Abstract

Humaan herpesvirus (HHV-) 6A en HHV-6B zijn twee verschillende β-herpesvirussen die in verband werden gebracht met verschillende neurologische aandoeningen, waaronder encefalitis, meningitis, epilepsie, en multiple sclerose. Hoewel de reactivatie van beide virussen erkend wordt als de oorzaak van sommige neurologische complicaties in omstandigheden van immunosuppressie, is hun betrokkenheid bij neuroinflammatoire ziekten bij immunocompetente mensen nog steeds onduidelijk, en de betrokken mechanismen zijn nog niet volledig opgehelderd. Hier geven we een overzicht van de beschikbare gegevens die bewijs leveren voor het vermogen van HHV-6A en -6B om het centrale zenuwstelsel te infecteren en pro-inflammatoire reacties te induceren door geïnfecteerde cellen. We bespreken de mogelijke rol van beide virussen in neuroinflammatoire pathologieën en de mechanismen die virus-geïnduceerde neuropathogenese zouden kunnen verklaren.

1. Inleiding

Humaan herpesvirus (HHV-) 6 werd voor het eerst geïsoleerd in 1986 door Salahuddin en collega’s. Dit omhulde DNA-virus behoort tot de β-herpesvirusfamilie en vormt samen met zijn naaste homoloog HHV-7 de subfamilie van de roseolovirussen. HHV-6 is wijd verspreid in de bevolking (seroprevalentie > 90%) en kan een persistente en meestal asymptomatische infectie bij de mens tot stand brengen. Op basis van genetische, epidemiologische en functionele kenmerken werden de talrijke geïsoleerde stammen van HHV-6 aanvankelijk gescheiden in twee varianten, HHV-6A en HHV-6B, die onlangs werden erkend als twee verschillende virussen. HHV-6A en -6B delen een algemene sequentie-identiteit van 90%, en verscheidene open leesramen zijn aanwezig in slechts één van de twee virussen. Primaire infectie met HHV-6B gebeurt meestal voor de leeftijd van twee jaar; het virus wordt overgedragen via speeksel en nauw contact met de ouders en veroorzaakt exanthem subitum (of roseola), een goedaardige koortsachtige ziekte met huiduitslag. HHV-6A infectie wordt verondersteld op latere leeftijd te gebeuren en werd nog niet duidelijk geïdentificeerd als de veroorzaker van enige ziekte.

Tot op heden is de enige geïdentificeerde cellulaire receptor voor zowel HHV-6A als -6B het complement-regulerende transmembraaneiwit CD46 . Dit eiwit komt alom tot expressie bij de mens, waardoor de virussen een groot aantal cellen en weefsels kunnen infecteren, waaronder cellen van het centrale zenuwstelsel (CZS). Beide virussen hebben een hoog tropisme voor T-cellen, die in vitro de beste virusproducenten zijn, en kunnen een persisterende infectie in verschillende weefsels tot stand brengen, waaronder de speekselklieren (alleen voor HHV-6B) en perifere lymfocyten.

In immuungecompromitteerde patiënten reactiveren HHV-6A en -6B vaak en kunnen neurologische pathologieën uitlokken. Bovendien hebben vele klinische studies een associatie gerapporteerd tussen HHV-6A en -6B en neuroinflammatoire aandoeningen, zoals encefalitis of multiple sclerose (MS), wat een rol suggereert voor beide virussen in inflammatoire processen. Hoewel HHV-6A en -6B over het algemeen beschouwd worden als immunosuppressieve agentia, waardoor ze het immuunsysteem kunnen omzeilen, komen er steeds meer berichten die hun ontstekingsbevorderende eigenschappen aantonen. Hier bespreken we de beschikbare gegevens die bewijs leveren voor HHV-6A en -6B infectie in de menselijke hersenen en hun betrokkenheid bij neurologische aandoeningen, en we bespreken de mogelijke mechanismen waardoor ze zouden kunnen deelnemen aan neuroinflammatie.

2. HHV-6A en HHV-6B zijn neurotrope virussen

2.1. Bewijs voor de aanwezigheid van HHV-6A en -6B in de hersenen

Hoewel HHV-6 eerst geïdentificeerd werd als een lymfotroop virus, wordt nu toegegeven dat zowel HHV-6A als -B ook de hersenen kunnen infecteren. Inderdaad hebben verschillende studies de aanwezigheid van HHV-6 DNA in verschillende hersengebieden van gezonde immunocompetente volwassenen gerapporteerd, evenals sommige virale transcripten, gebruik makend van in situ hybridisatietechnieken. In de meeste van deze studies slaagden de onderzoekers er echter niet in virale antigenen te detecteren, wat suggereert dat HHV-6 in normale omstandigheden een latente infectie in de hersenen kan vestigen. Over het algemeen werd HHV-6B DNA vaker in de hersenen gevonden dan HHV-6A , in correlatie met zijn hogere prevalentie, wat erop wijst dat beide virussen vergelijkbare neuro-invasieve eigenschappen hebben. In tegenstelling daarmee suggereerde de analyse van de aanwezigheid van HHV-6A en -6B DNA in de cerebrospinale vloeistof (CSF) van kinderen met acute primaire infectie dat HHV-6A infectie vaker beperkt is tot de hersenen. In sommige gevallen kunnen beide virussen naast elkaar in de hersenen voorkomen, hoewel hun DNA in verschillende hersengebieden werd gedetecteerd. Er is zeer weinig bekend over de mechanismen van het binnendringen van HHV-6 in het CZS. Aangenomen wordt dat HHV-6B de hersenen binnendringt en direct na de primaire infectie een persistente infectie veroorzaakt. Uit een recente studie is gebleken dat HHV-6A via de reukweg de hersenen zou kunnen bereiken, dankzij zijn vermogen om gespecialiseerde gliacellen in de neusholte te infecteren. Cell Tropism within the Human Brain

Histologische analyses suggereren dat HHV-6A en -6B in vivo oligodendrocyten infecteren, vooral in het geval van productieve infectie (gekenmerkt door mRNA expressie en productie van virale eiwitten). In vitro experimenten bevestigden het vermogen van het virus om oligodendrogliale cellijnen te infecteren, evenals primaire volwassen oligodendrocyten en primaire oligodendrocyte precursors, waarin zowel HHV-6A als HHV-6B in staat waren om syncytiavorming, celcyclusstilstand en celdifferentiatie te induceren. Bij histologische analyse vonden Donati et al. HHV-6 antigenen in cellen die de astrocyt-marker glial fibrillary acidic protein (GFAP) tot expressie brengen in de hersenen van patiënten met temporale kwab epilepsie, hetgeen erop wijst dat HHV-6 ook astrocyten in vivo kan infecteren. HHV-6A inoculatie resulteerde in productieve infectie in primaire foetale astrocyten en induceerde apoptose in zowel primaire cellen als astroglioma cellijnen met syncytia vorming (figuur 1). Integendeel, infectie van astrocyten met HHV-6B lijkt minder efficiënt te zijn, wat leidt tot een afnemende virale DNA-belasting en minder morfologische veranderingen, wat aangeeft dat de twee HHV-6 virussen verschillende infectiepatronen in de hersenen kunnen hebben. Er zijn minder gegevens beschikbaar over de infectie van neuronen en microgliacellen; toch suggereerden sommige studies dat beide celtypes vatbaar kunnen zijn voor HHV-6A en/of -6B infectie in vitro. HHV-6A lijkt in staat te zijn om de vorming van syncytia in neuroblastoom cellijnen te induceren (Figuur 1), en geïnfecteerde neuronen werden gedetecteerd door immunokleuring bij patiënten die bezweken aan HHV-6 encefalitis .

Zowel HHV-6A als -6B zijn dan in staat om het centrale zenuwstelsel binnen te dringen en een persistente infectie te vestigen. HHV-6A lijkt echter efficiënter astrocyten en neuronen te infecteren dan HHV-6B, wat kan leiden tot de inductie van verschillende CNS pathologieën.

3. Bewijs voor pro-inflammatoire effecten van HHV-6

HHV-6 werd aanvankelijk geïdentificeerd als een immunosuppressief virus. Primaire infectie met HHV-6B gaat inderdaad vaak gepaard met een daling van het aantal leukocyten, en zowel HHV-6A als -6B infecteren bij voorkeur T-lymfocyten in vivo en in vitro, waardoor hun proliferatie vermindert en hun apoptose wordt geïnduceerd. Niettemin is ook aangetoond dat HHV-6A en -6B in verschillende contexten ontstekingsbevorderende eigenschappen hebben en zijn ze voorgesteld als potentiële agentia bij verschillende ontstekingsziekten, zoals hepatitis, syndroom van Sjögren, reumatoïde artritis, systemische lupus erythematosus, en meer recentelijk Hashimoto’s thyroiditis. Hoewel deze associaties hypothetisch blijven, leveren uitgebreide in vitro studies bewijs voor HHV-6A en -6B pro-inflammatoire effecten op een verscheidenheid van celtypes en weefsels (samengevat in tabel 1).

De effecten van HHV-6A en -6B op het cytokine expressieprofiel in verschillende soorten immuuncellen zijn uitgebreid onderzocht. Sommige studies hebben gesuggereerd dat beide virussen een Th2 profiel in T-cellen kunnen induceren door de remming van IL-12 secretie door dendritische cellen (DCs) en macrofagen en door de inductie van IL-10 productie door perifere bloed mononucleaire cellen (PBMCs) . In tegenstelling daarmee hebben andere rapporten aangetoond dat HHV-6 infectie de expressie van pro-inflammatoire cytokines, waaronder IL-1β, TNFα, en IFNα in PBMC verhoogt, IL-18 en IFNγ receptor induceert, en IL-10 en IL-14 expressie in T-cellen vermindert, waardoor T-cellen in de richting van een Th1 fenotype worden gestuurd.

HHV-6A bleek ook de cytotoxiciteit en IL-15 productie in NK cellen te verergeren , evenals TNFα en IL-15 expressie in monocyten . In plasmacytoide DC werd onlangs aangetoond dat HHV-6B type III IFN productie induceert, dat vergelijkbare antivirale eigenschappen heeft als type I IFN, maar geen effect had op de Th1/Th2 balans.

Daarnaast toonden studies op ex vivo culturen van lymfoïd weefsel aan dat zowel HHV-6A als -6B de secretie van chemokines in geïnfecteerde cellen kan induceren. Grivel et al. kweekten vers uitgesneden menselijke tonsillen en toonden aan dat een productieve infectie met HHV-6A en -6B kon worden bereikt, die een opregulatie van CCL-5 en CCL-3 expressie induceerde. Meeuwsen et al. voerden een transcriptionele microarray analyse uit op geïnfecteerde astrocyten en toonden aan dat HHV-6A infectie de expressie van vele proinflammatoire cytokines verhoogde bij stimulatie met TNFα, IL-1β, en IFNγ, inclusief verscheidene chemokines (b.v. CCL-2, CCL-5, en CXCL-2) . Bovendien bleek HHV-6A de productie van chemokines in primaire endotheelcellen en in een hepatoma cellijn te up-reguleren, wat erop wijst dat de infectie de rekrutering van leukocyten naar verschillende doelweefsels kan bevorderen.

Al met al geven deze studies aan dat HHV-6A en -6B beide diverse pro-inflammatoire effecten hebben op een verscheidenheid van celtypes. Hoewel ze op sommige celtypes ontstekingsremmende effecten kunnen vertonen, zijn ze ook in staat om de productie van ontstekingsbevorderende cytokines door sommige andere celtypes te verhogen (tabel 1) en de ontwikkeling van een Th1-fenotype in T-cellen te induceren, waardoor de immuunrespons wordt uitgelokt. Bovendien nemen zij deel aan de totstandkoming van de ontsteking in geïnfecteerde weefsels door de productie van chemokinen door residente cellen te induceren. Er is een schijnbare tegenstrijdigheid in de waargenomen effecten van HHV-6 infectie, die zowel de inductie van immuunsuppressie als de bevordering van ontsteking omvatten. Deze verschillen kunnen afhangen van de geanalyseerde celtypes of van de infectiekinetiek die verschillende stadia van infectie vertegenwoordigt en zouden bijkomende studies vereisen om beter begrepen te worden.

4. HHV-6 en neurologische ziekten

HHV-6A en HHV-6B zijn beide rechtstreeks of onrechtstreeks in verband gebracht met neurologische ziekten, in gevallen van primaire infectie bij immunocompetente jonge kinderen, reactivatie bij verder gezonde volwassenen, of bij immuno-onderdrukte patiënten.

4.1.

HHV-6B werd lang geleden onomstotelijk geïdentificeerd als de etiologische verwekker van exanthem subitum (ES), een vaak voorkomende koortsachtige ziekte bij kinderen met huiduitslag. Hoewel ES over het algemeen goedaardig is, kan het gepaard gaan met verschillende neurologische complicaties, waaronder convulsies, toevallen en encefalitis, vaak resulterend in ataxie en epilepsie. De ernstigste vormen van encefalitis geassocieerd met ES kunnen zelfs leiden tot een fatale afloop.

In immunocompetente volwassenen is het bewijs voor de directe betrokkenheid van HHV-6A of -6B bij neurologische aandoeningen moeilijker te leveren. Virale DNA ladingen in het serum en CSF, evenals IgM niveaus, worden gewoonlijk gebruikt om HHV-6 infectie op te sporen. Op basis van deze gegevens zijn enkele gevallen van waarschijnlijke aan HHV-6 gerelateerde encefalitis of meningoencefalitis gemeld bij verder gezonde volwassenen en soms met succes behandeld met antivirale geneesmiddelen . Bovendien suggereerden studies van patiënten met encefalitis van onbekende etiologie sterk dat HHV-6 betrokken zou kunnen zijn bij het tot stand komen van de ziekte in bepaalde gevallen.

Zoals voor andere latente humane herpesvirussen, zijn immunologische defecten in staat om HHV-6 reactivatie vanuit latentie teweeg te brengen. Inderdaad, HHV-6A en -6B zijn gesuggereerd om te reactiveren in immuungecompromitteerde patiënten, die chemotherapiebehandelingen kregen of bij wie AIDS werd vastgesteld. Vooral bij ontvangers van hematopoietische stamceltransplantaties werd HHV-6 DNA (meestal -6B) gedetecteerd in het serum of PBMC in ongeveer 50% van de gevallen, wat erop wijst dat virale reactivatie heeft plaatsgevonden. In verscheidene case reports, waar geen andere mogelijke oorzaak werd gevonden, zijn neurologische complicaties bij immunosuppressiepatiënten toegeschreven aan HHV-6 reactivatie. De betrokkenheid van HHV-6 bij de ontwikkeling van encefalitis werd over het algemeen ondersteund door de detectie van viraal DNA in de liquor en in zeldzamere gevallen door de aanwezigheid van virale eiwitten in de aangetaste delen van de hersenen bij autopsie. Bovendien hebben verschillende epidemiologische studies een correlatie gesuggereerd tussen het risico van het ontwikkelen van neurologische symptomen en HHV-6 reactivatie. HHV-6 wordt al lang genoemd als een potentieel kandidaat-virus voor de etiologie van multiple sclerose (MS). Het belang van deze inflammatoire neurologische ziekte, die de eerste oorzaak vormt van niet-traumatische handicaps bij jonge volwassenen, heeft het onderzoek op dit gebied bijzonder geïnspireerd. Talrijke klinische studies hebben een correlatie aangetoond tussen MS en verschillende parameters die een beoordeling van HHV-6-infectie mogelijk maken. Zo zijn de niveaus van HHV-6-DNA in het serum, die kenmerkend zijn voor een lopende infectie, aanzienlijk verhoogd bij MS-patiënten in vergelijking met gezonde donoren of met patiënten met andere ziekten. HHV-6 DNA werd ook met hogere frequenties gedetecteerd in de CSF en in de mononucleaire cellen in perifeer bloed van MS-patiënten. Bovendien werd in verschillende studies gemeld dat de niveaus van HHV-6-specifiek IgG en IgM in het serum en in de CSF hoger waren bij MS-patiënten, hoewel dit fenomeen niet specifiek lijkt te zijn voor HHV-6. Sommige groepen hebben namelijk soortgelijke toenames gerapporteerd in de titers van antilichamen tegen andere virussen, waaronder Epstein-Barr virus of varicella-zoster virus. Soldan et al. toonden ook aan dat lymfoproliferatieve reacties tegen HHV-6 antigenen verhoogd waren bij MS-patiënten. Analyse van hersenbiopsies en postmortale weefsels toonde aan dat HHV-6 DNA vaker aanwezig was in de hersenen van MS-patiënten dan in controlehersenen, en dat het ook frequenter aanwezig was in MS-laesies dan in normale delen van dezelfde hersenen. Immunohistochemische analyses bevestigden de aanwezigheid van virale eiwitten in oligodendrocyten en astrocyten in de hersenen van MS-patiënten, met een hogere frequentie in demyeliniserende plaques. Interessant is dat virale ladingen vaker werden gedetecteerd en dat de niveaus van HHV-6-specifiek IgG verhoogd waren bij MS-patiënten die een ziekte-exacerbatie doormaakten, wat wijst op een correlatie tussen HHV-6-infectie en MS-relapses.

Aangezien het onderscheid tussen HHV-6A en -6B als twee verschillende virussen pas recent werd aangenomen, maken vele van de eerste studies geen onderscheid tussen de twee varianten. Op basis van enkele rapporten blijkt echter dat HHV-6A vaker dan -6B wordt aangetroffen in het serum van MS-patiënten. Vooral in het geval van actieve infectie hebben Alvarez-Lafuente et al. alleen HHV-6A gevonden. In één studie daarentegen waren intrathecale HHV-6B IgG-spiegels overvloediger dan HHV-6A IgG bij MS-patiënten, en werden alleen HHV-6B-specifieke IgM-spiegels gevonden .

De mogelijke associatie tussen HHV-6A- en HHV-6B-infectie en MS is vaak bediscussieerd en blijft controversieel. Sommige studies leverden tegenstrijdige resultaten op, die methodologische en technische vragen opriepen, vooral betreffende de keuze van de controlegroepen en de immunologische toestand van de geïncludeerde patiënten, die vaak immunosuppressieve behandelingen ondergaan, die op zichzelf latente herpesvirusreactivering kunnen uitlokken. Sommige studies hebben met deze zaken rekening gehouden en leveren derhalve solide gegevens die het bestaan van een correlatie tussen HHV-6-infectie en MS-pathologie ondersteunen. Toch blijft onduidelijk of HHV-6-infectie de etiologische oorzaak, een factor voor ziekteprogressie, of een gevolg van MS is en zou verder onderzoek nodig zijn.

5. Potential Mechanisms for HHV-6-Induced Neuroinflammation

Hoewel de mogelijke rol van HHV-6A en -6B in MS nog niet volledig opgehelderd is, zijn beide virussen onomstotelijk betrokken bij enkele gevallen van encefalitis bij immuungecompromitteerde patiënten en bij neurologische complicaties van exanthem subitum. Verschillende waarnemingen kunnen een verklaring geven over hoe HHV-6 het ontstaan van neuroinflammatie zou kunnen uitlokken of er aan zou kunnen deelnemen.

5.1. Moleculaire mimicry

Onder de voorgestelde mechanismen voor virus-geïnduceerde auto-immuniteit, is moleculaire mimicry een van de meest populaire. Op basis van de gelijkenis in peptidesequentie tussen virale eiwitten en zelf-eiwitten is gesteld dat virale infecties kruisreactieve T-cellen zouden kunnen activeren, die in staat zijn zowel virale als zelf-antigenen te herkennen, die dan een auto-immuunreactie zouden kunnen uitlokken en weefselschade zouden kunnen veroorzaken. Verschillende studies suggereren dat een dergelijk mechanisme betrokken zou kunnen zijn bij HHV-6-geïnduceerde neuroinflammatie. Een eerste studie meldde dat 15%-25% van de HHV-6-specifieke T-celklonen verkregen uit gezonde donoren of MS-patiënten kruisreactief waren voor myeline basiseiwit (MBP), één van de auto-antigenen die betrokken zijn bij de MS-pathologie. Later werd zelfs aangetoond dat MBP en het U24-eiwit van HHV-6 een identieke aminozuursequentie van 7 residuen delen. Bovendien herkenden T-cellen gericht tegen een MBP-peptide ook een HHV-6-peptide, beide peptiden met dezelfde sequentie. Interessant is dat kruisreactieve cellen frequenter voorkwamen bij MS-patiënten dan bij controles. Deze gegevens werden verder bevestigd door een recentere studie, waarin de aanwezigheid van kruisreactieve CD8+ cytotoxische T-cellen werd vastgesteld. Al met al suggereren deze studies dat HHV-6 infectie T celresponsen kan activeren die tegelijkertijd gericht kunnen zijn tegen myelinescheden, waardoor de potentiële rol van HHV-6 bij auto-immuunziekten die het CZS aantasten sterk wordt ondersteund (figuur 2(a)).

Figuur 2

Potentiële mechanismen voor HHV-6 geïnduceerde neuroinflammatie. (a) Op grond van overeenkomsten tussen virale eiwitten en hersenenproteïnen zou infectie met HHV-6A of -6B in de periferie kunnen leiden tot de activering van kruisreactieve T- en B-cellen, die zowel virale antigenen als hersenantigenen kunnen herkennen, en tot de ontwikkeling van een autoimmuunrespons gericht op de hersenen (moleculaire mimicry). Dit zou de infiltratie van lymfocyten in het CZS bevorderen, waar zij cytotoxische activiteiten zouden kunnen ontplooien tegen residente cellen, met name oligodendrocyten die myeline-antigenen tot expressie brengen (1). Een perifere infectie zou ook de ontsteking kunnen doen toenemen door IL-17 te induceren en de productie van IL-10 door T-cellen te remmen via CD46-binding (2). (b) Infectie van astrocyten in de hersenen kan leiden tot het vrijkomen van proinflammatoire cytokinen en chemokinen, die de infiltratie bevorderen van leukocyten die de overeenkomstige chemokinereceptor tot expressie brengen (3). Productieve infectie van cellen van het CZS kan resulteren in de productie van het virale chemokine U83, dat eveneens leukocyten naar de hersenen kan lokken (4). Ten slotte kan infectie van endotheelcellen de secretie van chemokinen induceren, waardoor circulerende leukocyten worden aangetrokken en hun transmigratie door de bloed-hersenbarrière wordt vergemakkelijkt (5).

5.2. Zoals eerder vermeld, kunnen HHV-6A en HHV-6B verschillende typen cellen van het CZS infecteren, zowel in vitro als in vivo, en een pro-inflammatoire respons uitlokken in een verscheidenheid van geïnfecteerde cellen. In het bijzonder kan HHV-6A primaire astrocyten infecteren en de expressie van verschillende ontstekingsbevorderende genen induceren, vooral wanneer de cellen zijn voorbehandeld met ontstekingsbevorderende cytokines. Dit suggereert dat HHV-6A de pro-inflammatoire respons van astrocyten zou kunnen versterken, waardoor de infiltratie van leukocyten toeneemt, bij patiënten die reeds lijden aan neuro-inflammatoire ziekten (figuur 2(b)).

Nu heeft een studie op dendritische cellen aangetoond dat HHV-6B de productie van IFNλ-1 kan induceren via TLR-9 signalering . Bovendien is aangetoond dat TLR-9 tot expressie komt in menselijke astrocyten. Het is dan waarschijnlijk dat HHV-6A het cytokine-expressieprofiel van astrocyten kan veranderen via TLR-9-signalering.

Andere patroonherkenningsreceptoren, waaronder TLR-2, -3, en -4, worden tot expressie gebracht door menselijke gliale cellen en neuronen . Aangezien HHV-6A en -6B aanwezig zijn in de hersenen van een subset van mensen, kunnen zij zich bij reactivatie aan deze receptoren binden en aangeboren immuunreacties activeren, waardoor ontsteking in het CZS wordt bevorderd.

Een ander gevolg van HHV-6-infectie van CZS-cellen zou de ontmaskering van autoantigenen kunnen zijn. Er werd aangetoond dat HHV-6A celdood induceert in oligodendrocyten en astrocyten, hetzij direct, hetzij indirect, via de productie van oplosbare factoren door productief geïnfecteerde T-cellen. Daarom zou een productieve infectie van cellen van het CZS met HHV-6A of de aanwezigheid van productief geïnfecteerde lymfocyten in de hersenen de dood van gliacellen kunnen uitlokken en voorheen niet herkende zelfantigenen vrij kunnen maken, waardoor een autoimmuunreactie gericht op de hersenen zou kunnen worden geïnitieerd.

5.3. Leukocyten chemoattractie via Virokine expressie

Het genoom van HHV-6 codeert twee G-eiwit gekoppelde receptoren, U22 en U51, vergelijkbaar met menselijke chemokine receptoren en een enkel chemokine-achtig eiwit, U83. Het U83-gen van HHV-6B codeert voor een functioneel actieve, zeer specifieke agonist van de chemokinereceptor CCR-2, die tot expressie komt op monocyten en macrofagen. Evenzo codeert het U83-gen van HHV-6A voor een homoloog eiwit dat zich met hoge potentie kan binden aan verscheidene receptoren, waaronder CCR-1, -4, -5 en -8 , die door een verscheidenheid van leukocyten tot expressie worden gebracht. U83 is een van de weinige genen die niet aanwezig zijn in het genoom van Human Herpesvirus 7 (HHV-7), de naaste homoloog van HHV-6A en -6B. Interessant is dat dit andere roseolovirus nog niet in verband is gebracht met neuroinflammatoire ziekten.

Daarom zou de productieve infectie van residente cellen door zowel HHV-6A als -6B en de productie van het U83 eiwit in de hersenen vervolgens leukocyteninfiltratie in het CZS kunnen bevorderen door chemoattractie (figuur 2(b)).

5.4. Verschillende studies hebben aangetoond dat HHV-6A endotheelcellen, verkregen uit verschillende organen, kan infecteren en dat infectie de productie induceert van proinflammatoire chemokines, zoals CCL-5, CCL-2, en CXCL-8. HHV-6A zou dan in staat kunnen zijn endotheelcellen van de hersenvaten te infecteren en, door de secretie van CCL-5 te verhogen, leukocyten naar de bloed-hersenbarrière kunnen lokken. Bovendien werd in een studie gemeld dat, in de context van levertransplantatie, HHV-6-infectie gecorreleerd was met overexpressie van celadhesiemoleculen, zoals ICAM-1 en VCAM-1 in het vasculaire endotheel, en een verhoogd aantal infiltrerende lymfoïde cellen die hun liganden, LFA-1 en VLA-4, tot expressie brengen. Daarom zou HHV-6 mogelijk een vergelijkbare upregulatie van celadhesie-eiwittenexpressie in CNS endotheelcellen kunnen induceren, waardoor de bloed-hersenbarrière permeabeler wordt en de overdracht van autoreactieve lymfocyten in de hersenen wordt vergemakkelijkt (Figuur 2(b)).

5.5. CD46 Engagement

Het transmembraaneiwit CD46 is de enige bekende entry receptor voor zowel HHV-6A als -6B entry. Dit complementregulerende eiwit speelt ook een belangrijke rol in de adaptieve immuunrespons, omdat het de T-celrespons kan moduleren, afhankelijk van welke cytoplasmastaart tot expressie komt en CD4+ T-cellen kan aanzetten tot een Tr1-fenotype, met hoge IL-10 productie. Men zou dan kunnen veronderstellen dat HHV-6A en -6B, door zich aan hun receptor te binden, de functies ervan kunnen moduleren. Ter ondersteuning van deze theorie bleek uit een klinische studie dat een toename van de virale belasting van HHV-6 gecorreleerd was met een verhoogde CD46-expressie bij MS-patiënten, en werden verschillende veranderingen in CD46-functies beschreven; de CD46-geïnduceerde IL-10 secretie door T-cellen was sterk afgenomen, terwijl de CD46-afhankelijke IL-23 productie door DC en de IL-17 expressie door T-cellen verhoogd waren. Dit suggereert dat HHV-6 zou kunnen deelnemen aan neuroinflammatie in de context van MS, door het bevorderen van ontstekingsprocessen via CD46 binding (figuur 2(a)).

5.6. Interactie met andere infectieuze agentia

Op het gebied van MS zijn veel verschillende genetische en omgevingsfactoren voorgesteld als potentiële etiologische agentia. Afzonderlijk beschouwd kan echter geen van deze kandidaten rechtstreeks in verband worden gebracht met het ontstaan van de ziekte. Daarom richt men zich nu op combinaties van factoren, waaronder zowel exogene agentia, zoals levensomstandigheden of virale en bacteriële infecties, als endogene factoren, zoals genetische predisposities. Een goed voorbeeld van deze mogelijke combinaties is de interactie tussen herpesvirusinfecties en humane endogene retrovirussen (HERV’s) . HERV’s, die ongeveer 8% van het menselijk genoom vertegenwoordigen, worden in verband gebracht met de pathologie van MS sinds volgroeide virionen werden geïsoleerd uit leptomeningeale cellen van een MS-patiënt. Deze virussen, en met name hun eiwitten in het omhulsel, hebben sterke ontstekingseigenschappen. HHV-6 infectie lijkt directe transactiverende eigenschappen te hebben op HERV, aangezien het in staat is om hun reverse transcriptase activiteit te verhogen en de transcriptie van envelop genen te stimuleren . HHV-6 infectie zou dan neuroinflammatie kunnen verhogen door HERV proteïnen te induceren, en zo exogene infecties te linken aan endogene factoren.

6. Conclusie

HHV-6A en HHV-6B vertonen beide neuroinvasieve en pro-inflammatoire eigenschappen. Bovendien zijn beide virussen nauw geassocieerd met neurologische ziekten waarbij ontstekingsprocessen een rol spelen, hetgeen de hypothese dat zij neuroinflammatie kunnen induceren sterk ondersteunt.

De zeldzame gevallen van encefalitis na primaire HHV-6B infectie, waarbij het virus de enige mogelijke pathogene oorzaak van de ziekte is, leveren het bewijs dat HHV-6B het vermogen heeft om ontsteking in de hersenen teweeg te brengen. Of dit een direct of indirect gevolg is van virale infectie en of het virus dergelijke complicaties alleen of in synergie met andere factoren kan induceren, moet nog worden opgehelderd.

Het is echter nog steeds moeilijk om in andere contexten solide bewijs te leveren van een beslissende rol voor ofwel HHV-6A of HHV-6B bij het ontstaan van neuroinflammatoire ziekten. Aangezien HHV-6A neurotroop lijkt te zijn en nauwer in verband werd gebracht met multiple sclerose, zou het een belangrijkere rol kunnen spelen bij neurologische aandoeningen bij volwassenen. Toch is verder onderzoek nog nodig om beter te begrijpen hoe deze twee virussen kunnen bijdragen tot neuroinflammatoire processen. De ontwikkeling van nieuwe hulpmiddelen, zoals meer complexe in vitro systemen of nieuwe diermodellen in apen en gehumaniseerde muizen, zou van grote hulp kunnen zijn voor het onderzoek op dit gebied.

Acknowledgments

Het werk werd gesteund door INSERM en ARSEP, en J. M. Reynaud werd gesteund door een doctoraatsbeurs van het Franse ministerie van onderzoek.