に関する推奨事項を提案した。

患者と方法

患者

2013年1月1日から2019年7月31日までに、当がんセンターの病理検査、画像法、身体診察でCWRと診断された乳房切除後のBC患者121名を本研究に対象とした。 組み入れ基準は以下の通りです。 (1）乳房切除術を受けた患者、（2）年齢≧18歳、（3）ネオアジュバント療法（化学療法、放射線療法、内分泌療法を含む）なし、（4）浸潤性BC、（5）初回にCWRと診断された患者です。 除外基準は、男性患者、手術時の転移、ductal carcinoma in situ、両側性BCである。 CWR と診断された BC 患者の詳細な臨床病理学的情報が記録され、解析された。 3378>

乳癌の胸壁再発の定義

胸壁範囲に位置する乳房切除術を受けたBCの再発のみをCWR（または局所再発）とみなした。 本研究における胸壁の範囲は，4つの境界を持つ不規則な形状で，対側乳房をガイドとして定義された。 上部境界は鎖骨頭の尾骨縁、下部境界は対側乳房の下縁の水平線、内側境界は傍胸骨線、外側境界は中軸線である。

Diagnosis of Chest Wall Recurrence

CWRは以下の状況のいずれかと定義された。 (1)病理診断：BCからの再発を確認するコアニードル生検または外科的切除、(2)画像診断：強化CTまたは強化MRIまたはPET/CTで胸壁に新しい結節・腫瘤を認める、(3)身体検査：身体検査で診断された胸壁のいくつかの小さな皮膚の結節（新しい固い結節、時間とともに大きくなる、一般の良性の皮膚疾患を除く）、です。 腫瘍の再発診断の正確さを保証するために、画像診断や身体検査で診断された疾患の大きさが、その後の抗がん剤治療で変化（増加または縮小≧5mm）することが必要である。

胸壁層と再発位置の定義

再発位置をより正確に、より正確に表現するために、患側の胸壁を皮膚層（皮膚と皮下組織を含む、図1の緑線部分）、胸筋層（大胸筋と小胸筋を含む、図1の黄線部分）、肋骨層（肋骨と肋間筋を含む、図1の赤線部分）に分割し、その3層からなる胸壁層（胸筋層と肋間筋層、図2の青線部分）を定義し、胸壁層（胸筋層と皮下組織、図2の緑線部分）と胸筋層（大胸筋層と肋間筋層、図2の黄線部分）の2層からなる胸壁層（胸部層と胸筋層、図1の黄線部分）を定義しました。

図1 胸壁の層例。 緑線部分：皮膚と皮下組織を含む皮膚層、黄線部分：大胸筋と小胸筋を含む胸筋層、赤線部分：肋骨と肋間筋を含む肋骨層

統計解析

データはカテゴリー変数と連続変数として記録し、IBM Statistics, version 19.0 (IBM Corp, Armonk, NY, USA) で解析した。 統計手法は，カテゴリカル変数については頻度分析およびカイ二乗分析（χ2検定が適用できない場合はフィッシャーの正確検定を採用）であった。 両側P<0.05を統計的に有意と判定した。

結果

BC患者の主な臨床病理学的特徴

CWRを起こしたBC患者121人の患者年齢、T期、N期、再発時の併発転移、組織型、組織グレード、ホルモン受容体の状態、ヒト上皮受容体2（HER2）、胸壁放射線治療などの主な臨床病理学的特徴を表1に記載した。 これらの患者の年齢の中央値は 49 歳であった（29 歳から 82 歳の範囲）。 CWR時に転移を併発していた症例は61例（61/121、50.4％）であった。 T2、N0の割合が最も高く、それぞれ49.6％（60/121例）、31.4％（38/121例）であった。 組織型は浸潤性乳管癌が最も多く（101/121、83.5%）であった。 HR陽性およびHER2陽性の患者は、それぞれ47.9％（58/121）および42.2％（51/121）であった。 BC患者の主な臨床病理学的情報を補足ファイル（Table S1）に記載した。

表1 CWRのBC患者121例の主要臨床病理特性

Quadrant Distribution of breast tumor

乳癌で明確な四半世紀分布を示したものは113例であった。 乳腺腫瘍の位置は，上外側象限，上内側象限，下内側象限，下外側象限，重なり象限，乳輪部の割合が31.0％（35/113），26.0％（35/113）であった。5％（30/113），5.3％（6/113），12.4％（14/113），22.1％（25/113），2.7％（3/113） であった（図2A）

図2 BCに関する割合のパイチャート。 (A）乳腺腫瘍部位の象限分布、（B）CWRの診断方法、（C）BCの分子サブタイプ、（D）手術とCWRのインターバル時間。 PE, physical examination; HER2, human epidermal receptor-2; HR, hormone receptor.

Diagnostic Methods of Chest Wall Recurrence

CWR を診断するための病理診断、画像診断、身体診察の割合を図2Bに示した。 CWR BC患者121例について，病理診断（切除生検：59例，コアニードル生検：17例）が76例（76/121，62.8%）、画像診断（強調CT：19例，PET/CT：7例，強調MRI：2例）が28例（28/121，23.1%）、17例（17/121，14.1%）の診断方法であった。3378＞＜9458＞乳癌の分子サブタイプ＜9627＞＜9594＞分子サブタイプを確認するためのHRおよび/またはHER2情報を欠く症例は8例であった。 その他の症例では，HER2陽性BC（51/113，45.1％）が最も一般的なBCサブタイプであった。 30例（30/113、26.6%）はHER2陽性かつHR陽性サブタイプ、21例（21/113、18.6%）はHER2陽性かつHR陰性サブタイプ、37例（37/113、32.7%）はトリプルネガティブサブタイプ、25例（25/113、22。3378>

BC患者の治療戦略

全例がmodified radical mastectomyを受けた。 合計102例が次のアジュバント化学療法を終了した。 HER2陽性の51例では，3例（3/51，5.9％）だけが1年間の抗HER2療法による術後補助化学療法を受けた。 HR陽性の57例では、19例（19/57、33.3%）が内分泌療法のアドバイスに従わず、1例（1/57、1.8%）が内分泌療法に関する情報を持たなかった。 術後補助放射線治療については、94例（94/121、77.7%）が放射線治療を受けず、26例（26/121、21.5%）が乳房切除後放射線治療を受け、1例（1/121、0.8%）が放射線治療中に再発した。

診断から胸壁再発までの間隔

全患者について、49.6％ (60/121) CWRは初診から2年以内に発生し、15.7％ (19/121) CWRは初診から2～3年目に発生し、17.4％ (21/121) CWRは初診から3～5年目に発生した（図2）。 診断後2年以内に再発した患者の68.3％（41/60）は、胸部放射線治療を受けていなかった。 T1、T2、T3、T4の診断後2年以内の再発率は、それぞれ25％（2/8）、42.6％（26/61）、53.8％（7/13）、90.0％（18/20）であった。 また、N0、N1、N2、N3ステージの患者の診断後2年以内の再発比率は、それぞれ37.8％（14/37）、32.3％（10/31）、72.7％（8/11）、81.3％（26/32）であった。 3378＞＜9458＞胸壁再発部位＜9627＞＜9594＞116例（116/121，95.9%）の再発部位は，画像，手術，身体所見で定義可能であった。 全患者のCWR部位の分布を図3Aに示す。 胸壁層の定義によると、CWRは68例（68/116、58.6%）、11例（11/116、9.5%）、2例（2/116、1.7%）でそれぞれ皮膚、大胸筋、肋骨層 に発生した。 また、35例（35/116、30.2%）の再発腫瘍は、皮膚と大胸筋層に再発した17例（17/116、14.7%）、大胸筋層と肋骨層に再発した10例（10/116、8.6%）、皮膚、大胸筋層、肋骨層に再発した8例（8/116、6.9%）など混合層で発生していることが判明した。 遠隔転移を併発した CWR の位置の分布を図 3B、C にそれぞれ示す。 皮膚層は両群とも依然として最も多い部位であった（遠隔転移を併発した患者。 遠隔転移を併発した患者：64.9％；遠隔転移を併発しなかった患者。 53.4% ). 皮膚層および／または胸骨層への再発は、全BC患者、遠隔転移を併発した患者、遠隔転移を併発しなかった患者のそれぞれ82.8％（96/116）、85.9％（49/57）、81.0％（47/58）であった。

図3 全患者（A）、距離転移を有する患者（B）、転移のない患者（C）におけるCWRの部位分布

胸壁放射線療法実施患者と胸壁放射線療法を行わない患者の比較によりサブグループ分析を実施しました。 胸壁放射線治療を受けたCWR患者と受けていないCWR患者の臨床的特徴を補足ファイルに示す（表S2）。 胸壁放射線治療群（73.1％、19/26）および胸壁放射線治療なし群（51.1％、48/94）では、皮膚層が最も多く再発した部位であった。 皮膚層および／または胸筋層での再発は、胸壁放射線治療を受けた患者と受けていない患者でそれぞれ84.6％（22/26）と76.6％（72/94）を占めた。 胸壁の再発部位をさらに分析するために、本研究では切開再発という概念を導入した。 切開部再発は、手術切開部周囲2cmの範囲での再発と定義した。 この定義によると、切開部再発の情報が得られる症例は77例であった。 この77例のうち、47例（61.0％、47/77）が切開再発で、30例（38.2％、30/77）が非切開再発であった。 3378>

Distributions of Chest Wall Recurrence for Various T and N Stages

Distributions of CWR for various T and N stagesを補足ファイルに示す（表S3）。 T4期（80％、16/20）の皮膚再発の比率は、T1期（50％、4/8、P=0.112）、T2期（52.3％、32/61、P=0.030）、T3期（69.2％、9/13、P=0.481）より高率であった。 さらに、N3期（81.3％、26/32）の皮膚再発の比率は、N2期（72.7％、8/11、P=0. 549）、N1期（48.4％、15/31、P=0.006）、N0期（40.5％、15/37、P=0. 001）よりも高率であった。 T期またはN期が患者より後に発生した場合、皮膚再発のリスクが高かった。

胸壁再発の典型画像

異なるCWRパターンの典型的な画像を図4に示す。 画像診断基準によると、図4A-Cは皮膚層に位置する腫瘍再発を示す。 図4DとEは、大胸筋層に位置する腫瘍の再発を示す。 図4Fは、肋骨層における腫瘍の再発を示す。 図4G-Iは混合層での腫瘍再発を示す（図4G：皮膚と大胸筋層に位置する再発、図4H：大胸筋層と肋骨層に位置する再発、図4I：皮膚、大胸筋、肋骨層に位置する再発）

図4 BCに対するCWRの代表的な画像診断の例。 (A-C)皮膚層での再発。 (D,E)大胸筋層に再発。 (F)肋骨層への再発。 (G）皮膚と大胸筋層での再発、（H）大胸筋層と肋骨層での再発。 (I)皮膚、大胸筋、肋骨層への再発。 3378>

胸壁のCTV描出例

当がんセンターにおける乳房切除後の患者に対する胸壁CTV描出例を図5に示した。 BCの胸壁のCTVは強度変調放射線治療のためにCTスキャン画像でアウトライン化した。 手術切開部は糸状のマーカーで標示し、RTOGガイドラインに従ってCTVの周辺境界も標示した。 初期のBCでは、皮膚層、大胸筋層、切開部周辺がCTVに含まれた（図5A）。 肋骨層や大胸筋層深部に腫瘍が浸潤している場合（病理検査や画像検査で確認）、肋骨層もCTVの線引きに 含めた（図5B）。 原発性乳癌の位置はCTV描出のための考慮事項であった。

図5 乳房切除を受けた患者の胸壁CTV描出例。 (A）皮膚層，胸筋層，切開部周辺をCTVに含める；（B）肋骨層または胸筋層深部に腫瘍が浸潤している場合（病理または画像で確認），肋骨層をCTVに含める

考察

かつて乳腺切除は典型的な外科パターンだったが，BC外科治療では今でも重要な役割を演じている． BCのスクリーニングと早期診断とともに、乳房温存手術は多くの先進国や地域で最も一般的な手術パターンとなっている21。しかし、乳房切除はBC治療において、特に発展途上国の進行期BCに対して依然として重要な役割を担っている。 乳房切除を受けた患者にとって、胸壁は最も一般的な局所再発部位である。12,13 そこで、患者を腫瘍の再発から守るための効果的な戦略を適用する必要がある。

放射線治療は、BC患者を再発から守りBC死亡率を下げるための強力な局所療法戦略である。 BCのCTVをどのように描出するかについては，RTOGガイドライン15とESTROガイドライン16,17の2つが主流であるが，胸壁のCTV描出については，この2つのガイドラインの間で大きな相違がある。 RTOG ガイドラインでは、胸壁は皮膚層、大胸筋層、肋骨層を含むべきとした15 が、ESTRO ガイドラインでは、早期 BC の胸壁の CTV として皮下組織（皮膚面下 5mm から大胸筋または肋骨、筋肉のない場合は肋間筋）だけを推奨した 16,17 。 ESTROガイドラインでは，大きな原発性BC（pT3），一次全身療法に非病理学的完全奏効を示した局所進行BC，大胸筋および／または胸壁大胸筋表面への浸潤のみがCTVとされた22

この二つの主流ガイドラインはBC放射線治療に大きな貢献をしている。 しかし、胸壁CTVの定義については、2つのガイドラインの間で合意に至っていない。 しかし、胸壁CTVの定義については、両ガイドラインの間で見解の相違があり、多くのコメントや比較研究がなされている。 Changら13 が報告した比較研究では、ESTROが提案したCTVは、早期乳癌の96.4%でRTGのCTV内の局所再発の範囲をうまくカバーすることが示された。 しかし、乳房切除術を受けた患者に関しては、ESTRO CTVの局所再発の地理的欠測はRTOG CTVよりも高かった13。多施設共同研究では、乳房切除術後の患者の24.1％（7/29）に大胸筋再発を認めた19。 Vargoらは、データベースから乳房切除術後のCWR患者278人を含む5件の研究を同定した20。それらのBC患者の解析から、72～100％のCWRが大胸筋の前方の皮膚および皮下組織内に発生したことが示された23～27。残りの胸部再発は大胸筋内の筋肉領域に位置していた。 26,27 以上の研究結果から，乳房切除術後の胸壁のCTVは，局所制御能を高め合併症を減らすために，合理的に最適化することができる。 そこで，乳房切除後CWRを認めたBC患者の再発位置と臨床病理学的パラメータを検討することを目的に本研究を実施した。 腫瘍再発の診断精度を保証するため、本研究では病理診断を優先診断方法として選択した。 また、画像診断や身体検査で診断された再発は、その後の抗がん剤治療で変化（増大や縮小）があることが望ましいとした。 最終的に、病理診断で62.8％（76/121）、画像診断で23.1％（28/121）、身体検査で14.1％（9/121）の患者がCWRと診断された。

我々の研究では、皮膚層（皮膚と皮下組織）が最も多い再発部位で58.6%（68/116）の割合となることを示した。 さらに，胸壁放射線治療の有無，転移の併発の有無のサブグループ解析では，皮膚層が最も多い部位であった。 そして、皮膚層および／または胸壁層に位置する再発は、BC患者の82.8％（96/116人）を占めた。 肋骨層に単独で再発した患者は2名（2/116、1.7％）だけであった。 したがって、乳房切除を受けた大部分のBC患者にとって、皮膚および皮下組織は、再発のリスクが高いため、胸壁放射線治療の最も重要なCTVであった。 放射線治療による障害（肺炎や心毒性など）を軽減し、正確な放射線治療を行うために、胸壁CTVは胸壁が非常に薄い場合を除き、通常は肋骨層を含むべきではないことを提案した。 肋骨層や胸骨層深部に腫瘍が浸潤している場合（病理検査や画像診断で確認される）に限り、肋骨層をCTVに含めるべきである。 乳房切除後の患者には皮下リンパ叢を照射すべきである22。また、Shiauら28は、皮下約3mmの領域に線量が蓄積され、皮膚表面には規定線量の52％しか照射されていないことを示した。 3378>

外周上部にある腫瘍の割合は41.2-46.9%、内周上部は11.-13.1%、内周下部は5.6-5.8%、外周下部は8.2-8.5%と報告されている29。 BCの発生率は乳房の組織量に比例する30。本研究では、上外象限での腫瘍の発生率も最も高い（32.1％）。 しかし、本研究では上方内側部におけるBCの発生率は26.8％であり、報告されている値（11.5-13.1％）の2倍であった。 これは、上部内側の乳房組織が薄く充実していないため、腫瘍が皮膚や筋肉組織に容易に浸潤し、CWRを引き起こすためと考えられる。 3378>

手術切開部周辺も再発リスクの高い組織であり，再発率は61.0％（47/77例）であった。 したがって，標的体積を決定し放射線治療を行う際，標的体積の欠落を防ぎ十分な線量を確保するために，術野切開はより注意を払うべき重要な部位である。 しかし、1年間のアジュバントトラスツズマブ抗HER2療法を受けた症例は3例のみである。 抗HER2療法は局所再発を防ぐ有効な戦略でもあることを忘れてはならない。32,33 様々なT期、N期のCWRの分布を分析した結果、T期、N期が遅いほど、皮膚再発のリスクが高いことが分かった。 このことは、T期およびN期以降のBCに放射線治療が必要であることを示しているのかもしれない。 まず，本研究はサンプル数が少ないレトロスペクティブな研究であり，多くの制御不能な要因の影響を受ける可能性がある。 そのため，本研究の結果は慎重に解釈されるべきである。 第二に、再発パターンとT/Nステージの関連はCTVの描出にとって重要であるが、本研究ではサンプルサイズが小さいため、解析されていない。 今後，より大きなサンプルサイズを用いた研究が，CWRとCTVの描出に関するより信頼性の高い豊富な情報の取得に貢献することが期待される。

結論

本研究により，皮膚，皮下組織，胸部，切開部周辺は乳房切除後のBC患者の再発リスクの高い部位であることが示された。 胸壁のCTVを定める際には，これらの特定の構造（皮膚層と大胸筋層）にもっと注意を払うべきである。 内上方に腫瘍がある患者に対しては，胸壁放射線療法を強く考慮すべきである

。