病態と管理

臨床医は、SLEを診断し治療する際に、病因、免疫学、検査評価、最新の治療法を正しく理解する必要がある。 SLEは寛解期と増悪期があり、不顕性活動期が長く続くという特徴があり、非常に予測困難な病気です。 SLEは全身のほとんどの臓器に影響を与える可能性があり、フレア時にはより大きな影響を与えます。 軽症の場合は、関節や皮膚が主な罹患部位となります。 中等症では、より多くの臓器が侵されますが、心臓と腎臓が侵される重症型では、この病気は非常に致命的なものになります。 このうち約30％～50％に腎臓の病変があり、通常、病気の初期に報告されるため、臨床的に症状が現れないことから、臓器障害を防ぐための対策が必要です。 抗Smith抗体、抗C1q抗体、低補体、抗dsDNAが腎臓病変と関連している。

消化器症状や肝機能は39%～67%に認められる。

精神神経系のSLEは、中枢神経系と末梢神経系が侵され、局所性またはびまん性の症候群を呈することから、様々な形で現れる可能性があります。 頭痛はよくみられる症状ですが、病気の活動性とは関係がありません。しかし、くも膜下出血や皮質静脈血栓症の可能性があるため、臨床医は常に注意を払わなければなりません。 「

SLEの患者はさまざまな悪性腫瘍のリスクが高いことがわかりました。 Bernatskyらの大規模な多施設国際研究により、SLE患者は血液の悪性腫瘍、特に非ホジキンリンパ腫と白血病になる可能性が3倍高く、肺がん、甲状腺がん、外陰がん、子宮頸部異形成のリスクも少し高いことがわかりました .

流産、子宮内発育不全（IUGR）、早産は、SLEの妊娠リスクを高める合併症のひとつです。 LNや抗リン脂質抗体（APLA）症候群の患者さんではそのリスクは高くなります。 また、抗シェーグレン症候群関連抗原A、別名抗Ro抗体陽性の母親では、新生児の心ブロックのリスクがあります（発生率2％）。 前回の妊娠で新生児心筋梗塞を発症していた場合、その後の妊娠ではリスクが15％増加します。 妊娠の4ヶ月前にSLEを最適にコントロールすることで、予後が改善する。

指標

疾患活動性を定義する指標としては、BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) 指数と SLEDAI (Systemic Lupus Erythematosus Disease Activity Index) が最も広く用いられており、各種薬剤の治療効果について検討する目的で使用されています。

バイオマーカーとは、遺伝的、分子的、生化学的、細胞的変化、あるいは物理的な兆候のことで、病気の診断や予後のモニタリングを行うために、正常または変化した生体プロセスを認識し、客観的に測定することができるものである。 ポストゲノム時代の到来により、これらの高度に発達した分子ツールの使用は、SLEを含む疾患の診断や予後のアプローチに広がりを見せている。

ゲノミクスは分子生物学の一分野であり、細胞のDNAの構造と機能を研究することを目的としている。 SLEの研究におけるゲノミクスの役割は、この病気に対する感受性の原因となる遺伝的リスク座を特定することである。 実際、SLEに関連する遺伝子は少なくとも50個見つかっています。しかし、この病気のリスクは、異なる遺伝子座にある複数の欠陥アリルの結果として生じます。 この意味で、SLE 遺伝子のリスクは、同定された遺伝子座の累積効果の大きさに応じて 15 ～ 20% です。

Micro RNA (miRNA) は小さな一本鎖の非コード RNA 分子で、転写後の遺伝子発現結合標的 mRNA を負の方向に制御し、その後の分解または遮断を行います。 適応免疫反応や自然免疫反応の調節に関与していることは、多くの証拠から明らかです。 そのため、SLEの潜在的なバイオマーカーとしての価値を見極めようとする研究が数多く行われています。

尿中miRNAの測定は、SLEの研究においてより侵襲性の低いアプローチを提供します。 尿中には細胞外小胞に含まれるRNAがあり、その形態、大きさ、生化学的組成によってエクソソーム、エクトソーム、アポトーシス小体に分類される。

トランスクリプトミクスとは、転写物であるmRNAの遺伝子発現を網羅的に調べることで、SLEを含む複雑な疾患の病態生理経路を発見することができる。 この生物学的ツールにより、インターフェロンシグナルの特定が可能となり、SLE患者の血清中の高レベルのインターフェロンアルファ（IFN-ɑ）が病気の臨床活性と正の相関があることがわかった。

プロテオミクスとは、特定の細胞で特定の時間にゲノムにより発現するタンパク質セット全体を包括的に研究することである。

治療

この疾患の治療は、重症度だけでなく、関与する臓器やシステムによって異なります。 皮膚疾患に対する外用薬、筋骨格系疾患に対する非ステロイド性抗炎症薬（NSAIDs）、免疫抑制などがある。

副腎皮質ステロイドは、ゲノムおよび非ゲノム経路の修正を通じて免疫抑制および抗炎症効果を発揮する。 罹患した臓器系と疾患の重症度によって、薬剤の投与量と投与経路を決定します。 生命を脅かす疾患や臓器が侵される疾患では、パルス療法としてメチルプレドニゾロンの静注を行い、軽症の場合は抗マラリア薬とプレドニゾロン5〜15mg/日またはステロイド温存剤を併用する。 ステロイドの効果が不十分な患者や、SLE特有の症状がある患者には、ステロイドと他の免疫抑制剤の併用が有効です。

ヒドロキシクロロキン（HCQ）は、関節炎や皮膚炎の治療、紫外線からの保護、シッカ症状の改善、軽症の治療、コレステロールや糖尿病のリスク、頸動脈プラークの発達を抑えることによる患者の心血管プロファイルの改善、抗血栓性を有する免疫調節特性を有することが注目されています。 さらに、妊娠中や授乳中にも適応となることがあります。 心毒性の症例報告があり、これは重篤な有害事象ですが、非常に稀です。

免疫抑制剤は、長期的な障害発生のリスクを低減し、活動性疾患をコントロールし、ステロイドを節約する薬剤として、頻繁に適応されます。 アザチオプリンは、ループスにおいて最も一般的に使用される細胞障害性薬剤であり、通常、ループスの中程度の活動性の制御、再燃の予防、寛解後の維持療法、およびステロイド量の削減のために開始される。

シクロホスファミドは、主に消化器、筋肉、肺の症状の治療に使用されます。 ミコフェノール酸モフェチル（MMF）は良好な導入剤（シクロホスファミドと同等の効果）であることが示されましたが、ステロイドと併用すると、中等度および重度のループスの疾患活動性を低下させ、腎および非腎フレアを軽減します；またステロイド用量削減を助け、忍容性が良好です。 アザチオプリンより効果が高く、シクロホスファミドより毒性が低いです。 シクロフォスファミドとMMFはともに妊娠中、授乳中は禁忌です。

難治性の症例では、他の薬剤が使用されることがあります。 シクロスポリンとタクロリムスはカルシニューリンを阻害し、サイトカインの産生とリンパ球の増殖（特にT-ヘルパー細胞）を抑制する。 シクロスポリンは腎機能が正常な患者ではステロイドを節約する薬剤として有用である。 LNを誘発した場合、タクロリムスを使用できることを示唆するいくつかの証拠がある。

B細胞の枯渇につながるB細胞の直接排除またはB細胞生存物質の阻害は、SLEで最も広く使用されている論理的な生物学的選択肢である。

アタシセプトは、B細胞活性化因子であるA増殖誘導リガンド（APRIL）とBリンパ球刺激因子（BLYS）の両方の活性を阻害する完全ヒト型組み換え融合タンパク質で、いくつかの研究によると、再燃を予防し病気の活動を抑える性質があるとされています。 しかし、その有効性と安全性プロファイルを実証するためには、より広範な調査が必要です。 Belimumabは、重要なB細胞刺激タンパク質であるBLyS（別名：BAFF、B細胞活性化因子）に結合するヒトモノクローナルIgG1である。 ベリムマブの疾患活動性の低下およびフレークの予防に関する有効性は、全身性エリテマトーデス患者を対象とした臨床試験（BLISS-76およびBLISS-52）において十分に証明されました。 また、中等度-重症の血清反応陽性ループス（主に筋骨格系と皮膚疾患）において、より有益であった。

C5に対する完全ヒト化IgG2/IgG4モノクローナル抗体として、第1相試験を実施したエクリズマブがある。 英国では、SLEに対して承認されている生物学的製剤はbelimumabのみであり、さらなる検討が必要である。 リツキシマブはメモリーB細胞に成熟するプレB細胞の表面にあるCD20に作用します。 リツキシマブは、メモリーB細胞へと成熟するプレB細胞の表面にあるCD20に対して作用する、ヒトとマウスのキメラモノクローナル抗体です。 この結合はB細胞のアポトーシスを引き起こし、幹細胞の再生は妨げない。 その特性は、ステロイドの投与量を減らす役割に加え、難治性の非腎症例における中等度から重度のループスの疾患活動性の低下で十分に証明されています。 多くの非盲検試験において、リツキシマブはSLEの関節炎、疲労、腎臓病、血清炎や皮膚病変に有効であることが示されています。

CD20抗原に対するもうひとつのモノクローナル抗体であるofatumumab（リツキシマブとは異なり完全ヒト化）は、SLEの治療に有効であることが症例研究で証明されています。 リツキシマブに耐えられないSLEの患者さんに有用な治療法であることが期待されています。 アニフロルマブ、ロンタリズマブ、シファリズマブなどのIFN-251阻害剤は現在SLEの治療薬として評価中です。 予備試験では、IFN-251シグネチャーの高いシファリズマブやアニフロルマブが有望であることが示されました。 インターロイキン-6（IL-6）受容体遮断薬のトシリズマブ、TNF-ɑブロッカー、アバタセプト（T細胞と抗原提示細胞の結合を遮断する）は、小規模集団で一定の効果が認められた他のモノクローナル抗体である。

Remission

Treat to Target for SLEは、独自のターゲットに基づいて各患者の治療を推奨するために設立された国際的なイニシアチブです。 この新しいアプローチは、SLEの臨床管理の改善に寄与するものであり、そのためには、治療結果の測定と治療法の選択肢を提供することが必要です。 ターゲットのひとつは、”全身症状および臓器症状の寛解 “です。 SLEの治療は、活動性の高い疾患を治療して低活性状態に導き、最終的に治療によって寛解させることを目的としており、治療をやめても寛解状態を維持させることが究極の目標である。 SLEでは、寛解に関する研究では、血清学的および臨床的活性がないこと、臨床的には静止しているが血清学的には活性があること、治療中か治療以外かなどのさまざまな用語を用いて寛解を定義しています。

Definitions of Remission in SLE (DORIS), a large international task force, has not consensus in its definition due to defining remission 8 key statements and three principles to announce the remission, and more. その目的は、研究における取り組みの調和を図ることです。 この2017年のコンセンサスによると、寛解は、臨床的および臓器別の臨床検査において、血清補体および抗dsDNA抗体を無視した疾患活動性の欠如によって与えられる、臨床的に疾患がない状態と定義されています。 寛解を定義する際に、治療の有無について言及する必要がある

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