Hoewel de verbetering van de prognose van GC met PM wordt bereikt door nieuwe moleculaire targeting en chemotherapeutische middelen, blijft het therapeutisch effect onbevredigend. Multidisciplinaire behandeling waarbij chirurgie en chemotherapie worden gecombineerd, wordt als een hoopgevende therapie beschouwd omdat metastatische laesies in sommige gevallen aanzienlijk krimpen of ogenschijnlijk verdwijnen na chemotherapie. In vergelijking met chemotherapie alleen heeft de therapeutische modaliteit met gastrectomie en postoperatieve chemotherapie echter geen overlevingsvoordeel opgeleverd, wat mogelijk te wijten is aan een slechte hechting aan de chemotherapie na de operatie. Daarentegen is een nieuwe multidisciplinaire model-conversietherapie, gedefinieerd als een chirurgische ingreep gevolgd door chemotherapie voor kankers die aanvankelijk werden beschouwd als slechts marginaal resectabel of onresectabel, gericht op het bereiken van een R0 resectie , gerapporteerd veilig te zijn en in staat om de overleving van GC-patiënten met PM te verlengen.
De mediane overall survival (OS) is slechts 3-6 maanden voor GC-patiënten met PM zonder enige behandeling . Regimes op basis van platina of 5-FU zijn aanbevolen als eerstelijns chemotherapie voor GC met PM . Niettemin is de 1-jaars OS slechts 16-40,7% en de mediane OS is slechts 3,1-10,6 maanden, wat suggereert dat het effect van systemische chemotherapie alleen beperkt is. Recentelijk lijkt conversietherapie, waarbij inductiechemotherapie en een tweede operatie worden gecombineerd, interessante resultaten op te leveren. In 2008 includeerden Ishigami et al. 18 stadium IV GC-patiënten van wie de verre metastasen inoperabel waren en behandelden hen met combinatiechemotherapie van tweewekelijks paclitaxel (PTX) en S-1. Negen van de 18 patiënten hadden peritoneale metastasen. Na chemotherapie gedurende gemiddeld 6 kuren, werd bij acht van hen tijdens de operatie bevestigd dat zij peritoneale disseminatie-negatief waren, en het R0-resectiepercentage bereikte 88,9%. Vervolgens behandelden Okabe et al. 41 GC-patiënten met PM door gebruik te maken van chemotherapie met S-1 plus cisplatine . Na twee cycli chemotherapie bereikten 19 patiënten (46%) een complete respons van de peritoneale metastase, en 22 patiënten (57,9%) kregen een R0-resectie. Bij de 22 patiënten die een R0-resectie kregen, was de 3-jaars overleving 58,4%, met een mediane overlevingstijd van 43,2 maanden, wat significant langer was dan voor degenen met niet-curatieve resectie (12,6 maanden) of zonder operatie (10,3 maanden) (P < 0,0001). Daarna evalueerden vele studies het effect van conversietherapie bij GC patiënten PM, en de meeste van hen vonden dat de effectiviteit van conversietherapie veel beter was dan die van systematische chemotherapie alleen . De meeste patiënten hadden echter niet-resecteerbare metastatische laesies met inbegrip van PM, en de overlevingsanalyse specifiek voor GC met PM kon niet worden uitgevoerd omwille van verstorende gegevens. Daarom zijn studies gericht op GC met PM en subgroepanalyse specifiek voor GC-patiënten met PM in de toekomst nodig (tabel 1).
In feite zijn zowel de classificatie van stadium IV GC als PM van GC controversieel, wat de heterogeniteit van verschillende studies verhoogt. Kazuya et al. introduceerden een nieuw classificatiesysteem voor GC-stadium IV, dat hoofdzakelijk gebaseerd is op de afwezigheid (categorieën 1 en 2) of de aanwezigheid (categorieën 3 en 4) van macroscopische peritoneale disseminatie. Wat de PM van GC betreft, is de TNM classificatie van The International Union Against Cancer (UICC) het meest gebruikte classificatiesysteem, dat nu overeenkomt met de Japanse classificatie van maagcarcinoom . Onlangs hebben Fujimura et al. een nieuw semi-kwantitatief scoringssysteem voor PM ontwikkeld. Op de vraag welk classificatiesysteem het meest behulpzaam is bij het sturen van de therapie en het voorspellen van de prognose van GC, hebben wij echter geen antwoord. Daarom is een uniform classificatiesysteem van PM dringend nodig.
Hoewel de resultaten van conversietherapie opwindend lijken, hebben sommige onderzoekers nog steeds twijfels over systematische chemotherapie: (1) Voor GC-patiënten met PM zijn meetbare laesies die nodig zijn in klinische trials om nieuwe antikankermiddelen te testen zeer zeldzaam, dus chemotherapeutische geneesmiddelen die specifiek gericht zijn op PM’s zijn niet ontwikkeld (afgezien van een paar uitzonderingen ); (2) vanwege de plasma-peritoneumbarrière, die voorkomt dat een hoge concentratie van intraveneuze chemotherapeutische middelen in hoge concentraties doordringt in PM-laesies, is systemische chemotherapie misschien niet de beste keuze voor GC-patiënten met PM. Bijgevolg komt een andere benadering, intraperitoneale (IP) chemotherapie, onder de aandacht van de clinici.
Recentelijk hebben onderzoeken naar de IP toediening van chemotherapeutische middelen ook een bemoedigende vooruitgang aangetoond . IP chemotherapie is een ideale methode omwille van verschillende voordelen: (1) Geneesmiddelen die intraperitoneaal worden doorbloed werken onmiddellijk op zowel metastatische laesies op het peritoneale oppervlak als de vrije tumorcellen in de peritoneale holte; (2) vergeleken met intraveneuze chemotherapie genereert IP chemotherapie een hogere concentratie van het geneesmiddel in de buikholte ; en (3) sommige middelen worden niet gemakkelijk geabsorbeerd in de systemische circulatie, waardoor de halfwaardetijd in de buikholte wordt verlengd en de systemische toxiciteit lager is . Intraperitoneale toediening van cisplatine (CDDP) of mitomycine C (MMC) heeft aangetoond de overleving van GC-patiënten te verlengen door PM te voorkomen in de adjuvante of neoadjuvante setting . Uit sommige andere studies bleek echter dat IP chemotherapie met MMC of CDDP geen duidelijke therapeutische effecten opleverde als gevolg van de snelle absorptie van het geneesmiddel door het peritoneum. Daarentegen wordt de absorptie van taxanen (zoals paclitaxel (PTX) en docetaxel (DTX)) door hun groot moleculair gewicht uitgesteld via het lymfestelsel na IP toediening. Farmacokinetisch onderzoek heeft ook bevestigd dat DTX en PTX langer worden vastgehouden wanneer ze intraperitoneaal worden gebruikt. Daarom wordt intraperitoneale toediening van taxanen beschouwd als een veelbelovende methode om PM van GC te elimineren vanwege het vermogen om direct in PM laesies door te dringen. Tot op heden werden talrijke studies uitgevoerd om de doeltreffendheid van taxanen bij de behandeling van GC patiënten met PM na te gaan. Yamaguchi et al. rekruteerden 35 GC patiënten met PM en behandelden hen systematisch met PTX en PTX plus S-1 intraperitoneaal. Het resultaat was dat bij de zeven patiënten met doelwitlaesies het totale responspercentage 71% bedroeg en het 1-jaars OS-percentage 77,1% (95% betrouwbaarheidsinterval (CI), 60,5-88,1). Maligne ascites verminderde of verdween bij 15 van de 22 (68%) patiënten. Hieruit bleek dat intraperitoneale S-1 met PTX efficiënt was bij patiënten met GC die macroscopische peritoneale metastasen hebben.
In feite hebben clinici ook meningsverschillen over de efficiëntie van IP PTX op de primaire laesie. Daarom wordt de combinatie systemische chemotherapie verondersteld om de doeltreffendheid van IP PTX regionaal te verbeteren evenals de verspreiding van systemische kanker te controleren. En studies bevestigden dat combinatiemodaliteit inclusief systemische chemotherapie en IP chemotherapie efficiënt en veilig was voor GC patiënten met PM . Capecitabine en S-1 zijn oraal beschikbare fluoropyrimidines. Zowel capecitabine als S-1 bleken goed verdragen te worden en even werkzaam te zijn bij patiënten met gevorderde GC wanneer gecombineerd met oxaliplatine. Omdat S-1 wereldwijd niet op grote schaal beschikbaar is, is de combinatie van op platina gebaseerde chemotherapie en capecitabine nog steeds de meest gebruikte behandelingsmodaliteit bij patiënten met gevorderde GC. Chan et al. evalueerden de werkzaamheid en haalbaarheid van de combinatie van wekelijkse IP PTX met capecitabine en oxaliplatine (XELOX) bij de behandeling van GC-patiënten met PM. Het resultaat was dat de peritoneale cytologie van 11 patiënten (64,7%) negatief bleek, de mediane OS 18,8 maanden was, en de 1-jaars overleving 72,2% was, hetgeen aantoonde dat IP PTX en XELOX effectieve regimes waren bij GC met PM.
Hoewel een hoge dosis intensiteitstherapie in de buikholte kan worden bereikt door IP chemotherapie, is diepe penetratie van het geneesmiddel in het peritoneale oppervlak beperkt. Er wordt gezegd dat hyperthermische intraperitoneale chemoperfusie (HIPEC) de membraanpermeabiliteit van kankercellen kan veranderen om de opname van antikankermiddelen te verhogen, en de penetratieafstand van chemotherapeutische middelen met maximaal 2 mm kan vergroten. Bovendien heeft de combinatie van chemotherapeutische middelen (zoals CDDP en mitomycine C) en hyperthermische therapie synergetische cytotoxiciteit tegen tumorcellen aangetoond. Ni et al. testten de doeltreffendheid van een combinatie van locoregionale chemotherapie (HIPEC) en systemische chemotherapie (intraveneuze docetaxel) en stelden vast dat het behandelingsprotocol nuttig en haalbaar was, en bevredigende klinische resultaten opleverde (complete respons of gedeeltelijke respons bij 73,2% van de patiënten). In voorgaande jaren ondersteunden studies uit Aziatische landen zoals China en Japan het gebruik van HIPEC en cytoreductie voor GC-patiënten met PM . Rekening houdend met verschillen in genetisch risico, tumorbiologie, epidemiologie, behandeling en screening van GC in Westerse en Aziatische populaties, evalueerden Badgwell et al. het effect van HIPEC met cisplatine 200 mg en mitomycine C 30 mg bij GC-patiënten met PM. Zij stelden vast dat HIPEC goed werd verdragen, met een korte duur van het ziekenhuisverblijf en een lage incidentie van complicaties. Bovendien meldden zij een mediane OS van 30,2 maanden bij patiënten met tot de buikholte beperkte GC-metastasen die een multidisciplinaire behandelingsmodaliteit kregen waaronder HIPEC. Laparoscopische chirurgie is zeer gebruikelijk vanwege de minimale invasie nu. Theoretisch is de penetratieafstand van antikankermiddelen vanaf het peritoneale oppervlak aanzienlijk korter bij open HIPEC uitgevoerd via laparotomie dan bij laparoscopische HIPEC (LHIPEC) omdat de intraperitoneale druk aanzienlijk lager is bij open HIPEC dan bij gesloten HIPEC. Daarom wordt LHIPEC geacht veel efficiënter te zijn dan open HIPEC. En het resultaat werd bevestigd door de studie van Yonemura et al. , die LHIPEC uitvoerden bij 53 GC-patiënten met PM, en ontdekten dat LHIPEC een effectieve maatregel is om de peritoneale kankerindex (PCI) te verlagen vóór cytoreductieve chirurgie. Kitayama et al. waren echter van mening dat HIPEC het risico van peritoneale adhesie met zich meebracht, wat de effectiviteit van de voortgezette IP-chemotherapie ernstig zou kunnen schaden, en daarom raadden zij het gebruik van HIPEC niet aan (tabel 2).
In het algemeen zijn het effect en de veiligheid van chemotherapeutische middelen nauw verbonden met de dosis. Daarom moet voor middelen die bij IP-chemotherapie worden gebruikt, worden nagegaan wat de optimale dosis is. Bij het bepalen van de aanbevolen dosis (RD) van IP docetaxel, probeerden Cho et al. IP docetaxel bij 3 verschillende dosisniveaus (100, 80, of 60 mg/m2). Als resultaat vonden zij dat de RD van intraperitoneaal docetaxel (100 mg/m2) effectief was met beheersbare toxiciteiten bij de behandeling van GC-patiënten met PM. Met een mediane follow-up duur van 20,8 maanden bij de overlevende patiënten, was het progressievrije overlevingspercentage (PFS) na 6 maanden tot 69,0% (95% CI 53,7-84,3), wat het vooraf bepaalde percentage overschreed dat nodig was om aan het primaire resultaat van de studie te voldoen. Buikpijn was de meest frequente graad 3/4 niet-hematologische toxiciteit van IP chemotherapie. En onderzoekers waren van mening dat de frequente graad 3/4 buikpijn te wijten was aan darmirritatie veroorzaakt door IP chemotherapie. Het was echter behandelbaar door dosisvermindering en de therapie van pijnstillers in de meerderheid van de patiënten, en geen van hen staakte de behandeling vanwege buikpijn .
Gastrectomie was een belangrijk onderdeel van conversietherapie. Belangrijke aspecten, zoals de timing en de methode van de operatie, en de indicaties, moeten echter nog worden opgehelderd. In het algemeen werd gastrectomie voorgesteld voor patiënten die een operatie verdroegen, indien een duidelijk effect van de combinatiechemotherapie werd aangetoond. De indicaties voor gastrectomie waren geen unresectabele metastase waargenomen na beeldvormend onderzoek, de duidelijke krimp of verdwijning van peritoneale metastase, en negatieve peritoneale cytologische bevindingen. Gewoonlijk werd de respons van PM gecontroleerd door middel van second-look laparoscopie, waarvan de timing werd bepaald aan de hand van het effect van chemotherapie en de mate van PM vóór chemotherapie .
Geef een antwoord