By Jasmine Nee and Martin Fried, MD

Peer Reviewed

LEARNING OBJECTIVE

1. メトホルミン関連乳酸アシドーシスとは何か
2.どのようにして重症の酸血症が急性腎障害につながるのか
3.メトホルミン関連乳酸アシドーシスはどのように治療するか

CASE SUMMARY

患者はアルコール依存症とII型糖尿病の40歳男性で、アルコール中毒で救急外来を受診しています。 血行動態は安定しており，検査結果も良好であったが，数時間後に頻呼吸，錯乱，嗜眠が出現した． この時点で、自殺未遂でメトホルミンを「数錠」服用したことを認めた。 動脈血ガスではpH < 6.8、乳酸 > 22 mg/dLと有意であった。 この脱血のため、彼は挿管され、医療ICUに入院し、新たに設置された血液透析カテーテルで血液透析を開始した。 その後、持続静脈濾過透析に移行し、乳酸アシドーシスは消失した。 しかし、血液透析を中止してもクレアチニンが上昇し続けたため、一般内科に転院し、さらに管理することになった。 診断がはっきりしないため、腎生検を行ったところ、メサンギウムIgA沈着の上に急性尿細管壊死を認め、新たに診断されたIgA腎症に伴う急性腎障害と一致することが判明した。 急性尿細管壊死は、酸血症による低血圧の結果であると考えられた。 その後、クレアチニン値は順調に低下し、腎臓と精神科の経過観察を行いながら自宅退院となった

DISCUSSION

1. メトホルミン関連乳酸アシドーシスとは何か

抗高血糖ビグアナイド薬であるメトホルミンは、肝臓のインスリン受容体へのインスリン結合を促進しグルコース利用率を高める糖尿病薬として一般に使用されている。 通常、メトホルミンは糸球体でろ過され、未代謝の状態で尿中に排泄される。1 適量であれば、メトホルミンがインスリン濃度を大きく変えることはなく、低血糖になることはほとんどない。 しかし、一部の患者では、メトホルミンが危険なレベルまで蓄積され、メトホルミン関連乳酸アシドーシス（MALA）を引き起こす可能性があります。 MALAのリスクが高い患者さんには、嘔吐や経口摂取不足により脱水状態にある患者さん、心不全、呼吸不全、アルコール乱用、肝不全、慢性腎臓病（CKD）の既往がある患者さんなどが含まれます。 また、自殺未遂で意図的にメトホルミンを過剰摂取した後にMALAを発症することもある。

一般に、乳酸アシドーシスは病因に基づいて2つに分類される。 A型乳酸アシドーシスはショックに続発する組織灌流不良から生じるが、B型乳酸アシドーシスは特定の薬剤（例、ビグアナイド、サリチル酸塩、イソニアジド、アルブテロール）またはがん（例、リンパ腫、白血病）に続発して乳酸が蓄積することから生じる。 重要な注意点として、ショックの最も一般的な原因の一つである敗血症性ショックがあり、これはしばしば低灌流によるA型乳酸アシドーシスとして始まるが、酸化的リン酸化の変化によりB型プロセスとして持続することもある。 メトホルミンは、過剰な濃度では、2つの機序でB型乳酸アシドーシスを引き起こします。 まず、メトホルミンはミトコンドリア呼吸鎖複合体Iを阻害し、酸化的呼吸とクエン酸サイクルの活性を制限する。 その結果、肝臓での糖新生が阻害され、好気性代謝から嫌気性代謝への移行が促進され、乳酸とその基質の蓄積が促進される。 この場合、乳酸アシドーシスは、エネルギー生成のレベルが著しく低いことに対する反応と考えるべきである。 次に、メトホルミンは、小腸の脾床でグルコースの乳酸への変換を促進する。

注目すべき臨床検査値に関して、MALA患者の最初の動脈血ガスでは、しばしば深部低pH (すなわち、< 7.0) 、低重炭酸レベル (すなわち、< 10 mEq/L) および乳酸レベル上昇 (すなわち、> 20 mg/dL) が示される。 特にCKDがある場合、過剰な乳酸は異常に高いアニオンギャップを生じさせる。 2.どのように重症アシドーシスが急性腎障害につながるのか？

伝統的に、代謝性アシドーシスは腎不全の結果であると考えられています。 しかし、MALAのような状況では、酸血症そのものが急性腎不全の原因となることがあります。 大きく分けて、重症のアシドーシスは、神経系、皮膚、心臓、腎臓、消化管、血液などの複数の臓器系にダメージを与える。 このうち、急性腎不全は2つの主要なプロセスから生じる。 (1) 腎灌流低下、(2) 腎灌流とは無関係なeGFRの直接的低下。

最初のプロセスは、重症酸血症の心臓への影響に起因する。 MALA患者は、発症から3時間以内に低体温と低血圧を発症し、ショック状態に陥る可能性がある。 臨床的には、重度の代謝性アシドーシスの呼吸補償機構であるクスマウル呼吸による過呼吸など、呼吸困難の徴候を示す。 低血圧は、血管拡張、心収縮力の低下、および不整脈と心拍出量減少につながるカテコールアミンサージから生じる。 ショック状態は腎臓の灌流を低下させ、腎前性急性腎障害を引き起こす。

第2の過程は、乳酸アシドーシスや呼吸性アシドーシスなどの非腎アシドーシスが存在すると、有機アニオンの保持を悪化させ、腎尿細管での重炭酸産生を抑制するという考えに基づくものである。 重篤なアシドーシスの場合、酸塩基平衡の不均衡を是正するための腎調節機構が、皮肉にも代謝性アシドーシスを強化し、間質性線維化を促進し、既存の慢性腎臓病を悪化させることがある。 この反応の詳細はまだ不明であるが、エンドセリンを介した尿細管間質傷害やレニン-アンジオテンシン系の持続的な活性化などの説が提案されている。

上記の2つの過程はそれぞれ異なる病態生理を持っているが、腎機能悪化と代謝性アシドーシスの悪循環における重要な構成要素として捉えることが可能である。 酸血症に続発する急性腎障害は乳酸アシドーシスをさらに悪化させ、腎前性急性腎障害の一因となる」

3. メトホルミン関連乳酸アシドーシスの治療法は？

現在、MALAに対する推奨治療は、メタホルミン急性摂取後の活性炭投与、患者の気道・呼吸・循環確保など支持的手段に限られる。 pH < 7.10のアシドーシスに対しては、炭酸水素ナトリウムの輸液を行うことがあるが、この方法はまだ議論の余地がある。 その他の支持療法には、低血圧に対するノルエピネフリン投与、低体温に対する温水と毛布が含まれる。

MALAの治療でさらに議論の余地があるのは、血液透析の使用であり、これは、重度のアシドーシス、既存の腎疾患、または併存する重症の患者に対して主に予約されている。 血液透析はメトホルミンに関連した酸塩基平衡を効果的に補正し、メトホルミンをより効果的に除去することが証明されている。 患者の約85％は、合計15時間の血液透析でメトホルミンの正常な治療レベルに戻すことができる。 しかし、長時間の治療はメトホルミンの細胞内蓄積を促進する。 血液透析が終了すると、再分配により血清メトホルミン濃度が予期せぬリバウンドを起こす可能性がある。 このような血液透析終了後のリスクを考慮すると、血行動態が安定している患者には、我々の患者に見られたように、保護管理のために持続的腎代替療法（CRRT）または間欠的血液透析への移行を考慮することが重要である。

概要

MALAはメトホルミンの最も危険な副作用の一つであり、25～50％という驚くべき推定死亡率を伴う重篤な腎不全につながる可能性がある1,13。 しかし、過剰な濃度では、メトホルミンはB型乳酸アシドーシスによる重篤な酸血症を誘発する可能性がある。 したがって、メトホルミンを服用しているII型糖尿病患者で、代謝性アニオンギャップの著しい上昇と乳酸値の高値が認められる場合は、MALAを強く検討する必要がある。 アシドーシスの病因にかかわらず、重度のアシドーシスは複数の臓器系に悪影響を及ぼし、内因性および外因性のカテコールアミンに対する反応を低下させるので、治療中はこれらのことを考慮する必要がある。 現在のMALAの治療は、呼吸困難やショック状態の患者に対する支持的措置と、血清乳酸値やメトホルミン濃度を下げるための治療（血液透析やCRRTなど）が中心となっています。 これらのことを念頭に置き、MALAの危険因子、特に中等度から重度の腎障害、心不全または呼吸不全、乳酸アシドーシスの既往、重度の感染または組織灌流不良、肝機能異常のある患者にメトホルミンを処方または投与する前に慎重に検討する必要があります

Dr. Jasmine Nee, is a third year medical student at NYU School of Medicine

Dr. Martin Fried is a chief medical resident at NYU Langone Health

Peer reviewed by Kevin Felner, MD, Associate Professor, Division of Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, NYU Langone Health

Image courtesy of Wikimedia Commos

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