Insulin: too much of a good thing is bad

Insulin signaling pathways

Binding van insuline aan zijn celoppervlak-gebonden receptor veroorzaakt een conformatieverandering die een cascade van signaleringsgebeurtenissen initieert. Autofosforylering door het insuline-receptor tyrosinekinase gaat gepaard met tyrosinefosforylering van receptorsubstraten, zoals het insuline-receptorsubstraat (IRS) en Src homologie 2-domein-bevattende transformerende eiwitten (SHC-eiwitten). Fosforylering van IRS maakt binding van fosfatidylinositol-3-kinase (PI3K) en synthese van fosfatidylinositol (3,4,5)-trisfosfaat (PIP3) mogelijk, wat uiteindelijk leidt tot fosforylering en activering van het serine/threonine-specifieke proteïnekinase B (AKT). Na activering gaat AKT een wisselwerking aan met verschillende substraten die de anabole effecten van insuline mediëren; dit zijn onder meer glucose-opname, glycogeensynthese, de novo lipogenese en eiwitsynthese. Andere door de geactiveerde insulinereceptor in gang gezette routes omvatten de fosforylering van SHC, gevolgd door de activering van de Rat-sarcoom (Ras)-rapidly accelerated fibrosarcoma (Raf)-mitogeen-geactiveerd proteïnekinase (MEK)-extracellulair signaal-gereguleerd kinase (ERK)-route. Het eindkinase ERK is een mitogeen geactiveerd kinase dat celproliferatie en andere cellulaire activiteiten, waaronder de eiwitsynthese, bevordert. Een andere route die door de actieve insulinereceptor in gang wordt gezet, omvat activering van NADPH-oxidase 4 en vervolgens waterstofperoxide-gemedieerde remming van fosfatase en tensine homoloog (PTEN), een belangrijke negatieve regulator van PI3K-signalering (fig. 1).

Metabole signalering van insuline is anabool. Insulinesignalering via de insulinereceptor werkt via verschillende routes en leidt tot een anabole stofwisseling. De canonieke route via de fosfokinasen PI3K en AKT/PKB bevordert de glucose-opname en de glycogeen- en lipidensynthese, terwijl de lipolyse in adipocyten wordt geremd, evenals de levergluconeogenese. Bovendien activeren AKT-kinasen mTORC1, dat de novo lipogenese en eiwitsynthese ondersteunt. De insulinesignaleringsroute via SHC en de MAP-kinasen MEK en ERK bevordert de celproliferatie en de eiwitsynthese. Bij een andere insulinesignaleringsroute zijn NOX4 en de remming van PTEN betrokken, een remmer van de PI3K-AKT-route

Insulinesecretie

Insulinesecretie door pancreaseilandjes β-cellen reageert op het niveau van de circulerende voedingsstoffen, zoals glucose, aminozuren en vrije vetzuren. Zoetstoffen kunnen de door koolhydraten geïnduceerde insulinesecretie verder verhogen. Een groot aantal endogene factoren draagt bij tot de regulering van de β-celactiviteit, hetzij stimulerend, remmend, hetzij beide contextafhankelijk. Hiertoe behoren hormonen, neurotransmitters en immuun mediatoren. Insuline is essentieel voor het handhaven van de glucosehomeostase, voornamelijk door het vergemakkelijken van de opname van glucose in spier- en vetcellen na de maaltijd via translocatie van de glucosetransporter 4 . Bij gebrek aan glucose via de voeding en na uitputting van de glycogeenreserves is de glucose in de circulatie voornamelijk afkomstig van gluconeogenese in de lever. Als de circulerende insulinespiegels lager zijn dan de concentraties die nodig zijn om de glucose-opname uit het bloed te stimuleren, moeten de endogene vet- en eiwitvoorraden worden gebruikt voor de energieproductie. Voor de instandhouding van het leven in nuchtere toestand liggen de circulerende insulinespiegels tussen ongeveer 25 en 70 pmol/l (25-75% percentiel), zoals bepaald voor gezonde volwassen personen in de National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) . Als reactie op maaltijden met wisselende koolhydraatgehalten kan de insulinespiegel stijgen tot ongeveer 300-800 pmol/l.

Insuline bevordert zwaarlijvigheid

Bijna 100 jaar geleden waren insuline-injecties een van de mogelijkheden voor therapie bij niet-diabetici die leden aan ondervoeding in de context van diverse ziekten. Insulinedoses lagen in het bereik van die toegepast bij type 1 diabetes en leidden tot verhoogde eetlust en gewichtstoename . Een van de belangrijkste functies van insuline als anabool hormoon is immers de opslag van energie te verkiezen boven het gebruik ervan. Dit blijkt uit de bevinding dat infusie met insuline (1 mU/kg/min) de lipolyse in de skeletspieren aanzienlijk remt (ongeveer 43%) en nog effectiever is in het vetweefsel (ongeveer 75%). Verdubbeling van de nuchtere insulinespiegel is voldoende om de lipolyse met ongeveer 50% te remmen en de lipogenese te bevorderen (voor beide is de gemiddelde insulineconcentratie voor 50% effect (EC50) ongeveer 80 pmol/l) . Bij dit insulineniveau is de gluconeogenese nog gaande. Voor een half-maximale remming van de gluconeogenese moet de insulineconcentratie in de arteriële circulatie stijgen tot ongeveer 160 pmol/l. Om de glucose-opname tot het halve maximum te stimuleren, moet de insulineconcentratie tot een nog hoger niveau stijgen, ongeveer tienmaal de nuchtere insulineconcentratie (25-75% percentiel voor stimulering van de glucose-opname ongeveer 350-480 pmol/l). Een bescheiden stijging (verdubbeling) van de nuchtere insulinespiegel zal dus reeds de lipolyse aanzienlijk remmen en de lipogenese bevorderen, terwijl de gluconeogenese nog niet wordt geremd. Aangezien een dergelijke geringe stijging van de systemische insulineconcentraties voldoende is om de adipogenese te bevorderen, zijn de nuchtere en dagelijkse insulinespiegel een bepalende factor voor het risico van zwaarlijvigheid. Er zijn inderdaad verschillende gegevens die de obesitasbevorderende rol van insuline ondersteunen (voor een gedetailleerd overzicht zie ) (fig. 2).

Insuline bevordert obesitas. Verschillende onafhankelijke soorten waarnemingen ondersteunen de conclusie dat insuline adipogenese en zwaarlijvigheid bevordert. Zie voor bijzonderheden de beschrijving in de algemene tekst

Daartoe behoren epidemiologische studies, waarin hoge nuchtere insulinespiegels (en daarmee gepaard gaande insulineresistentie) bij kinderen en adolescenten in verband worden gebracht met een grotere gewichtstoename in latere jaren . Studies bij volwassenen zijn minder consistent. Farmaceutische interventies die de insulinesecretie verlagen, zoals behandeling met diazoxide of octreotide, leidden tot aanzienlijk gewichtsverlies. Dit past bij de observatie dat insulinetherapie gewichtstoename bevordert . Een waarschijnlijke reden is dat insulinespiegels in het hoge normale bereik dicht bij EC50 concentraties voor remming van lipolyse liggen.

Bij muizen veroorzaakte een bescheiden verlaging van de circulerende insulineconcentraties door genetische manipulatie van insulinegenen weerstand tegen gewichtstoename ondanks een vetrijk dieet. Vermindering van insuline genexpressie in volwassen muizen via gedeeltelijke gen ablatie draaide dieet-geïnduceerde obesitas . Bij mannen bleek het Hph1 “T” polymorfisme in de insuline gen regio geassocieerd te zijn met hogere nuchtere insuline niveaus en een snellere gewichtstoename bij zwaarlijvige personen . Een Mendeliaanse randomisatie-analyse toonde aan dat personen met een genetisch bepaalde hogere insulinesecretie op orale glucose een hogere body mass index (BMI) vertoonden, wat een oorzakelijk verband tussen insuline en het risico van obesitas ondersteunt.

Alles bij elkaar genomen lijken matige tot hoge normale insulineniveaus bij metabool gezonde personen een risicofactor te zijn voor de ontwikkeling van obesitas.

Een verhoogde insulineconcentratie schaadt cellulaire functies-insuline “toxiciteit”

Er is ruim bewijs dat voorbijgaande verhogingen van metabole of immuun mediatorniveaus goedaardige fysiologische reacties zijn op biochemische uitdagingen, zoals de stijging van systemische glucose of cytokinen na de maaltijd. Chronische verhogingen van dergelijke mediatoren zijn echter meestal schadelijk voor de cellulaire functies, zelfs als ze bescheiden van omvang zijn. In het geval van glucose werd de term glucose toxiciteit bedacht om dit fenomeen te beschrijven. Langdurige omstandigheden van verhoogde glucoseconcentraties veroorzaken disfunctie van talrijke celtypes in het lichaam, waaronder bètacellen, neuronen en het endotheel, via verschillende wegen, waaronder verhoogde oxidatieve stress en activering van de sorbitolroute. Zoals hieronder beschreven, lijkt er een vergelijkbaar nadelig resultaat te zijn van langdurig verhoogde insulineconcentraties op cellulaire functies, een overeenkomstige term zou insulinetoxiciteit zijn.

Wanneer cellen worden blootgesteld aan continu verhoogde insulinespiegels, is er een gedeeltelijke downregulatie van insulinesignalering. De resulterende “insulineresistentie” is niet in de eerste plaats te wijten aan een verminderde expressie van de insulinereceptor op het celoppervlak, maar aan een verminderde signaaltransductie door insuline als gevolg van een disfunctie van de receptor. Als reactie op langdurige hyperinsulinemie treedt er minder autofosforylering van de insulinereceptor op dan na kortdurende blootstelling aan insuline, en de daaropvolgende stappen van de PI3K-AKT-signaalroute worden beïnvloed. Bijgevolg is er in spier- en vetcellen minder door AKT gestimuleerde translocatie van GLUT 4 naar het celoppervlak (Fig. 3). Insulineresistentie kan dus worden gezien als een beschermend mechanisme voor het voorkomen van overmatige activering van glucosetransport vanuit het bloed ondanks chronisch verhoogde insulinespiegels, voor het handhaven van glucose homeostase in vivo en voor het mitigeren van metabole en oxidatieve stress als gevolg van overmatige glucose influx . Het beperken van de glucose-export uit het bloed vereist niet noodzakelijk een demping van de insulinesignalering. Tijdens de eerste weken van het voeden met een calorierijk dieet, vertonen muizen een verminderde insuline-afhankelijke glucose opname ondanks een onverstoorde insuline gestimuleerde AKT fosforylering (Fig. 3). Een interessant aspect is dat de verdeling van insuline receptor isovormen A en B en van hybride insuline/insuline-achtige groeifactor-1 receptoren over celtypen kan bijdragen aan insulineresistentie in sommige weefsels, maar de pathofysiologische relevantie is onbekend .

Signalering van insuline tijdens insulineresistentie. Tijdens insulineresistentie is de signalering via AKT-kinasen gedeeltelijk verstoord. Niet alle AKT-afhankelijke paden worden beïnvloed, evenals andere signaalwegen, wat erop wijst dat insulineresistentie selectief is. Daarom bevordert hyperinsulinemie, in aanwezigheid van insulineresistentie, anabole celactiviteiten via de MEK-ERK pathway en via mTORC1. Hoewel de PI3K/AKT-route tijdens insulineresistentie verstoord is, en alleen zorgt voor onvoldoende translocatie van GLUT4 voor glucose-opname en gebrekkige activering van eNOS, blijkt er een normale activering van mTORC1 te zijn. Naast de anabole gevolgen van signalering via de MEK/ERK-route die in de figuur is afgebeeld, is er verhoogde expressie van ET-1 en PAI-1 (niet afgebeeld), evenals remming van autofagie en van de kernfactor Nrf2, die de omzet van celbestanddelen en celafweermechanismen tegen radicale stress in gevaar brengt, respectievelijk. Hyperinsulinemie vermindert de glucose-opname niet alleen via het afremmen van de PI3K/AKT-route (“insulineresistentie”), maar ook via nog onbekende andere routes

Het verschijnsel insulinetoxiciteit komt gedeeltelijk voort uit het feit dat er bijkomende cellulaire reacties op verhoogde insulineniveaus zijn, die niet worden afgezwakt tijdens insulineresistentie (fig. 3). Deze omvatten de upregulatie van eiwitsynthese en de accumulatie van ubiquitinated of anderszins gemodificeerde eiwitten, waarschijnlijk als gevolg van onvoldoende degradatie van deze polypeptiden. Een belangrijke rol van insulinesignalering via de canonieke mitogeen-geactiveerde proteïne (MAP) kinasepathway Ras-MEK-ERK, alsmede via activering van NADPH-oxidase 4, is waargenomen . Zelfs sommige AKT-afhankelijke routes lijken niet te worden onderdrukt door insulineresistentie, zoals de novo lipogenese in hepatocyten of de upregulatie van mechanistic target of rapamycin complex 1 (mTORC1) . Verhoogde activiteit van mTORC1 leidt tot verhoogde eiwitsynthese en tot verslechterde celfuncties, grotendeels als gevolg van onderdrukte autofagie.

Hieruit volgt dat chronische blootstelling van cellen aan hoge insulineconcentraties in de omgeving een onevenwichtige cellulaire respons veroorzaakt door de downregulatie van sommige insulinesignaleringsroutes (“insulineresistentie”), maar niet van andere. De resulterende functionele toestand van de cellen wordt gekenmerkt door een onevenwichtige anabole activiteit van insuline die de eiwitsynthese bevordert en autofagie onderdrukt. Dit laatste remt de autofagische verwijdering en omzet van eiwitten en lipiden, wat celveroudering in de hand werkt. Bij kortdurende experimenten met blootstelling aan hoge insulineniveaus wordt een beschermende cellulaire stressrespons waargenomen, de ontvouwen-eiwitrespons, waarschijnlijk als gevolg van de accumulatie van gederivatiseerde eiwitten bij gebrek aan voldoende verwijdering. Bij experimenteel veroorzaakte of met diabetes geassocieerde chronische insulineresistentie (en hyperinsulinemie) is een dergelijke beschermende stressrespons van het endoplasmatisch reticulum op hoge insulineniveaus verminderd of afwezig.

Een andere activiteit van insuline is de onderdrukking van de transcriptie van de kernfactor Nrf2 via de inductie van de heterogene ribonucleoproteïnen F en K . Nrf2 is de centrale regulator van de beschermende respons van cellen tegen oxidatieve en andere vormen van elektrofiele stress . Onderdrukking van Nrf2 expressie zal naar verwachting de antioxidant en cytoprotectieve verdedigingscapaciteit van cellen aantasten. Insuline signalering die nodig is voor Nrf2 inhibitie vindt plaats via de MAP kinase route en wordt dus niet gemitigeerd door insuline resistentie (Fig. 3). Daarom kan worden aangenomen dat hyperinsulinemie de gevoeligheid van cellen verhoogt tegen oxidatieve of andere elektrofiele stress veroorzaakt door omgevingsinsulten. Langdurige blootstelling van cellen aan hoge insulineconcentraties kan derhalve als toxisch worden beschouwd. Blootstelling aan 0,5 nmol/l insuline blijkt inderdaad DNA-beschadiging te veroorzaken in een aantal celtypes, waaronder menselijke lymfocyten. Bij de enige geteste concentratie (100 nmol/l), belemmert insuline de verdediging tegen zuurstofradicalen en sensibiliseert het de apoptosewegen in menselijke eilandjes. In de hersenen van muizen beïnvloedt hyperinsulinemie de elektrofysiologische functies van neuronen en de eiwitomzet, wat leidt tot een overgang naar een senescente celtoestand en een daarmee gepaard gaande cognitieve achteruitgang. De directe toxische eigenschap van insuline verdient verdere studie.

Chronisch verhoogde insulineconcentraties schaden lichaamsfuncties

Levensduur

De bovenstaande lijst van schadelijke cellulaire reacties op hoge omgevingsinsulineconcentraties suggereert gelijktijdige functionele stoornissen op het niveau van het organisme. Dit past bij de waargenomen invloed van insuline op de levensduur. Studies in ongewervelde modelsystemen zoals de nematode Caenorhabditis elegans of de fruitvlieg Drosophila melanogaster vinden dat matige tot hoge insulineactiviteit de levensduur verkort. Een consistente bevinding van muismodelstudies is dat verminderde signalering van anabole hormonen zoals insuline, insuline-achtige groeifactor, of groeihormoon resulteert in een langere levensduur . Verstoring van het insuline-receptor substraat 1 gen veroorzaakte insulineresistentie met defecten in insulinesignalering en leidde tot een verlenging van de levensduur met 14-16% . Een knock-out van de insuline receptor in vetweefsel van muizen resulteerde in een 18% verlenging van de levensduur . Verstoring van het Ins1-gen en een van de twee Ins2-allelen bij muizen verlaagde de insulinespiegel met 25-34% (Ins2+/- muizen versus Ins2+/+ controles) bij oudere vrouwelijke muizen zonder de circulerende insuline-achtige groeifactor (IGF)-1 niveaus te veranderen. Deze oude experimentele muizen vertoonden een lagere nuchtere glucose, verbeterde insulinegevoeligheid en een verlenging van de levensduur met 3-11% bij twee verschillende diëten. Tegelijkertijd, het proteoom en transcriptoom aangegeven een profiel geassocieerd met gezonde veroudering. Een belangrijk aspect is dat deze studie zich selectief op insuline richtte. Andere interventies voor het bevorderen van levensduur of verlenging van de gezonde levensduur, zoals calorierestrictie, verlagen niet alleen de circadiane insulinespiegel, maar verschillende andere hormonen, waaronder IGF-1, worden ook beïnvloed.

Insuline, IGF-1, en hybride insuline/IGF-1 receptoren delen signalering via PI3K en AKT. De daaropvolgende activering van het eiwit kinase mTORC1 is een belangrijke route voor de ondersteuning van somatische groei, eiwitsynthese, en vruchtbaarheid, terwijl autofagie en levensduur worden belemmerd. Onderdrukking van mTOR-signalering door behandeling met rapamycine verlengt de levensduur in modelorganismen en muizen. Bij de mens wordt hyperinsulinemie bij (pre)type 2 diabetes geassocieerd met verhoogde mTORC1 activiteit die een negatieve invloed kan hebben op de overleving van beta cellen, de gezondheidspanwijdte, en de levensduur. In de Leiden Longevity Study toonde follow-up van nonagenarians gedurende 10 jaar een sterke associatie van lage insuline- en glucosespiegels met gezonde veroudering.

Omdat zowel IGF-1 als insuline gebruik maken van PI3K en AKT voor signaaltransductie, is het moeilijk om de bijdrage van insuline versus IGF-1 aan de modulatie van levensduur te ontwarren. In diermodellen verbeterde selectieve downregulatie van de circulerende insulinespiegel de levensduur van muizen, en bij ouderen van de Leiden Langleven Studie voldeden alleen insuline en glucose, maar niet IGF-1, consistent aan alle vier de vooraf gedefinieerde criteria van gezond ouder worden. Daarom kan worden geconcludeerd dat lage circulerende insulineconcentraties niet alleen een marker van levensduur zijn, maar ook causaal betrokken zijn bij het bevorderen van healthspan of levensduurverlenging.

Nadelige combinatie van hyperinsulinemie met insulineresistentie

Insulineresistentie wordt gedefinieerd als een verzwakt effect van insuline op de bloedglucosehomeostase, voornamelijk door een minder efficiënte export van glucose uit het bloed naar skeletspier-, vet-, en leverweefsel. Permanent verhoogde insulineconcentraties in het bloed worden vaak beschouwd als een poging om insulineresistentie te overwinnen. Inductie van insulineresistentie door genetische verstoring van de insulinesignalering, alsook door verhoogde groeihormoonniveaus of een ontstekingsmilieu, veroorzaakt inderdaad hyperinsulinemie. Het tegenovergestelde oorzakelijke verband is van groter belang. Hyperinsulinemie tijdens insuline-infusie bij de mens leidt tot systemische insulineresistentie , terwijl in vitro hoge omgevingsconcentraties van insuline een toename van de insulineresistentie in geïsoleerde adipocyten veroorzaken . Een samenvattende analyse van negen studies bij knaagdieren en zeven studies bij mensen bevestigde dat de eerste waarneembare verandering in de nuchtere toestand, na het voeden van een calorierijk dieet gedurende meerdere dagen, een toename is van de basale insulineconcentraties, maar niet van de bloedglucoseconcentraties of de insulineresistentie . Zowel een verhoogde secretie van insuline door ß-cellen als een verminderde insuline-klaring in de lever dragen bij tot verhoogde insuline-spiegels na de maaltijd, waarbij het laatste van primair belang is in het geval van koolhydraatrijk voedsel .

De combinatie van hyperinsulinemie en insulineresistentie lijkt hypertensie en atherogenese te bevorderen (Fig. 4). Een belangrijke molecule voor de instandhouding van de vaatfunctie, met inbegrip van de relaxatie van de arteriële gladde spierlaag, is stikstofmonoxide (NO) dat wordt gegenereerd door endotheliaal NO synthase (eNOS). Insuline verhoogt de NO-productie via posttranslationele modificatie van eNOS via PI3K/AKT-activiteit; dit mechanisme wordt echter onderdrukt tijdens insulineresistentie. Een verminderde lokale NO productie vermindert de arteriële gladde spierontspanning en gelijktijdige vaatverwijding. Een belangrijke factor in dit verband is de calciumionenhomeostase van vasculaire gladde spiercellen. Onder fysiologische omstandigheden bevordert insuline zowel de instroom van calcium in het cytoplasma van gladde spiercellen via verschillende ionenkanalen, waaronder L-type en opslaggeactiveerde Ca2+-kanalen, als de tegenregulerende NO-gemedieerde uitstroom van Ca2+- en K+-ionen die calciumion-geïnduceerde myosine-lichtketenfosforylering en daarmee gepaard gaande vasculaire contractiliteit verhindert. Tijdens insulineresistentie is de NO-productie verminderd, terwijl het ondersteunende effect van insuline op de instroom van calciumionen (via PI3K delta en mogelijk de MEK-ERK-route) en vasoconstrictie nog steeds aanwezig is (fig. 4).

Hyperinsulinemie, insulineresistentie en hart- en vaatziekten. Hoge insulineconcentraties in het bloed kunnen ontstaan als gevolg van genetische aanleg, overvoeding of behandeling met hoge doses insuline bij diabetes type 2. Hyperinsulinemie induceert “insulineresistentie” als afweerreactie om de glucosehomeostase te handhaven. Omgekeerd kan insulineresistentie rechtstreeks worden geïnduceerd, bijvoorbeeld door groeihormoon of pro-inflammatoire cytokines. Hyperinsulinemie en insulineresistentie vergroten het risico op hart- en vaatziekten, doordat zij endotheeldisfunctie induceren, endotheliaal stikstofoxide synthase (eNOS) onderdrukken en de instroom van calciumionen in gladde spiercellen activeren en bevorderen, hetgeen leidt tot een verhoogde vasculaire tonus, verhoogde reabsorptie van natriumionen in renale tubuli, hechting van macrofagen aan de vaatwand en de ontwikkeling van arteriële laesies met verhoogde lipoproteïnelipaseactiviteit en cardiovasculaire aandoeningen

Tegelijkertijd geeft insuline signalen via de mitogeen-geactiveerde proteïne (MAP)-kinasepathway om de expressie van endotheline-1 (ET-1), plasminogeen-activator-inhibitor-1 (PAI-1), adhesiemoleculen en pro-inflammatoire cytokinen te upreguleren. Het renine-angiotensinesysteem wordt geactiveerd in de context van endotheliale disfunctie en draagt samen met een verminderde NO-productie en een verhoogde ET-1-secretie bij tot vasculaire verstijving en een verhoogde vasculaire tonus. In afwezigheid van hyperinsulinemie/insulineresistentie oefenen de lagere insulineniveaus minder potentiële proatherogene activiteiten uit, die worden tegengegaan door insulinestimulatie van de lokale NO-productie.

Een verhoogd insulineniveau verhoogt ook het risico op hypertensie doordat het de renale reabsorptie van natriumionen verhoogt door verschillende transportsystemen in verschillende segmenten van het nefron (Fig. 4). De signalering van insuline vindt plaats via insulinereceptorsubstraat 2 (IRS2) en wordt niet onderdrukt tijdens insulineresistentie, terwijl de signalering via IRS1 voor contraregulerende mechanismen, waaronder lokale NO-productie, is verstoord. Deze nadelige effecten kunnen tijdens chronische hyperinsulinemie/insulineresistentie worden afgezwakt. Een meta-analyse van 11 prospectieve epidemiologische studies toonde echter aan dat het gepoolde relatieve risico van hypertensie 1,54 was bij vergelijking van de hoogste met de laagste categorie nuchtere insulinespiegels, en 1,43 bij vergelijking van de hoogste met de laagste (selectieve) insulineresistentiecategorieën, berekend als homeostasis model assessment of insulin resistance (HOMA-IR) .

Als gevolg van endotheliale disfunctie tijdens langdurige behandeling met insuline, worden arteriële laesies gevormd die rijk zijn aan lipiden . De progressie van vroege vetstreeplaesies tot plaques gaat gepaard met de adhesie en pro-inflammatoire activiteit van macrofagen, die zich uiteindelijk ontwikkelen tot schuimcellen. Dit proces wordt aangestuurd door de lipoproteïnelipase-activiteit van endotheel en macrofaag, zoals blijkt uit de waarneming van minder atherosclerose bij muizen met een geïnactiveerd lipoproteïnelipase-gen. Lipoproteïne lipase activiteit in macrofagen wordt verhoogd met hogere insuline niveaus in vivo, maar er is geen direct stimulerend effect van insuline op geïsoleerde macrofagen.

De bezorgdheid, dat hyperinsulinemia arteriële ziekte bij diabetici zou kunnen bevorderen, ontwikkelde zich in de late jaren 1960, als gevolg van de gestage toename van de incidentie van atherosclerose bij diabetici, ondanks verbeterde glycemie en verminderd risico van ketose als gevolg van insuline therapie. Sindsdien ondersteunt een schat aan gegevens de waarneming dat insulineresistentie (en hyperinsulinemie) een marker is van een verhoogd risico op hart- en vaatziekten in de algemene bevolking en bij patiënten met diabetes . Hoewel observationele studies een ongeveer lineair verband suggereren tussen de ernst van hyperglykemie en vasculaire schade, hebben verschillende grote gerandomiseerde gecontroleerde trials aangetoond dat intensieve glykemische controle op zich het risico van macrovasculaire/cardiovasculaire gebeurtenissen niet vermindert; insulinetherapie kan het risico zelfs verhogen. Deze trials waren echter niet gerandomiseerd voor insulinebehandeling, en de behandeling van CVD risicofactoren werd niet gelijk gehouden tussen subgroepen van patiënten. In de United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) werden hyperinsulinemie en insulineresistentie niet verminderd door insulinebehandeling, en de nuchtere plasma-insulinespiegels stegen zelfs . In de UKPDS en andere studies daarentegen verminderde orale behandeling met het biguanide metformine het risico op cardiovasculaire voorvallen en verminderde parallel daarmee insulineresistentie en hyperinsulinemie.

In epidemiologische studies van type 2-diabetes is consequent waargenomen dat toevoeging van insuline aan het behandelingsschema of intensivering van de insulinebehandeling leidt tot een hoger percentage cardiovasculaire voorvallen (fig. 5). Er is inderdaad aangetoond dat het risico toeneemt naarmate de insulinedosering toeneemt. Deze epidemiologische studies kunnen te lijden hebben van residuele confounding, aangezien het moeilijk is rekening te houden met het mogelijk verder gevorderde ziektestadium van patiënten die insuline krijgen. Een hoger percentage hypoglykemische voorvallen kan een bijkomende verstoorder zijn. De covariaten die in de statistische analyses in aanmerking zijn genomen, omvatten echter een breed scala van potentiële risicofactoren uit 18 verschillende categorieën (supplement tabel 1). Grote gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zoals UKPDS of de Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention (ORIGIN) Trial namen geen verhoogde incidentie van hart- en vaatziekten waar met insulinetherapie, maar deze onderzoeken richtten zich op insulinetherapie met lage doses tot een mediaan van respectievelijk 40 IE/dag (of 0,4 IE/kg/dag). Vergelijkbare gerandomiseerde onderzoeken naar hogere doses insulinetherapie, zoals kenmerkend voor de praktijk, zijn niet uitgevoerd. Recente studies van klinische real-world settings melden gemiddelde dagelijkse basale insulinedoses van bijna 0,60 IE/kg in de Canadese REALITY-studie voor insuline-ervaren patiënten met type 2-diabetes en van 0,73 IE/kg in een artsenenquête in New York . In de Europese multicenterstudie EU-TREAT lagen de gemiddelde insulinedoses op het beginpunt tussen 32 en 54 IE per dag, afhankelijk van het toegepaste insulinetherapieschema. Hieruit kan worden geconcludeerd dat onder reële omstandigheden de meerderheid van insuline-ervaren patiënten met type 2-diabetes hogere insulinedoses per dag krijgt dan die welke in UKPDS of ORIGIN zijn uitgeprobeerd.

Hazard ratio van insulinemedicatie versus verschillende referentiemedicijnen. Weergegeven zijn aangepaste hazard ratio’s (HR) voor elke studie met 95%-betrouwbaarheidsinterval. #gematigde blootstelling aan insuline; +hoge blootstelling aan insuline; *gematigde insulinedosis (75 tot < 100 eenheden per dag); §hoge insulinedosis (> 100 eenheden per dag)

Bij gebrek aan gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken is een Mendeliaanse randomisatie een geschikte aanpak om bij de mens een oorzakelijk verband te testen. Mendeliaanse randomisatiestudies maken gebruik van de bevinding dat sommige genotypen geassocieerd zijn met hoge of lage nuchtere insulinespiegels. Bij vergelijking van personen met ≥ 17 allelen die de nuchtere insulinespiegel verhogen met personen met genetisch bepaalde lage nuchtere insulinespiegels, werd een verhoogd risico op verhoogde bloeddruk, hart- en vaatziekten en type 2-diabetes waargenomen. In twee grote recente Mendeliaanse randomisatiestudies werd een genetisch profiel dat hoge insulinespiegels in het bloed voorspelde, na correctie voor BMI, ook geassocieerd met verhoogde systolische bloeddruk en risico op myocardinfarct .