Leerdoelen

– De biologische en klinische verschillen tussen linkszijdige en rechtszijdige dikke darmkanker begrijpen;

– Geschikte therapieën identificeren voor patiënten met uitgezaaide dikke darmkanker op basis van de primaire tumorlocatie en het moleculaire profiel.

Inleiding

Cankers die ontstaan uit verschillende regio’s van het colorectum zijn klinisch en moleculair verschillend.1-5 Rechtszijdige tumoren, waaronder die van de blindedarm, het colon ascendens en het proximale tweederde deel van het colon transversus, ontstaan embryologisch uit het middendarmkanaal. Linkszijdige tumoren, waaronder die van het achterste derde deel van het colon transversale, het colon descendend, het sigmoïd colon en het rectum, ontstaan uit de achtermaag. Kankers aan de rechter- en aan de linkerzijde worden gewoonlijk gedefinieerd als respectievelijk proximaal en distaal van de buiging van de milt. De vaatsystemen zijn ook uniek naar gelang van de locatie: de linker- en rechterzijde van de dikke darm worden ondersteund door respectievelijk de inferieure en superieure mesenteriale slagaders. Links- en rechtszijdige colorectale kankers (CRC’s) verschillen sterk in termen van genexpressie, DNA-mutaties en methyleringsprofiel.5 Klinisch verschillen links- en rechtszijdige CRC’s in epidemiologische trends en uitkomsten. Ongeveer tweederde van de sporadische colonkankers zijn linkszijdig en bevatten traditionele Vogelgram-veranderingen,6 terwijl eenderde rechtszijdig is en andere carcinogene routes volgt. Bovendien vertonen personen met de drijvende kiembaan genetische veranderingen van erfelijke syndromen een neiging tot de ontwikkeling van rechtszijdige tumoren. De plaats van de primaire tumor is gecorreleerd met de overleving op een fase-afhankelijke manier, evenals met de respons op doelgerichte middelen bij patiënten met uitgezaaide ziekte.7 Naast de RAS-mutatie en de status van microsatellietinstabiliteit (MSI) is de plaats van de tumor onlangs opgenomen in de richtlijnen van het National Comprehensive Cancer Network8 voor het nemen van beslissingen over de behandeling. Belangrijk is dat er steeds meer aanwijzingen komen dat CRC een biologisch continuüm9 vertegenwoordigt in plaats van een dichotomie gedefinieerd door anatomische of embryonale herkenningspunten.10

Genetisch en moleculair landschap per tumorlocatie

Links- en rechtszijdige CRC’s vertonen unieke profielen op genetisch, epigenetisch, transcriptomisch en proteomisch niveau, evenals verschillen binnen het microbioom. Hoewel bepaalde veranderingen gemeenschappelijk zijn voor de meerderheid van de CRC’s, zoals APC-mutaties en WNT pathway-afwijkingen, zijn er ten minste 1300 genen geïdentificeerd met verschillende expressiepatronen in links- en rechtszijdige CRC’s.3 Gegevens van The Cancer Genome Atlas tonen aan dat rechtszijdige tumoren een gehypermuteerd genotype vertonen dat grotendeels diploïd is en waarin MSI relatief veel voorkomt,2 terwijl linkszijdige tumoren vaker verlies van heterozygotie en chromosomale instabiliteit vertonen.11,12 Linkszijdige tumoren zijn verrijkt met KRAS-mutaties, EGFR/HER2 amplificaties, en een hoog niveau van amphireguline en epireguline expressie.5,13 Omgekeerd zijn rechtszijdige tumoren verrijkt met BRAF, PI3KCA, en TGFBR2 mutaties.14 Verschillen in DNA-methylering tussen links- en rechtszijdige CRC’s zijn goed gedocumenteerd; met name het CpG island methylator fenotype (CIMP), oftewel DNA-hypermethylering in een unieke set genregio’s die in niet-CIMP tumoren ongemethyleerd blijven, komt vaker voor in rechtszijdige CRC’s. Bovendien worden rechtszijdige tumoren gekarakteriseerd door verschillende ongunstige prognostische factoren, waaronder de serrated pathway signatuur en mucineuze, ongedifferentieerde histologie. De verdeling van de consensus moleculaire subtypes (CMS) verschilt over het colon en het rectum, met een groter aandeel van CMS1 (immuun/MSI) en CMS3 (metabolisch) tumoren in de rechterzijde van het colon, en een groter aandeel van CMS2 (canoniek) en CMS4 (mesenchymaal) tumoren in de linkerzijde van het colon.15 Verschillen binnen het microbioom tussen subsites zijn geïllustreerd, met Fusobacterium, Escherichia-Shigella, en Leptotrichia meer overvloedig in linkszijdige tumoren, en Prevotella, Peptostreptococcus, en Selenomonas meer prevalent in rechtszijdige tumoren.16

De interacties tussen tumor subsite, moleculair profiel, en uitkomsten worden nog steeds verkend. Zo is bij stadium III-darmkanker aangetoond dat het gunstige prognostische voordeel van de status deficiënt mismatch repair (dMMR) beperkt is tot patiënten met rechtszijdige tumoren9,17 ; patiënten met linkszijdige dMMR-tumoren hebben een slechtere ziektevrije overleving (DFS)17 en algehele overleving (OS)9 dan patiënten met rechtszijdige dMMR-kankers. Bovendien is de aanwezigheid van een KRAS-mutatie geassocieerd met een slechtere OS bij linkszijdige (hazard ratio , 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<.0001) dan bij rechtszijdige darmkanker (HR, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=,079) bij patiënten met stadium III-ziekte.9 Een significante interactie tussen KRAS-status en tumorlocatie is ook aangetoond bij patiënten met gemetastaseerde CRC.18

Klinisch gezien presenteren proximale tumoren zich vaker in latere stadia19 en zijn geassocieerd met slechtere OS20 in vergelijking met distale kankers. Op basis van deze moleculaire en klinische verschillen worden links- en rechtszijdige colorectale tumoren in toenemende mate erkend als unieke kankers die mogelijk reageren op verschillende therapeutische strategieën.

Integratie van tumorzijdigheid in de behandeling van uitgezaaide colorectale kanker

Patiënten met uitgezaaide CRC hebben een langere OS, langere progressievrije overleving (PFS), en lagere sterftecijfers als hun tumoren links- in plaats van rechtszijdig zijn.21-23 Hoewel het prognostische effect van tumorlocatie op metastatische ziekte is vastgesteld, is het voorspellende effect ervan op het voordeel van systemische therapie een gebied van actief onderzoek. Gezien de verschillen in genexpressie tussen links- en rechtszijdige CRC in angiogenese en endotheliale groeifactor receptor (EGFR)-geassocieerde pathways en de huidige standaardpraktijk, is de aandacht natuurlijk gericht op het begrijpen van het differentiële voordeel van cetuximab (Erbitux, Lilly) of bevacizumab op verschillende primaire tumorlocaties.

Gegevens van cruciale fase 2- en fase 3-studies ondersteunen het idee dat patiënten met wild-type RAS-kankers veel meer baat hebben bij EGFR-remming als hun kanker links- in plaats van rechtszijdig is.18,24 Een gepoolde analyse25 van 5 gerandomiseerde eerstelijnsonderzoeken (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK en CALGB/SWOG 80405) en 1 gerandomiseerd tweedelijnsonderzoek (20050181) onderzocht het voorspellende effect van de tumorzijde op de resultaten bij patiënten die werden behandeld met cetuximab of panitumumab (Vectibix, Amgen) in combinatie met chemotherapie. De bevindingen waren consistent over de studies en behandelingslijnen heen. Alleen patiënten met linkszijdige tumoren hadden een significante verbetering in PFS (hazard ratio , 0,78; P voor interactie=,002) en OS (HR, 0,75; P voor interactie <,001) wanneer zij werden behandeld met cetuximab of panitumumab plus chemotherapie, in plaats van met chemotherapie alleen of chemotherapie plus bevacizumab. Ter vergelijking, een dergelijk voordeel werd niet gezien bij diegenen met rechtszijdige tumoren (HR, 1,12 voor OS en PFS). Er werd ook een trend naar betere responspercentages met anti-EGFR-therapie waargenomen bij linkszijdige (odds ratio, 2,12) versus rechtszijdige (odds ratio, 1,47) tumoren (P voor interactie=,07).25 Anderen hebben soortgelijke bevindingen26-28 gemeld met zowel op oxaliplatin als op irinotecan gebaseerde backbones wanneer de analyse werd beperkt tot regimes op basis van panitumumab.29 In de FIRE-3 trial (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer) werd een OS-voordeel bereikt met FOLFIRI/cetuximab vergeleken met FOLFIRI/bevacizumab (38,3 vs 28,0 maanden; HR, 0,63; P=,002) bij de patiënten die linkszijdig CRC hadden; er werd geen significant verschil gezien bij de patiënten met rechtszijdig CRC (P=,28). Evenzo werd in de CRYSTAL-studie (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) geen voordeel gezien voor de toevoeging van cetuximab aan FOLFIRI bij patiënten met rechtszijdige tumoren, maar werd aangetoond dat cetuximab de PFS verbeterde (12.0 vs 8,9 maanden; HR, 0,50; P <.001) en OS (28,7 vs 21,7 maanden; HR, 0,65; P=.002) bij die met linkszijdige tumoren.

In de tweedelijns setting en daarna zijn er aanwijzingen dat het voordeel van cetuximab beperkt blijft tot patiënten met linkszijdige tumoren.25,30,31 In een retrospectieve analyse van de FIRE-3 trial32 bleek tweedelijnstherapie significant effectiever te zijn in het vertragen van de tijd tot tweede progressie bij patiënten met links- versus rechtszijdige tumoren (6,0 versus 3,8 maanden; HR, 0,61; P <.001), en het voordeel was groter bij degenen die cetuximab- versus bevacizumab-bevattende regimes kregen. Bij patiënten met ziekte die refractair is voor standaardchemotherapie werd een analyse verricht van de fase 3-studie NCIC CO.17 studie (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) een significant verschil aangetoond tussen cetuximab en de beste ondersteunende zorg wat betreft verbetering van de PFS (3,6 versus 1,8 maanden; HR6 vs 1,8 maanden; HR, 0,53; P <.0001) en OS (6,8 vs 4,2 maanden; HR, 0,60; P=.0003) bij patiënten met links-zijdige tumoren; er werd echter geen voordeel gezien bij patiënten met rechts-zijdige tumoren.1 Evenzo toonde een onderzoek bij patiënten die cetuximab in de derde of latere lijn kregen, significante verbeteringen aan in de tijd tot stopzetting van de behandeling en de OS bij patiënten met linkszijdige in vergelijking met rechtszijdige tumoren.33 In een klein onderzoek bij patiënten die cetuximab of irinotecan plus cetuximab kregen, werd geen klinisch voordeel van betekenis (in responspercentage of PFS) gezien bij patiënten met rechtszijdige tumoren.34 Naast RAS-mutaties is ook de humane epidermale groeifactor receptor 2 (HER2)-status naar voren gekomen als een voorspellende marker, niet alleen voor het voordeel van HER2-gerichte therapie, zoals trastuzumab, lapatinib (Tykerb, Novartis), of pertuzumab (Perjeta, Genentech), maar ook voor het gebrek aan voordeel van anti-EGFR-therapie. In een studie van patiënten met wild-type RAS/BRAF-tumoren werd de toediening van anti-EGFR-therapie in de tweede lijn geassocieerd met een slechtere PFS bij patiënten met HER2-amplificeerde tumoren in vergelijking met patiënten met tumoren die niet HER2-amplificeerd waren.35

In tegenstelling tot de gegevens voor EGFR-gebaseerde therapie zijn de meeste aanwijzingen voor klinisch voordeel bij toevoeging van bevacizumab aan chemotherapie die onafhankelijk is van de plaats van de primaire tumor.36,37 Enkele studies suggereren een preferentieel voordeel voor bepaalde subsites38 of linkszijdige tumoren,39,40 maar deze gegevens moeten nog worden bevestigd in aanvullende studies.

Onze kennis over de invloed van de locatie van de tumor op de respons op specifieke therapieën blijft zich ontwikkelen naarmate de locatie van de tumor prospectief wordt opgenomen als stratificatiefactor in klinische trials.

Effect van de locatie van de tumor bij colorectale kanker in een vroeg stadium

Hoewel studies gemengde resultaten hebben opgeleverd, zijn er aanwijzingen dat de sublocatie van de tumor een prognostische rol speelt die kan variëren per stadium bij niet-metastatische CRC. Bij patiënten met CRC in stadium I is het hebben van een tumor aan de rechterzijde geassocieerd met een significant betere 5-jaars DFS,41 kankerspecifieke overleving en OS,42 hoewel niet alle studies een significant verschil hebben aangetoond43 (zij het in een populatie met een over het algemeen uitstekende prognose ongeacht de plaats van de tumor). Evenzo hebben sommige studies bij patiënten met ziekte in stadium II lagere recidiefpercentages44 en een betere overleving aangetoond bij patiënten met proximale primaire tumoren,20,42,45 terwijl andere studies het tegenovergestelde effect van de zijde op de uitkomsten hebben aangetoond.43,46 Binnen stadium III CRC is de bevinding van betere uitkomsten bij patiënten met distale tumoren consistenter geweest in verschillende studies,20,43,46 hoewel één Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER) studie geen significant verschil in percentages kankerspecifieke overleving en OS vond tussen patiënten met linkszijdige en die met rechtszijdige darmkanker.42

Er is minder bekend over het voorspellende effect van tumorlocatie op het voordeel van adjuvante chemotherapie. Een retrospectieve studie van stadium III CRC47 suggereerde een selectief overlevingsvoordeel voor adjuvante chemotherapie bij patiënten met rechtszijdige tumoren en vrouwen, maar niet bij mannen met linkszijdige kankers. Deze studie dateerde echter van voor de invoering van oxaliplatin (patiënten kregen 5-fluorouracil/ levamisole) en er werd geen interactietest gerapporteerd, zodat de bevindingen niet op de huidige praktijk kunnen worden toegepast. Een recentere Medicare-SEER analyse van patiënten met CRC in stadium II/III48 toonde een 5-jaars OS voordeel aan voor adjuvante chemotherapie bij patiënten met stadium III tumoren dat onafhankelijk was van de sidedness. Momenteel is er onvoldoende bewijs om het gebruik van tumorlocatie te ondersteunen bij het nemen van beslissingen over chemotherapie voor stadium I tot en met III CRC.

Conclusies

De biologische en klinische verschillen tussen rechts- en linkszijdige CRC, en hun effect op de uitkomsten, worden al meer dan 50 jaar erkend,49,50 hoewel ze pas onlangs zijn opgenomen in de klinische praktijk8 en trial design. Op dit moment beïnvloedt de subsite van de tumor de behandeling van patiënten met gemetastaseerd wild-type RAS CRC in de eerstelijns, tweedelijns en refractaire setting; bij deze patiënten is anti-EGFR therapie vooral gunstig voor patiënten met links-zijdige of distale tumoren. In de toekomst zal het gebruik van moleculaire handtekeningen gerelateerd aan de zijde van CRC belangrijk zijn voor de ontdekking van effectieve doelgeneesmiddelen en klinisch zinvolle voorspellende en prognostische biomarkers. Verder onderzoek is nodig om te bepalen hoe links- versus rechts-zijdigheid de werkzaamheid van cytotoxische, doelgerichte en immuuntherapieën beïnvloedt, alsmede hoe de locatie van de tumor het voordeel van adjuvante therapie in een vroeger stadium van de ziekte beïnvloedt. Er wordt onderzoek verricht naar de interactie tussen de tumorsublocatie en het moleculaire profiel (waaronder MSI- en RAS/RAF/HER2-status, CMS-classificatie, en het metabolome, microbiome en immunome) alsook naar de interactie tussen de tumorsublocatie, patiëntkenmerken (bv. geslacht, etniciteit), en kiembaan- en farmacogenetische markers. Hoewel de kant van de tumor steeds belangrijker is geworden in translationele en klinische studies, blijft de diversiteit binnen een bepaalde subsite bestaan, en hiermee moet rekening worden gehouden bij de interpretatie van nieuwe bevindingen. Een meer omvattende en prospectieve benadering die locatiespecifieke pathways koppelt aan de ontwikkeling van geneesmiddelen en klinische studies zal ons begrip en gebruik van links-versus-rechts classificatie bevorderen bij de behandeling van patiënten met CRC.

Patient Cases

Case Presentation No. 1

Een 72-jarige man presenteert zich met een opgeblazen en onbehaaglijk gevoel in de buik, anorexia, en vermoeidheid. Zijn medische voorgeschiedenis is veelzeggend voor hypertensie (goed onder controle met een angiotensine-converterend enzymremmer), diabetes mellitus (zonder basislijn neuropathie), en chronisch obstructieve longziekte (niet aan extra zuurstof). Hij is onafhankelijk in zijn dagelijkse activiteiten maar leidt geen zeer actieve levensstijl. Hij heeft geen voorgeschiedenis van bloedingen of trombo-embolische voorvallen. Zijn eerste colonoscopie toont een niet-belemmerende massa in het colon ascendens, met een biopsie die een matig gedifferentieerd adenocarcinoom bevestigt. Carcino-embryonaal antigeen (CEA) is verhoogd tot 328 ng/mL, en computertomografie (CT) toont meerdere lever- en longmetastasen aan. Moleculaire profilering is opmerkelijk voor wild-type RAS/BRAF, intacte MMR-eiwitten, en afwezigheid van HER2-amplificatie.

Vraag: Welke van de volgende zou worden beschouwd als een geschikte eerstelijnsregime?

A. FOLFOX plus cetuximab

B. FOLFIRI plus cetuximab

C. FOLFOXIRI plus cetuximab

D. FOLFOX plus bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus bevacizumab

Antwoord: De meest geschikte eerstelijnstherapie voor deze patiënt is FOLFOX plus bevacizumab (optie D). Hoewel de tumor van het RAS/BRAF-wild-type is, wordt op basis van gegevens van onder andere FIRE-3, CRYSTAL en CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab en/of Bevacizumab gecombineerd met gecombineerde chemotherapie bij de behandeling van patiënten met uitgezaaide colorectale kanker) en gepoolde analyses niet verwacht dat hij klinisch voordeel zal ondervinden van de toevoeging van cetuximab aan chemotherapie. Hoewel FOLFOXIRI plus bevacizumab een andere goedgekeurde optie is voor eerstelijnstherapie, wordt deze geassocieerd met een aanzienlijk hoger percentage toxiciteit en zou het niet de meest geschikte keuze zijn bij deze oudere patiënt met meerdere comorbiditeiten, een suboptimale performance status, en ziekte die waarschijnlijk niet zal worden omgezet in resectabiliteit.

Voorstelling nr. 2

Een 53-jarige vrouw presenteert zich met intermitterende bloederige stoelgang en ijzertekortanemie. Ze heeft geen eerdere belangrijke medische voorgeschiedenis en behoudt een goede performance status. Het onderzoek toont een obstructief rectosigmoïd adenocarcinoom aan, naast meerdere levermetastasen en subcentimeter pulmonale metastasen. Het CEA is verhoogd tot 572 ng/mL. De patiënt ondergaat een primaire tumorresectie en herstelt zonder complicaties. Tumor profilering is opmerkelijk voor wild-type RAS/BRAF en microsatelliet stabiele status, en de patiënt krijgt eerstelijns behandeling met FOLFOX plus bevacizumab. Na 10 maanden therapie toont de CT progressie van de ziekte. Uitgebreidere moleculaire profilering van een vers leverbiopt en circulerend tumor-DNA bevestigt de RAS-wild-type status en onthult HER2-amplificatie zonder andere bruikbare veranderingen. De patiënt wordt naar u doorverwezen voor verdere behandeling.

Vraag: Welke van de volgende opties zou het minst geschikt zijn voor deze patiënt?

A. Klinisch onderzoek inclusief HER2-gerichte therapie

B. FOLFIRI plus bevacizumab

C. FOLFIRI plus cetuximab

D. Trastuzumab plus pertuzumab of lapatinib

E. FOLFIRI

Antwoord: De minst geschikte optie voor deze patiënt zou FOLFIRI plus cetuximab zijn (optie C). Ongeveer 5% tot 10% van de patiënten met gemetastaseerd CRC hebben tumoren met HER2 amplificatie of overexpressie, die een predilectie hebben voor het distale colon/linkerzijde van het colon. Hoewel de patiënt een primaire tumor aan de linkerkant had en wild-type RAS/BRAF-ziekte (wat wijst op baat bij anti-EGFR-therapie), voorspelt de aanwezigheid van HER2-amplificatie resistentie tegen en gebrek aan baat bij anti-EGFR-therapie. Deze casuspresentatie onderstreept het belang van het testen op HER2-status en het uitvoeren van uitgebreide moleculaire profilering bij de initiële diagnose van metastatische ziekte om de eerstelijns en daaropvolgende therapielijnen te sturen.

Disclosure

Dr Hanna heeft geen relevante financiële onthullingen. Dr. Lenz heeft zitting gehad in de adviesraden van Merck KGaA en Genentech en heeft lezingen gegeven voor Merck KGaA.

1. Brulé SY, Jonker DJ, Karapetis CS, et al. Location of colon cancer (right-sided versus left-sided) as a prognostic factor and a predictor of benefit from cetuximab in NCIC CO.17. Eur J Cancer. 2015;51(11):1405-1414.

2. Cancer Genome Atlas N; Cancer Genome Atlas Network. Uitgebreide moleculaire karakterisering van menselijke dikke darm- en rectumkanker. Nature. 2012;487(7407):330-337.

3. Glebov OK, Rodriguez LM, Nakahara K, et al. Onderscheid maken tussen rechter en linker colon door het patroon van genexpressie. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2003;12(8):755-762.

4. Koestler DC, Li J, Baron JA, et al. Distinct patterns of DNA methylation in conventional adenomas involving the right and left colon. Mod Pathol. 2014;27(1):145-155.

5. Missiaglia E, Jacobs B, D’Ario G, et al. Distale en proximale dikke darmkankers verschillen in termen van moleculaire, pathologische, en klinische kenmerken. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.

6. Fearon ER, Vogelstein B. Een genetisch model voor colorectale tumorigenese. Cell. 1990;61(5):759-767.

7. Tejpar S, Shen L, Wang X, Schilsky RL. Integrating biomarkers in colorectal cancer trials in the West and China. Nat Rev Clin Oncol. 2015;12(9):553-560.

8. National Comprehensive Cancer Network. NCCN Klinische Praktijk Richtlijnen in Oncologie. Colonkanker. v.1.2020. Bijgewerkt 19 december 2019. Geraadpleegd op 13 februari 2020. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls.

9. Sinicrope FA, Mahoney MR, Yoon HH, et al; Alliance for Clinical Trials in Oncology. Analyse van moleculaire markers per anatomische tumorlocatie in stadium III coloncarcinomen uit adjuvante chemotherapie trial NCCTG N0147 (Alliance). Clin Cancer Res. 2015;21(23):5294-5304.

10. Yamauchi M, Morikawa T, Kuchiba A, et al. Assessment of colorectal cancer molecular features along bowel subsites challenges the conception of distinct dichotomy of proximal versus distal colorectum. Gut. 2012;61(6):847-854.

11. Bufill JA. Colorectal cancer: evidence for distinct genetic categories based on proximal or distal tumor location. Ann Intern Med. 1990;113(10):779-788.

12. Distler P, Holt PR. Are right- and left-sided colon neoplasms distinct tumors? Dig Dis. 1997;15(4-5):302-311.

13. LaPointe LC, Dunne R, Brown GS, et al. Map of differential transcript expression in the normal human large intestine. Physiol Genomics. 2008;33(1):50-64.

14. Mouradov D, Sloggett C, Jorissen RN, et al. Colorectal cancer cell lines are representative models of the main molecular subtypes of primary cancer. Cancer Res. 2014;74(12):3238-3247.

15. Lee MS, Menter DG, Kopetz S. Rechts versus links colonkanker biologie: het integreren van de consensus moleculaire subtypes. J Natl Compr Canc Netw. 2017;15(3):411-419.

16. Gao R, Kong C, Huang L, et al. Mucosa-geassocieerde microbiota signatuur in colorectale kanker. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017;36(11):2073-2083.

17. Sinicrope FA, Mahoney MR, Smyrk TC, et al. Prognostische impact van deficiënt DNA mismatch repair bij patiënten met stadium III colonkanker uit een gerandomiseerde trial van FOLFOX-gebaseerde adjuvante chemotherapie. J Clin Oncol. 2013;31(29):
3664-3672.

18. von Einem JC, Heinemann V, von Weikersthal LF, et al. Left-sided primary tumors are associated with favorable prognosis in patients with KRAS codon 12/13 wild-type metastatic colorectal cancer treated with cetuximab plus chemotherapy: an analysis of the AIO KRK-0104 trial. J Cancer Res Clin Oncol. 2014;140(9):1607-1614.

19. Nawa T, Kato J, Kawamoto H, et al. Verschillen tussen rechts- en linkszijdige darmkanker in patiëntkenmerken, kankermorfologie en histologie. J Gastroenterol Hepatol. 2008;23(3):418-423.

20. Weiss JM, Pfau PR, O’Connor ES, et al. Mortality by stage for right- versus left-sided colon cancer: analysis of surveillance, epidemiology, and end results-Medicare data. J Clin Oncol. 2011;29(33):4401-4409.

21. Loupakis F, Yang D, Yau L, et al. Primaire tumorlocatie als prognostische factor in metastatische colorectale kanker. J Natl Cancer Inst. 2015;107(3):dju427.

22. Modest DP, Schulz C, von Weikersthal LF, et al. Outcome of patients with metastatic colorectal cancer depends on the primary tumor site (midgut vs. hindgut): analysis of the FIRE1-trial (FuFIRI or mIROX as first-line treatment). Antikankergeneesmiddelen. 2014;25(2):212-218.

23. Petrelli F, Tomasello G, Borgonovo K, et al. Prognostic survival associated with left-sided vs right-sided colon cancer: a systematic review and meta-analysis. JAMA Oncol. 2017;3(2):211-219.

24. Oikonomou E, Koustas E, Goulielmaki M, Pintzas A. BRAF vs RAS oncogenen: zijn mutaties van dezelfde pathway gelijk? Differentiële signalering en therapeutische implicaties. Oncotarget. 2014;5(23):11752-11777.

25. Arnold D, Lueza B, Douillard JY, et al. Prognostische en voorspellende waarde van primaire tumorzijde bij patiënten met RAS wild-type metastatische colorectale kanker behandeld met chemotherapie en EGFR gerichte antilichamen in zes gerandomiseerde trials. Ann Oncol. 2017;28(8):1713-1729.

26. Holch JW, Ricard I, Stintzing S, Modest DP, Heinemann V. De relevantie van primaire tumorlocatie bij patiënten met metastatische colorectale kanker: een meta-analyse van eerstelijns klinische trials. Eur J Cancer. 2017;70:87-98.

27. Sunakawa Y, Ichikawa W, Tsuji A, et al. Prognostische impact van primaire tumorlocatie op klinische uitkomsten van metastatische colorectale kanker behandeld met cetuximab plus oxaliplatine-gebaseerde chemotherapie: een subgroepanalyse van de JACCRO CC-05/06 trials. Clin Colorectal Cancer. 2017;16(3):e171-e180.

28. Tejpar S, Stintzing S, Ciardiello F, et al. Prognostische en voorspellende relevantie van primaire tumorlocatie in patiënten met RAS wild-type metastatische colorectale kanker: retrospectieve analyses van de CRYSTAL en FIRE-3 trials. JAMA Oncol. 2017;3(2):194-201.

29. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Primary tumor sidedness has an impact on prognosis and treatment outcome in metastatic colorectal cancer: results from two randomized first-line panitumumab studies. Ann Oncol. 2017;28(8):1862-1868.

30. Kim D, Kim SY, Lee JS, et al. Primaire tumorlocatie voorspelt slechte klinische uitkomst met cetuximab in RAS wild-type metastatische colorectale kanker. BMC Gastroenterol. 2017;17(1):121.

31. Boeckx N, Koukakis R, Op de Beeck K, et al. Effect van primaire tumorlocatie op uitkomsten van behandeling in de tweede of latere lijn bij patiënten met RAS wild-type metastatische colorectale kanker en alle behandellijnen bij patiënten met RAS-mutaties in vier gerandomiseerde panitumumab-studies. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(3):170-178.

32. Modest DP, Stintzing S, von Weikersthal LF, et al. Exploring the effect of primary tumor sidedness on therapeutic efficacy across treatment lines in patients with metastatic colorectal cancer: analysis of FIRE-3 (AIOKRK0306). Oncotarget. 2017;8(62):105749-105760.

33. Chen KH, Shao YY, Chen HM, et al. Primaire tumorlocatie is een nuttige voorspeller van cetuximab-effectiviteit in de derdelijns- of salvagebehandeling van KRAS wild-type (exon 2 niet-mutant) metastatische colorectale kanker: een landelijke cohortstudie. BMC Cancer. 2016;16:327.

34. Moretto R, Cremolini C, Rossini D, et al. Locatie van primaire tumor en profijt van anti-epidermale groeifactor receptor monoklonale antilichamen bij patiënten met RAS en BRAF wild-type metastatische colorectale kanker. Oncoloog. 2016;21(8):988-994.

35. Raghav KP, Overman MJ, Yu R, et al. HER2 amplificatie als negatief voorspellende biomarker voor anti-epidermale groeifactor receptor antilichaam therapie in metastatische colorectale kanker . J Clin Oncol. 2016;34(15)(suppl).

36. Price TJ, Beeke C, Ullah S, et al. Does the primary site of colorectal cancer impact outcomes for patients with metastatic disease? Cancer. 2015;121(6):830-835.

37. Wong HL, Lee B, Field K, et al. Impact of primary tumor site on bevacizumab efficacy in metastatic colorectal cancer. Clin Colorectal Cancer. 2016;15(2):e9-e15.

38. Boisen MK, Johansen JS, Dehlendorff C, et al. Primary tumor location and bevacizumab effectiveness in patients with metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2013;24(10):2554-2559.

39. He WZ, Liao FX, Jiang C, et al. Primaire tumorlocatie als voorspellende factor voor de effectiviteit van eerstelijns bevacizumab bij patiënten met gemetastaseerde colorectale kanker. J Cancer. 2017;8(3):388-394.

40. Jordan F, Grundmann N, Schenkirsch G, et al. Impact van primaire tumorlokalisatie op de werkzaamheid van bevacizumab bij uitgezaaide colorectale kanker. Anticancer Res. 2018;38(9):5539-5546.

41. Moritani K, Hasegawa H, Okabayashi K, Ishii Y, Endo T, Kitagawa Y. Verschil in het recidiefpercentage tussen rechts- en linkszijdige dikkedarmkanker: een 17-jarige ervaring in één instelling. Surg Today. 2014;44(9):1685-1691.

42. Warschkow R, Sulz MC, Marti L, et al. Betere overleving bij rechtszijdige versus linkszijdige patiënten met stadium I – III dikke darmkanker. BMC Cancer. 2016;16:554.

43. Cai X, Gu D, Chen M, et al. Het effect van de primaire tumorlocatie op de overleving van patiënten met colorectale kanker na radicale chirurgie. Int J Med Sci. 2018;15(14):1640-1647.

44. Kang SI, Kim DW, Kwak Y, et al. De prognostische implicaties van primaire tumorlocatie op recidief in vroeg-stadium colorectale kanker zonder geassocieerde risicofactoren. Int J Colorectal Dis. 2018;33(6):719-726.

45. Gervaz P, Bouzourene H, Cerottini JP, et al. Dukes B colorectale kanker: verschillende genetische categorieën en klinische uitkomst op basis van proximale of distale tumorlocatie. Dis Colon Rectum. 2001;44(3):364-372.

46. Narayanan S, Gabriel E, Attwood K, Boland P, Nurkin S. Association of clinicopathologic and molecular markers on stage-specific survival of right versus left colon cancer. Clin Colorectal Cancer. 2018;17(4):e671-e678.

47. Elsaleh H, Joseph D, Grieu F, Zeps N, Spry N, Iacopetta B. Associatie van tumorlocatie en geslacht met overlevingsvoordeel van adjuvante chemotherapie bij colorectale kanker. Lancet. 2000;355(9217):1745-1750.

48. Weiss JM, Schumacher J, Allen GO, et al. Adjuvant chemotherapy for stage II right-sided and left-sided colon cancer: analysis of SEER-Medicare data. Ann Surg Oncol. 2014;21(6):1781-1791.

49. Delattre O, Olschwang S, Law DJ, et al. Multiple genetic alterations in distal and proximal colorectal cancer. Lancet. 1989;2(8659):353-356.

50. Spratt JSSH Jr, Spjut HJ. Prevalence and prognosis of individual clinical and pathologic variables associated with colorectal carcinoma. Cancer. 1967;20(11):1976-1985.