Het effect van alcoholconsumptie op de circadiane controle van de menselijke kerntemperatuur is tijdsafhankelijk

Alcohol is de meest voorkomende psychoactieve drug in Westerse landen en leidt tot somatische, psychische, en sociale stoornissen. Het chronobiologische aspect van aan alcohol gerelateerde ziekten is niet onderzocht; indien alcohol echter biologische ritmen verandert, kunnen sommige complicaties zoals slaap- of depressiestoornissen, die vaak met alcohol in verband worden gebracht en waarvan ook bekend is dat zij een sterke chronobiologische determinant hebben, gedeeltelijk worden verklaard door een chronobiologische benadering. Het circadiane temperatuurritme is een van de belangrijkste indexen van 24-uurs synchronisatie en is essentieel voor de aanpassing van de mens aan zijn omgeving. Slechts enkele gecontroleerde studies behandelen het effect van alcohol op de lichaamstemperatuur (12-14), en deze onderzoeken eenmalige doses ethanol. Geen enkel gepubliceerd onderzoek rapporteert de effecten van een 24-uurs consumptieperiode, van het type dat bij zware drinkers wordt aangetroffen. De uitvoering van een dergelijke studie brengt twee grote problemen met zich mee. Ten eerste is het moeilijk om de temperatuur bij alcoholisten te controleren tijdens het verloop van de ziekte wegens hun slechte therapietrouw. Ten tweede is het geven van alcoholische dranken aan abstinente patiënten ethisch niet aanvaardbaar. Daarom hebben wij een proef uitgevoerd op basis van een alcoholconsumptieperiode van 26 uur met gezonde vrijwilligers. De totale dosis bereikte de hoeveelheid die gewoonlijk door alcoholische patiënten wordt ingenomen, d.w.z. 256 g/dag (wat ruwweg overeenkomt met 2,5 l wijn van 12°, 700 ml whisky van 40°, of 6 l bier van 4,5°), toegediend op regelmatige tijdstippen tijdens de proef. De rectale temperatuur werd gedurende de hele proef gemeten om de circadiane temperatuurcyclus tijdens alcoholconsumptie te bestuderen in vergelijking met die tijdens een controlesessie.

Onderwerpen.

Negen gezonde mannen (tabel 1) tussen 21 en 30 jaar (23,3 ± 2,9 jaar) werden geïncludeerd na het verkrijgen van hun geïnformeerde schriftelijke toestemming. Levensstijl, lichamelijke gezondheid, en klinische status werden beoordeeld door routine klinische en laboratoriumonderzoeken om te bepalen of ze in aanmerking kwamen voor de studie. Alle proefpersonen werden gesynchroniseerd met dagactiviteit en nachtelijke rust. De proefpersonen hadden geen lichamelijke afwijkingen op het moment van het onderzoek. De lichaamsmassa-index varieerde van 20 tot 25. Geen van de proefpersonen had een huidige of vroegere diagnose van misbruik of afhankelijkheid van alcohol, tabak of andere middelen. Ze namen geen medicatie, werkten niet in wisselende diensten, namen geen transmeridionale vluchten, en hadden geen infectie of ziekte gedurende ten minste 1 maand voor de sessie. Geen van de proefpersonen had een huidige of vroegere depressieve stoornis of psychose. Alle scores op de depressieschaal van Montgomery en Asberg (10) waren lager dan 18, wat een huidige depressieve stoornis uitsloot. Geen van de proefpersonen had een huidige diagnose van vertraagde of gevorderde fase of hypernyctohemeraal syndroom. De Horne en Ostberg (7) scores varieerden van 39 tot 59 (gemiddeld 49,5 ± 6,8), een criterium dat degenen uitsloot die “definitief ochtend” of “definitief avond” types waren. Routinematige bloedtellingen en bloedchemie waren in het normale bereik, en HIV- en hepatitis B- en C-tests waren negatief.

Experimenteel protocol.

Het Ethisch Comité van Lille, Frankrijk, keurde de studie goed. Het circadiane ritme van de lichaamstemperatuur werd bestudeerd bij negen gezonde mannelijke vrijwilligers tijdens een enkelblind, gerandomiseerd, cross-over onderzoek waarbij een alcoholsessie van 26 uur werd vergeleken met een placebo-sessie van 26 uur. Bij de alcoholsessie (tabel 2) werd 256 g ethanol toegediend tussen 1000 uur op de eerste dag en 1200 uur op de tweede dag om bloedalcoholconcentraties te verkrijgen tussen 0,5 en 0,7 g/l gedurende de hele sessie. Om een significante bloedalcoholconcentratie (BAC) te verkrijgen bij het begin van de gegevensverzameling (1200), werd 20 g ethanol oraal toegediend om 1000, 1100 en 1200; vervolgens werd 10 g/h toegediend van 1300 tot 2100 en van 0700 tot 1100 op de tweede dag. De toegediende alcohol werd gemengd met vruchtensap. In de placebosessie werd alleen vruchtensap toegediend. Om de proefpersonen in staat te stellen te slapen en tegelijk een voldoende hoog BAC te handhaven, werd ’s nachts (tussen 2200 en 0600) bij de alcoholsessie 7 g alcohol per uur (Curethyl*, AJC Pharma, Chateauneuf, Frankrijk) in een zoutoplossing intraveneus toegediend en bij de controlesessie alleen een zoutoplossing. Een rectale sonde (Squirrel Logger Equipment, Grant Instruments, Cambridge, UK) voor het meten van de kerntemperatuur werd om 1200 uur ingebracht en gedurende de gehele controleperiode op zijn plaats gelaten. De rectale temperatuur werd gedurende de gehele experimentele periode van 26 uur om de 20 minuten geregistreerd. Alle sessies vonden plaats tussen november en april. Voor elke proefpersoon werden de twee sessies gescheiden door 2 tot 5 weken. De proefpersonen werden om 08.00 uur opgenomen in het Centrum voor Klinisch Onderzoek. Tijdens de observatie van 1000 uur op de eerste dag tot 1500 uur op de tweede dag lagen de proefpersonen in bed, lazen en keken televisie; zij aten gestandaardiseerde maaltijden om 0800, 1200 en 1900 uur op de eerste dag en om 0800 en 1200 uur op de tweede dag. Ze vertrokken om 1500 uur. De lichten waren uit tussen 2200 en 0600. De omgevingstemperatuur varieerde van 20 tot 22°C tijdens de sessie. Om de 6 uur (1200, 1800, 2400, 0600, en 1200) werden bloedmonsters genomen voor de bepaling van het alcoholgehalte in het bloed. Toen de bloedmonsters om 2400 uur werden afgenomen, werd de kamer verlicht door licht met een gemiddelde intensiteit van 50 lx.

Statistische analyse.

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met SAS-software (SAS Institute, Cary, NC). Statistisch significante verschillen tussen de alcohol- en controlesessies werden bepaald met twee-weg, herhaalde-metingen ANOVA. Een algemeen lineair gemengd model voor herhaalde gegevens (9) werd gebruikt om de variaties van temperatuur over tijd en groep te beoordelen. Vervolgens werden statistische vergelijkingen voor elk punt van het circadiane temperatuurpatroon uitgevoerd met de gepaarde Wilcoxon’s rank sum test.

RESULTATEN

Figuur 1 toont typische temperatuurpatronen bij de vrijwilligers. Figuur 2 rapporteert de temperatuur patronen voor de groep tijdens de controle en alcohol sessies, en Fig.3 rapporteert de BACs op vijf momenten gedurende de dag, overeenkomend met het experimentele protocol. De interactie (ANOVA) tussen de factor tijd en de factor groep was significant (P < 0,0001). Elk tijdstip van het temperatuurpatroon tijdens de alcoholsessie werd vergeleken met het overeenkomstige tijdstip in de controlesessie door middel van een gepaarde Wilcoxon’s rank sum test. Uit deze vergelijking bleek dat de temperatuur tijdens de alcoholsessie ’s nachts significant hoger was (P-waarde variërend van 0,046 tot 0,007 van 0300 tot 0820) en overdag, bij het begin van de proef, significant lager (P-waarde variërend van 0,047 tot 0,007 van 1240 tot 1400). Vóór, tussen en na deze uren verschilde de temperatuur niet significant. De gemiddelde laagste temperatuur was 0,36°C hoger in de alcoholsessie (gemiddelde waarde 36,48 ± 0,18°C) dan in de controlesessie (gemiddelde waarde 36,12 ± 0,17°C). De piektemperatuur in de alcoholsessie was 37,03 ± 0,22°C, vergeleken met 37,07 ± 0,12°C in de controlesessie. De vermindering van de amplitude van het circadiane temperatuurritme tussen de twee sessies (43%) is dus te wijten aan het hogere dieptepunt tijdens de alcoholsessie, vergeleken met de controlesessie. Zeven van de negen vrijwilligers ervoeren ’s nachts een hyperthermisch effect.

DISCUSSIE

Gecontroleerde studies bij mensen en andere dieren die zich hebben beziggehouden met de werking van alcohol op de kerntemperatuur van het lichaam, concentreerden zich op het effect van een enkele dosis ethanol en beschouwden dit gedurende enkele uren na de toediening. In al deze studies werd geconcludeerd dat alcohol een hypothermisch effect heeft. Bij de mens stelden Reinberg e.a. (13) vast dat de circadiane 24-uurs gemiddelde waarde van de orale temperatuur daalde wanneer een eenmalige dosis van 0,67 g/kg werd toegediend om 07.00 uur, maar dat dezelfde eenmalige dosis geen invloed had wanneer deze werd toegediend om 1100, 1900 of 23.00 uur. O’Boyle e.a. (12) registreerden de orale temperatuur gedurende 3 uur na consumptie van 0,8 ml/kg alcohol om 08.00 uur of 1600 uur. Zij stelden een door alcohol veroorzaakte daling van de orale lichaamstemperatuur vast tijdens de sessie om 08.00 uur en geen effect tijdens de sessie om 1600 uur. Yap e.a. (14) vonden een hypothermisch effect gedurende de 2 uur na de toediening van 0,75 g/kg alcohol om 0900, 1500, 2100, en 0300. Rapporten over knaagdieren stellen dat toediening van alcohol de lichaamstemperatuur verlaagt (2), en er is verondersteld dat ethanol een neerwaartse verschuiving van het instelpunt voor temperatuurcontrole induceert (1, 5). Een ander gesuggereerd mechanisme is dat alcohol de thermoregulatie onderdrukt (11).

Onze studie van de effecten van alcohol op de lichaamstemperatuur is, voor zover wij weten, de eerste circadiane studie die werd uitgevoerd. Het maakt gebruik van een gestandaardiseerde en langdurige toediening om experimentele omstandigheden te verkrijgen die dicht bij die van alcoholische patiënten liggen. Zogenaamde maskereffecten, waarvan bekend is dat ze de temperatuur beïnvloeden (6), werden gedurende de hele proef gecontroleerd. De vrijwilligers lagen in bed, de omgevingstemperatuur werd tussen 20 en 22°C gehouden, de maaltijden waren gestandaardiseerd, en het licht werd ’s nachts gecontroleerd. Al deze parameters waren vergelijkbaar in beide sessies. Wij vonden dat alcoholconsumptie leidde tot een daling van de lichaamstemperatuur aan het begin van de proef, overdag (tussen 1240 en 1400), een bevinding die in overeenstemming is met het standaard hypothermische effect van alcohol dat in de literatuur wordt gemeld, zoals hierboven beschreven. De belangrijkste bevinding van onze studie is echter dat alcoholgebruik de nachtelijke kerntemperatuur van het lichaam verhoogde. In deze studie tonen wij inderdaad duidelijk aan dat alcoholconsumptie de circadiane lichaamstemperatuur drastisch beïnvloedde door de nachtelijke stijging ervan te induceren (gemiddelde stijging van 0,36°C); dit resulteerde in een ∼43% afname van de amplitude van het circadiane temperatuurritme. Onze gegevens, verkregen op een circadiane basis, suggereren sterk dat het effect van alcohol op de kerntemperatuur van het lichaam tijdsafhankelijk is en uiteindelijk de amplitude van het ritme vermindert. Een andere verklaring moet worden overwogen in het licht van het verslag van Gallaher en Egner (4) over knaagdieren. Zij onderzochten de temperatuureffecten van een ethanolinjectie om 9.00 uur (tijdens de rustperiode) in doses variërend van 2 tot 6 g/kg. Zij stelden een hypothermisch effect vast, maar ook terugkerende hyperthermie tijdens de opeenvolgende rustperioden, die verscheidene dagen aanhield. Zij veronderstelden een mild onthoudingssyndroom of een verstoring van het normale circadiane temperatuursritme. Omdat in ons experiment het alcoholgehalte in het bloed ’s nachts lager was dan overdag, kan een sympathische opleving in verband met onthouding niet worden uitgesloten. Verdere experimenten zijn echter nodig om deze hypothese te bevestigen. Ondanks het gebrek aan bevestiging vinden wij de tijdsafhankelijke hypothese aannemelijker, omdat hyperthermie bij ontwenningsverschijnselen over het algemeen wordt waargenomen na lange perioden van alcoholisme en omdat onze proefpersonen geen alcoholisten waren.

Perspectieven

Onze gegevens wijzen er sterk op dat alcohol ’s nachts bij de mens een hyperthermisch effect heeft. Dit zou ernstige gevolgen kunnen hebben, vooral voor de stemming en de slaap. Talrijke studies hebben gerapporteerd dat de circadiane temperatuuramplitude afneemt bij stemmingsstoornissen (3) en dat slaap sterk verbonden is met het temperatuurritme (8). De dramatische vermindering van de circadiane temperatuursamplitude die wij waarnamen kan, althans gedeeltelijk, sommige klinische symptomen verklaren die bij alcoholische patiënten worden waargenomen, met inbegrip van slaap- en stemmingsstoornissen. Onze gegevens suggereren dat alcoholgebruik de neiging tot afvlakking van de circadiane temperatuurcurve verergert en bijgevolg slaap- en stemmingsstoornissen intensiveert. Evenzo suggereren wij dat de pathofysiologische condities, waaronder stemmings- en slaapstoornissen, jetlag, ploegendienst, en veroudering, waarvan bekend is dat ze leiden tot temperatuursverandering, verergerd worden door alcoholgebruik. Verdere gegevens over alcoholische patiënten zijn nodig om deze hypothesen te verifiëren.

FOOTNOTES

• Dit werk werd ondersteund door subsidies van het Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale, Centre Hospitalier Régional Universitaire van Rijsel, en het Institut de Recherches Scientifiques sur les Boissons.

• Adres voor verzoeken om herdruk en andere correspondentie: T. Danel, Clinique de la Charité, Centre Hospitalier Régional Universitaire, 59037 Lille Cedex, France (E-mail:fr).

• De kosten van publicatie van dit artikel werden gedeeltelijk gedragen door de betaling van paginakosten. Het artikel moet daarom hierbij worden gemarkeerd als “advertentie” in overeenstemming met 18 U.S.C. Section 1734, uitsluitend om dit feit aan te geven.