インスリンシグナル経路
インスリンが細胞表面に結合した受容体に結合すると構造変化を起こし、シグナル伝達イベントのカスケードを開始させる。 インスリン受容体チロシンキナーゼによる自己リン酸化は、インスリン受容体基質（IRS）やSrc homology 2 domain-containing transforming proteins（SHC）タンパク質など、受容体基質のチロシンリン酸化を伴うものである。 IRSのリン酸化は、phosphatidylinositol-3-kinase (PI3K) の結合とphosphatidylinositol (3,4,5)-trisphosphate (PIP3) の合成を可能にし、ついにはセリン/スレオニン特異的プロテインキナーゼB (AKT) のリン酸化と活性化を導く。 AKTは、インスリンの同化作用の基質となり、グルコースの取り込み、グリコーゲンの合成、de novo 脂質生成、タンパク質合成などの活性化を行う。 活性化されたインスリン受容体によって引き起こされるその他の経路は、SHCのリン酸化と、それに続くラット肉腫（Ras）- 急速増殖性線維肉腫（Raf）- 筋原活性化タンパク質キナーゼ（MEK）- 細胞外シグナル制御キナーゼ（ERK）経路の活性化である。 末端キナーゼであるERKは、細胞増殖やタンパク質合成などの細胞活動を促進する分裂促進因子活性化キナーゼです。 インスリン受容体が関与する別の経路では、NADPHオキシダーゼ4の活性化と、それに続く過酸化水素を介した、PI3Kシグナルの重要な負の制御因子であるホスファターゼおよびテンシンホモログ (PTEN) の阻害が起こる（図1）
インスリンは同化シグナルを出す。 インスリン受容体を介したインスリンのシグナル伝達は、いくつかの経路に関与し、代謝を同化状態にする。 リン酸化酵素PI3KとAKT/PKBを介した正規経路は、グルコースの取り込みとグリコーゲンおよび脂質の合成を促進し、一方脂肪細胞では脂肪分解が抑制され、肝グルコネシンシスも抑制される。 さらに、AKT キナーゼは mTORC1 を活性化し、de novo 脂質生成とタンパク質合成をサポートします。 SHC と MAP キナーゼである MEK と ERK を介したインスリンシグナル経路は、細胞増殖とタンパク質合成を促進します。 別のインスリンシグナル経路は、NOX4と、PI3K-AKT経路の阻害因子であるPTENの阻害を含む
インスリン分泌
膵島β細胞によるインスリン分泌は、グルコース、アミノ酸、遊離脂肪酸などの循環栄養素のレベルに応答している。 甘味料は炭水化物によるインスリン分泌をさらに増加させる可能性がある。 多くの内因性因子がβ細胞活性の調節に寄与しており、刺激性、抑制性、あるいはその両方が状況依存的である。 これらには、ホルモン、神経伝達物質、免疫メディエーターが含まれます。 インスリンはグルコースのホメオスタシスを維持するのに必須で、主にグルコーストランスポーターの移動により、食後の筋肉や脂肪細胞へのグルコースの取り込みを促進します 4 。 食事からグルコースが供給されず、グリコーゲン貯蔵量が枯渇すると、循環中のグルコースは主に肝臓での糖新生からもたらされる。 循環血中インスリン濃度が血液からのグルコース取り込みに必要な濃度より低い場合、内因性貯蔵脂肪とタンパク質がエネルギー生産に使用されなければならない。 空腹時の生命維持のために、循環インスリン濃度は約25〜70pmol/l（25〜75％パーセンタイル）の範囲であることが、全米健康・栄養調査（NHANES）の健康成人について決定されています。 6995>
インスリンは肥満を促進する
約100年前、インスリン注射は、さまざまな病気の影響で栄養不足に陥った非糖尿病患者の治療の選択肢の1つでした。 インスリンの投与量は1型糖尿病で適用される範囲であり、食欲増進と体重増加につながった 。 実際、同化ホルモンとしてのインスリンの主要な機能の1つは、エネルギーの使用よりもエネルギーの貯蔵を優先させることである。 このことは、インスリン注入（1mU/kg/分）が骨格筋での脂肪分解を著しく抑制し（約43％）、脂肪組織ではさらに効果的（約75％）であるという知見にも反映されている。 空腹時のインスリン濃度を2倍にすると、脂肪分解は約50％抑制され、脂肪生成は促進される（いずれも50％効果の平均インスリン濃度（EC50）は約80pmol/lである）。 このインスリン濃度では、糖新生はまだ進行中である。 糖新生を半減させるためには、インスリン濃度は動脈血中で約160pmol/lまで上昇しなければならない。 グルコース取り込みを半減させるためには、インスリン濃度はさらに高く、空腹時のインスリン濃度の約10倍（グルコース取り込みを刺激するための25-75％パーセンタイルは約350-480pmol/l）まで上昇しなければならない。 したがって、空腹時インスリン濃度のわずかな上昇（2倍）で、すでに脂肪分解は大幅に抑制され、糖新生はまだ抑制されていない一方で、脂肪生成は促進されることになる。 このように全身的なインスリン濃度のわずかな上昇で脂肪形成が促進されることから、空腹時および日中のインスリン濃度は肥満リスクの決定因子であると考えられる。 実際、インスリンの肥満促進作用を支持するデータがいくつかある（詳細は「図2」参照）。 いくつかの独立したタイプの観察が、インスリンが脂肪形成と肥満を促進するという結論を支持している。 詳細は本文中の記述
これらには疫学研究が含まれ、小児や青年における高い空腹時インスリン値（およびそれに伴うインスリン抵抗性）は、後年の高い体重増加との関連があることが判明している 。 成人における研究はあまり一致していない。 ジアゾキシドやオクトレオチドによる治療など、インスリン分泌を低下させる薬物介入は、体重の著しい減少につながった. このことは、インスリン治療が体重増加を促進するという観察に合致する。
マウスでは、インスリン遺伝子の遺伝子操作によって循環インスリン濃度を適度に低下させると、高脂肪食にもかかわらず体重増加に対する抵抗性が生じた。 成体マウスのインスリン遺伝子の発現を部分的な遺伝子破壊によって低下させると、食事誘発性肥満が回復した。 男性では、インスリン遺伝子領域のHph1 “T “多型は、肥満者においてより高い空腹時インスリンレベルとより急速な体重増加と関連することが見出された. メンデルランダム化解析では、遺伝的に経口ブドウ糖に対するインスリン分泌が高い人は、より高いボディマス指数（BMI）を示し、インスリンと肥満リスクの因果関係を支持した。
まとめると、代謝性健康人の中程度から高い正常レベルのインスリンは、肥満発生の危険因子であるようだ。
インスリン濃度の上昇は細胞機能を損なう-インスリン「毒性」
代謝または免疫メディエーター濃度の一過性の上昇は、食事後の全身グルコースまたはサイトカインの上昇など、生化学的課題に対する良性生理的反応であるという十分な証拠がある。 しかし、このようなメディエーターの慢性的な上昇は、たとえ振幅が小さくても、通常、細胞機能に有害である。 グルコースの場合、グルコース毒性という言葉がこの現象を説明するために作られた。 グルコース濃度の上昇した状態が長く続くと、酸化ストレスの増加やソルビトール経路の活性化など、いくつかの経路を介して、β細胞、ニューロン、内皮など、体内の多くの種類の細胞の機能不全が引き起こされる . 後述するように、長期間のインスリン濃度上昇が細胞機能に及ぼす有害な結果も同様にあるようで、対応する用語はインスリン毒性であろう。
細胞が継続的に上昇したインスリン濃度にさらされると、インスリンシグナルの一部ダウンレギュレーションが発生する。 その結果生じる「インスリン抵抗性」は、主として細胞表面上のインスリン受容体発現の減少によるものではなく、受容体機能不全の結果としてインスリンシグナル伝達が損なわれることに起因するものである。 長期の高インスリン血症に応答して、インスリン受容体の自己リン酸化は、短期間のインスリンへの曝露後に観察されるものと比較して減少し、PI3K-AKTシグナル伝達経路のその後のステップに影響を与える 。 その結果、筋肉や脂肪細胞では、AKT刺激によるGLUT 4の細胞表面への移動が少なくなっている（図3）。 このように、インスリン抵抗性は、慢性的にインスリンレベルが上昇しているにもかかわらず、血液からのグルコース輸送が過剰に活性化するのを防ぎ、生体内のグルコースホメオスタシスを維持し、グルコースの過剰流入による代謝ストレスや酸化ストレスを緩和するための保護機構とみなすことができる。 血液からのグルコース輸送を制限するためには、必ずしもインスリンシグナルの減衰が必要ではない。 高カロリー食を与えた初期の数週間、マウスはインスリン刺激によるAKTリン酸化が抑制されていないにもかかわらず、インスリン依存性のグルコース取り込みを減少させている（図3）。 興味深い点は、インスリン受容体アイソフォームAとB、およびインスリンとインスリン様成長因子-1のハイブリッド受容体の細胞型間での分割が、いくつかの組織におけるインスリン抵抗性に寄与しているかもしれないが、その病態生理学的関連性は不明である。
インスリン抵抗性におけるインスリンのシグナリング。 インスリン抵抗性の間、AKTキナーゼを介したシグナル伝達は部分的に損なわれている。 他のシグナル伝達経路と同様に、すべてのAKT依存性経路が影響を受けるわけではなく、インスリン抵抗性が選択的であることが示されている。 したがって、インスリン抵抗性が存在する高インスリン血症は、MEK-ERK経路およびmTORC1を介して、同化細胞活性を促進する。 インスリン抵抗性ではPI3K/AKT経路が障害され、グルコース取り込みのためのGLUT4のトランスロケーションが不十分でeNOSの活性化が不十分なだけで、mTORC1の活性化は正常に起こっているようである。 図に描かれているMEK/ERK経路を介したシグナルの同化作用の結果に加えて、ET-1とPAI-1の発現亢進（図示せず）、オートファジーと核因子Nrf2の阻害があり、それぞれ細胞成分のターンオーバーとラジカルストレスに対する細胞防御機構が損なわれていることがわかる。 高インスリン血症は、PI3K/AKT経路（「インスリン抵抗性」）を弱めるだけでなく、まだ知られていない他の経路
インスリン毒性の現象は、インスリンレベルの上昇に対する追加の細胞応答が存在するという事実からも生じる（インスリン抵抗性の間に調子を落とさない）（図3）。 これは、タンパク質合成のアップレギュレーションと、ユビキチン化または修飾されたタンパク質の蓄積であり、おそらくこれらのポリペプチドの分解が不十分であることが原因である。 正規のマイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼ経路であるRas-MEK-ERKやNADPHオキシダーゼ4の活性化を介したインスリンシグナルの主要な役割が観察される。 AKT依存性の経路でも、肝細胞のde novo 脂肪生成やmTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) の活性化など、インスリン抵抗性によって抑制されないものがあるようだ。 mTORC1の活性が亢進すると、タンパク質合成が増加し、オートファジーが抑制されるため、細胞の機能が大きく低下する。
したがって、細胞が高い周囲インスリン濃度に慢性的にさらされると、いくつかのインスリンシグナル伝達経路のダウンレギュレーション（「インスリン耐性」）と他の経路のダウンのために細胞の反応のアンバランスが引き起こされる。 その結果、細胞の機能状態は、インスリンの同化作用がアンバランスになり、タンパク質合成を促進する一方で、オートファジーを抑制することが特徴となっている。 後者は、タンパク質や脂質の自食作用による除去や代謝を抑制し、細胞の老化を促進する。 短期間のインスリン高濃度への曝露実験では、保護的な細胞ストレス応答であるアンフォールドタンパク質応答が観察されるが、これはおそらく、十分な処理が行われないまま誘導体化したタンパク質が蓄積するためであると考えられる。 実験的に誘導された、または糖尿病に関連した慢性インスリン抵抗性（および高インスリン血症）では、高インスリンレベルに対する小胞体のこのような保護ストレス応答は減少するか存在しない。
インスリンの別の活性は、不均一なリボ核タンパク質FおよびKの誘導を介して核因子Nrf2の転写を抑制することである 。 Nrf2は、酸化ストレスや他のタイプの電気泳動ストレスに対する細胞の保護反応の中心的なレギュレータである。 Nrf2 の発現が抑制されると、細胞の抗酸化能や細胞保護能が損なわれることが予想されます。 Nrf2の発現抑制に必要なインスリンシグナルは、MAPキナーゼ経路を介して行われるため、インスリン抵抗性では緩和されない（図3）。 したがって、高インスリン血症は、環境刺激による酸化ストレスやその他の電気泳動ストレスに対する細胞の感受性を高めると推測される。 従って、高インスリン濃度に細胞が長時間さらされることは、毒性があると考えることができる。 実際、0.5 nmol/l のインスリンにさらされると、ヒトリンパ球を含む多くの種類の細胞でDNA損傷が起こることが分かっている。 試験した唯一の濃度（100 nmol/l）では、インスリンはヒト膵島において酸素ラジカル防御を損ない、アポトーシス経路を感作させた . マウスの脳では、高インスリン血症はニューロンの電気生理学的機能とタンパク質の回転を損ない、老化細胞状態への移行とそれに伴う認知機能低下を引き起こす . 6995>
Chronically elevated insulin concentrations impair body functions
Longevity
高濃度のインスリンに対する上記の有害な細胞反応のリストは、生体レベルでの機能障害を併発していることを示唆するものである。 これは、長寿に対するインスリンの観察された影響と一致する。 線虫Caenorhabditis elegansやショウジョウバエDrosophila melanogasterのような無脊椎動物モデルシステムでの研究では、中程度から高いインスリン活性が寿命を縮めることを発見している。 マウスモデル研究からの一貫した所見は、インスリン、インスリン様成長因子、成長ホルモンなどの同化ホルモンのシグナル伝達が減少すると寿命が延びるということである。 インスリン受容体基質1遺伝子を破壊すると、インスリンシグナル伝達の異常を伴うインスリン抵抗性が生じ、寿命が14-16％延長された。 マウスの脂肪組織におけるインスリン受容体をノックアウトすると、寿命が18％延長した . Ins1遺伝子と2つのマウスIns2対立遺伝子の1つを破壊すると、循環インスリン様成長因子（IGF）-1レベルを変えずに、老化雌マウスのインスリンレベルを25-34％（Ins2+/-マウス vs Ins2+/+コントロール）低下させた。 これらの高齢実験マウスは、2種類の食事で、空腹時血糖値の低下、インスリン感受性の改善、寿命の3-11%延長を示した 。 同時に、プロテオームとトランスクリプトームが健康な老化に関連するプロファイルを示した。 重要な点は、この研究がインスリンを選択的に扱ったことである。 カロリー制限など、長寿や健康寿命を延ばすための他の介入は、概日インスリンレベルを下げるだけでなく、IGF-1などいくつかの追加のホルモンも影響を受ける。 その後のプロテインキナーゼmTORC1の活性化は、体細胞成長、タンパク質合成、生殖能力を支える一方で、オートファジーや寿命を阻害する主要な経路である。 ラパマイシンによる治療でmTORシグナルが抑制されると、モデル生物やマウスで寿命が延びる . ヒトでは、2型糖尿病（予備軍）の高インスリン血症は、β細胞の生存、健康寿命、長寿に悪影響を及ぼす可能性のあるmTORC1活性の上昇と関連している … ライデン長寿研究において、非老年者を10年間追跡調査した結果、インスリンとグルコースの低値と健康な老化との強い関連性が示された
IGF-1とインスリンはどちらもPI3KとAKTをシグナル伝達に用いているので、長寿の調節に対するインスリンとIGF-1の貢献度を分離することは困難である。 動物モデルでは、循環インスリンレベルの選択的なダウンレギュレーションがマウスの寿命を改善し、ライデン長寿研究の高齢者では、インスリンとグルコースのみが、IGF-1ではなく、健康な老化の事前定義された4つの基準すべてを一貫して満たした …
高インスリン血症とインスリン抵抗性の有害な組み合わせ
インスリン抵抗性は、主に血液から骨格筋、脂肪、肝臓組織へのグルコースの輸出効率が低いことにより、血糖のホメオスタシスに対するインスリンの効果が減弱した状態と定義されています。 インスリン抵抗性を克服する方法として、血中のインスリン濃度を恒常的に上昇させることがしばしば検討されています。 実際、インスリンシグナルの遺伝的破壊や成長ホルモンレベルの上昇、炎症性環境によるインスリン抵抗性の誘導は、高インスリン血症を引き起こす 。 その逆の因果関係は、より重要である。 ヒトのインスリン注入時の高インスリン血症は、全身のインスリン抵抗性を引き起こすが、in vitroでは、高い周囲インスリン濃度は、単離脂肪細胞におけるインスリン抵抗性を増加させる … ネズミの9つの研究とヒトの7つの試験の要約分析では、高カロリー食を数日間与えた後の空腹状態での最初の検出可能な変化は、基礎インスリン濃度の上昇であり、血糖値濃度やインスリン抵抗性は上昇しないことが確認された . 高インスリン血症とインスリン抵抗性の組み合わせは、高血圧とアテローム形成を促進するようである（図4）。 動脈平滑筋層の弛緩など血管機能維持に重要な分子として、内皮型NO合成酵素（eNOS）により生成される一酸化窒素（NO）がある。 インスリンは、PI3K/AKT活性を介したeNOSの翻訳後修飾によりNO産生を増加させるが、インスリン抵抗性ではこの機構が抑制される 。 局所的なNO産生の低下は、動脈平滑筋の弛緩とそれに伴う血管拡張を阻害する。 このような状況において重要なのは、血管平滑筋細胞のカルシウムイオンのホメオスタシスである。 生理的な条件下では、インスリンは、L型および蓄積型Ca2+チャネルを含むいくつかのイオンチャネルを介して平滑筋細胞の細胞質へのカルシウム流入と、カルシウムイオンによるミオシン軽鎖リン酸化とそれに伴う血管収縮を防ぐ、NOによるカルシウムおよびK+イオンの流出の両方を促進します。 インスリン抵抗性においては、NOの産生が損なわれる一方で、カルシウムイオンの流入（PI3KデルタおよびおそらくMEK-ERK経路を介して）および血管収縮に対するインスリンの支持作用が依然として存在している（図4）。 血中のインスリン濃度が高い状態は、遺伝的素因、栄養過多、2型糖尿病の高用量インスリン治療によって起こることがあります。 高インスリン血症は、グルコースのホメオスタシスを維持するための防御反応として「インスリン抵抗性」を誘発する。 逆に、成長ホルモンや炎症性サイトカインなどによって、インスリン抵抗性が直接誘導される場合もあります。 高インスリン血症やインスリン抵抗性は、内皮機能障害、内皮型一酸化窒素合成酵素（eNOS）の抑制、平滑筋細胞へのカルシウムイオン流入の活性化・促進を引き起こし、血管緊張の亢進、尿細管でのナトリウムイオン再吸収の促進、血管壁へのマクロファージの接着を引き起こし、心血管疾患のリスクを増大させる。 同時に、インスリンはマイトジェン活性化タンパク質（MAP）キナーゼ経路を介して、エンドセリン-1（ET-1）、プラスミノーゲン活性化因子阻害剤-1（PAI-1）、接着分子、炎症性サイトカインの発現を上昇させるシグナルを送る． レニン-アンジオテンシン系は内皮機能障害に伴って活性化され、NO産生の減少およびET-1分泌の増加とともに、血管硬化および血管緊張のアップレギュレーションに寄与しています。 高インスリン血症/インスリン抵抗性がない場合、インスリンレベルが低いと、インスリン刺激による局所NO産生によって打ち消される潜在的な動脈硬化促進作用が少ない。
インスリンレベルの上昇は、ネフロンの異なるセグメントでいくつかの輸送システムによるナトリウムイオンの腎再吸収を促進することによっても高血圧リスクを高める（図4）。 インスリンのシグナル伝達はインスリン受容体基質2（IRS2）を介して行われ、インスリン抵抗性においても抑制されないが、IRS1を介したシグナル伝達は局所NO産生などの対抗機構が損なわれている. これらの有害な作用は、慢性的な高インスリン血症／インスリン抵抗性において軽減される可能性がある。 しかし、11の前向き疫学研究のメタアナリシスでは、高血圧のプール相対リスクは、空腹時インスリンレベルの最高と最低のカテゴリを比較すると1.54、インスリン抵抗性の恒常性モデル評価（HOMA-IR）として計算した最高と最低（選択的）インスリン抵抗性カテゴリを比較すると1.43となった.
長期のインスリン治療中の内皮機能不全の結果、脂質に富んだ動脈病変が形成されている.インスリン抵抗性による動脈病変は、動脈硬化の原因となる。 初期の脂肪縞病変からプラークへの進行は、マクロファージの接着と炎症活性を伴い、最終的には泡沫細胞へと発展する。 この過程は内皮とマクロファージのリポ蛋白リパーゼ活性によって駆動される。リポ蛋白リパーゼ遺伝子を不活性化したマウスでは動脈硬化が少ないことが観察されている。 高インスリン血症が糖尿病患者の動脈硬化を促進するのではないかという懸念は、1960年代後半に生まれ、インスリン療法により血糖値が改善し、ケトーシスのリスクが減少したにもかかわらず、糖尿病患者の動脈硬化の発生が着実に増加したことに起因する。 それ以来、インスリン抵抗性（および高インスリン血症）は、一般集団および糖尿病患者における心血管疾患のリスク上昇のマーカーであるという観察が、豊富なデータによって裏付けられている。 観察研究では、高血糖の重症度と血管障害の間にはほぼ直線的な関係があることが示唆されていたが、いくつかの大規模な無作為比較試験により、血糖コントロールそのものは大血管・心血管イベントのリスクを減少させないこと、むしろインスリン療法はリスクを増加させる可能性があることが示された … しかし、これらの試験はインスリン治療に関しては無作為化されておらず、CVD危険因子の治療も患者サブグループ間で同等に保たれていない。 United Kingdom Prospective Diabetes Study（UKPDS）では、高インスリン血症とインスリン抵抗性はインスリン治療によって軽減されず、空腹時血漿インスリンレベルは上昇さえしていた。 一方，UKPDSやその他の試験では，ビグアナイド系薬剤であるメトホルミンの経口投与は心血管イベントのリスクを低下させ，並行してインスリン抵抗性や高インスリン血症も低下させた
2型糖尿病の疫学研究では，治療レジメンへのインスリン追加やインスリン治療の強化は，心血管イベントの発生率が高いことが常に観察されている（図5）。 実際、インスリン投与量の増加に伴い、そのリスクは増加することが示されている。 これらの疫学研究は、インスリン治療を受けている患者の病期がより進行している可能性を考慮することが困難であるため、残留交絡に悩まされている可能性がある。 低血糖イベントの発生率の高さは、さらなる交絡因子となり得る。 しかし、統計解析で考慮した共変量は、18の異なるカテゴリーからなる幅広い潜在的危険因子をカバーしている（補表1）。 UKPDSやOutcome Reduction With Initial Glargine Intervention（ORIGIN）試験のような大規模ランダム化比較試験では、インスリン療法による心血管疾患発症の増加は認められなかったが、これらの試験はそれぞれ中央値40IU/日（または0.4IU/kg/日）までの低用量インスリン療法に焦点を当てたものであった。 実環境に典型的な、より高用量のインスリン療法に関する同様の無作為化試験は実施されていない。 最近の実臨床試験で、インスリン治療経験のある2型糖尿病患者を対象としたカナダのREALITY Studyでは1日の基礎インスリン投与量の平均値は0.60IU/kgに近く、ニューヨークの医師調査では0.73IU/kgであったと報告されている 。 欧州の多施設共同試験である EU-TREAT では、インスリン治療レジメンの種類により、ベースラインの平均インスリン量は 1 日 32U から 54U であった。 現実の条件下では、インスリン経験のある2型糖尿病患者の大多数が、UKPDSやORIGINで試行された用量よりも高い1日あたりのインスリン投与を受けていると結論付けることができる。
異なる基準薬に対するインスリン薬の危険比率。 各研究の調整済みハザード比（HR）を95％信頼区間とともに示す。 #中等度インスリン曝露；＋高インスリン曝露；＊中等度インスリン投与（75～＜9418＞100単位／日）；§高インスリン投与（＜5010＞100単位／日）
無作為対照試験がない場合、メンデルランダム化はヒトにおける因果関係の検証のアプローチとして適切であると考えられる。 メンデルランダム化研究では、いくつかの遺伝子型が空腹時インスリン値の高低と関連しているという知見を利用した。 空腹時インスリン値を上昇させる≧17対立遺伝子を持つ個体と遺伝的に決定された低い空腹時インスリン値を示す個体とを比較すると、血圧上昇、心血管疾患、2型糖尿病のリスクの上昇が観察された。 最近の2つの大規模なメンデルランダム化研究において、BMIを調整した後の血中インスリン濃度が高いことを予測する遺伝子プロファイルは、収縮期血圧および心筋梗塞のリスクの増加とも関連していた
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