“Met onze zeer multidisciplinaire en op vertaling gerichte organisatie konden we snel omschakelen en onze unieke technische capaciteiten heroriënteren op hoognodige diagnostische, therapeutische en vaccinoplossingen, en we hopen deel uit te maken van de oplossing voor veel van de ontelbare problemen die de huidige pandemie met zich meebrengt,” aldus Donald Ingber, directeur van het Wyss Institute, Ph.D., die ook Judah Folkman Professor in Vasculaire Biologie is aan de Harvard Medical School en Boston Children’s Hospital, en Professor in Bio-engineering aan de Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS). “We streven ernaar een belangrijke bijdrage te leveren aan het onder controle brengen van deze crisis, en zijn ervan overtuigd dat wat we nu onder dwang bereiken, toekomstige epidemieën zal helpen voorkomen.”

Voldoen aan uitdagingen in de frontlinies van patiëntenzorg

Veel van de partnerinstellingen van het Instituut in ziekenhuizen en overheidsinstanties hebben de leiding van het Instituut bereikt om te helpen bij deze snel escalerende strijd tegen COVID-19. Het team van Ingber werkt nauw samen met medewerkers van het Beth Israel Deaconess Medical Center (BIDMC), andere aan Harvard gelieerde ziekenhuizen en genereuze bedrijfspartners om mogelijke oplossingen te ontwikkelen voor het toenemende tekort aan nasofaryngeale swabs en N95-gezichtsmaskers. Senior Staff Engineers Richard Novak, Ph.D., en Adama Sesay, Ph.D., en Senior Research Scientist Pawan Jolly, Ph.D., werken ijverig samen met onze klinische partners om zo snel mogelijk een oplossing te helpen bedenken.

Diagnosticeren van COVID-19 sneller, gemakkelijker en breder

Met COVID-19 dat zich snel over de planeet verspreidt, is de efficiënte detectie van het CoV2-virus van cruciaal belang om geïnfecteerde individuen zo vroeg mogelijk te isoleren, hen op welke manier dan ook te ondersteunen en zo de verdere ongecontroleerde verspreiding van de ziekte te voorkomen. Momenteel zijn de meest uitgevoerde tests het opsporen van fragmenten van het genetisch materiaal van het virus, zijn RNA, door deze te amplificeren met een techniek die bekend staat als “polymerase kettingreactie” (PCR) van nasofaryngeale swabs genomen van de neuzen en kelen van individuen.

De tests hebben echter ernstige beperkingen die in de weg staan van het effectief beslissen of mensen in de bredere gemeenschappen al dan niet besmet zijn. Hoewel tests op basis van PCR het RNA van het virus in een vroeg stadium van de ziekte kunnen detecteren, zijn testkits slechts beschikbaar voor een fractie van de mensen die moeten worden getest, en ze vereisen opgeleide gezondheidswerkers, gespecialiseerde laboratoriumapparatuur, en aanzienlijke tijd om te worden uitgevoerd. Bovendien zijn gezondheidswerkers die de tests uitvoeren bijzonder vatbaar voor besmetting met CoV2. Om de patiëntspecifieke en gemeenschapsbrede reactietijden te verkorten, nemen Wyss Institute-onderzoekers verschillende parallelle benaderingen:

  • Via één route, een team onder leiding van Wyss Core Faculty lid Peng Yin, Ph.D., en Senior Staff Scientist Thomas Schaus, M.D., Ph.D., in het Molecular Robotics Initiative van het instituut een wegwerpbare test ontwikkelen die gebruik maakt van een “lateral flow device” (LFD), vergelijkbaar met een zwangerschapstest thuis – gemakkelijk op grote schaal te produceren en zonder speciale apparatuur of expertise te hanteren. Het team past een reeks biogeïnspireerde DNA-nanotechnologie-technieken aan die Yin’s lab eerder heeft ontwikkeld om de detectie van virus-RNA of -eiwit van eenvoudige nasofarynxswabs met hoge gevoeligheid en nauwkeurigheid mogelijk te maken. In het handzame LFD-apparaat zouden deze instrumenten gebruikers in staat stellen de aanwezigheid van viraal RNA of eiwit in een monster om te zetten in de vorming van een gekleurde lijn op een eenvoudige strook nitrocellulosepapier. Yin is een van de leiders van het Molecular Robotics Initiative van het Wyss Institute en tevens hoogleraar Systeembiologie aan de Harvard Medical School (HMS).
  • Betere virale RNA-detectiemethoden worden ook nagestreefd door Sherlock Biosciences Inc, een startup voor moleculaire diagnostiek die in 2019 is voortgekomen uit het Wyss Institute en Broad Institute. Het bedrijf heeft de INSPECTRTM-technologie gelicentieerd die is ontwikkeld door Wyss Core Faculty-lid James Collins, Ph.D., en zijn groep, waaronder voormalig Wyss Business Development Lead William Blake, Ph.D., die bij Sherlock Biosciences is gekomen van het Wyss Institute als de CTO van het bedrijf. Collins is een mede-oprichter van Sherlock Biosciences, en ook de Termeer Professor of Medical Engineering & Sciences aan het Massachusetts Institute of Technology (MIT). Volgens Rahul Dhanda, M.B.A., de CEO en mede-oprichter van Sherlock Biosciences, werkt het bedrijf momenteel aan verschillende oplossingen voor de diagnose van COVID-19, waarvan er één gebruik maakt van de INSPECTRTM technologie. INSPECTRTM bestaat uit DNA-gebaseerde sensoren, die kunnen worden geprogrammeerd om CoV2 RNA te detecteren met specificiteit tot op één van zijn nucleotide bouwstenen; de sensoren zijn gekoppeld aan papiergebaseerde synthetische gennetwerken die een bioluminescent signaal produceren. De signalen kunnen bij kamertemperatuur worden opgewekt, op film worden vastgelegd en met een eenvoudig apparaat zonder geavanceerde apparatuur worden afgelezen, en de test is momenteel zo ontworpen dat hij ongeveer hetzelfde werkt als een kant-en-klare zwangerschapstest. Net als de LFD-benadering die in de groep van Yin is ontwikkeld, kan de INSPECTRTM-technologie gemakkelijk worden aangepast om specifieke detectie van de verschillende voortdurend opkomende CoV2-varianten mogelijk te maken, en om hun verspreiding door de bevolking te volgen.
  • In een ander project onder leiding van Collins en geleid door onderzoekswetenschappers Peter Nguyen, Ph.D., en Nina Donghia, en voormalig afgestudeerd student Luis Soenksen aan het Wyss Institute, ontwikkelt het team een snel zelfactiverend COVID-19 diagnostisch gezichtsmasker als een draagbare diagnostiek. Gedragen door patiënten of mensen thuis met symptomen van de ziekte, zou het gezichtsmasker snel de aanwezigheid van het virus kunnen signaleren zonder enige noodzaak voor handmatige manipulatie, zodat patiënten snel kunnen worden doorverwezen voor de juiste medische zorg, terwijl gezondheidswerkers en patiënten die in de buurt zijn worden beschermd. De benadering, die voortkomt uit het platform voor draagbare diagnostische technologie van Collins’ team dat is gecreëerd in het kader van het initiatief voor levende cellulaire apparaten van het Wyss-instituut, maakt gebruik van zeer gevoelige moleculaire sensoren die, gekoppeld aan synthetisch-biologische netwerken, de productie van een onmiddellijk zichtbaar of fluorescerend kleursignaal mogelijk kunnen maken in het geval dat CoV2 wordt aangetroffen. De volledige celvrije moleculaire machinerie kan worden gevriesdroogd en geïntegreerd met het synthetische materiaal aan de binnenzijde van gezichtsmaskers. Blootgesteld aan kleine druppeltjes die door dragers worden uitgestoten tijdens normaal ademen, niezen en hoesten, en de vochtigheid van uitgeademde lucht, worden de reacties opnieuw gehydrateerd en dus geactiveerd om binnen 1 tot 3 uur een positief of negatief signaal te produceren.
  • Een methode om CoV2-virusdeeltjes van menselijke monsters in één enkele stap te vangen en binnen 1 uur te identificeren, wordt onderzocht door Senior Staff Scientist, Michael Super, Ph.D., die werkt op Don Ingber’s Bioinspired Therapeutics & Diagnostics-platform. De onderzoekers maken gebruik van de FcMBL-technologie van het Wyss Institute om CoV2-virusdeeltjes te binden, die ze snel hopen te identificeren met behulp van massaspectrometrie. FcMBL is een genetisch gemanipuleerde variant van het “Mannose Binding Lectin” (MBL) immuuneiwit dat zich bindt aan moleculen op het oppervlak van meer dan 100 verschillende ziekteverwekkers, waaronder bepaalde virussen. Ingber’s team heeft bevestigd dat FcMBL zich bindt aan een niet-infectieus pseudotype CoV2-virus dat het CoV2 Spike-eiwit op zijn oppervlak vertoont.
  • Ultrasensitieve assays om de niveaus van cytokinen te detecteren – moleculen die worden afgescheiden door bepaalde immuuncellen om andere cellen te beïnvloeden – worden ontwikkeld door David Walt, Ph.D., leider van de Wyss Diagnostics Accelerator, om te helpen effectieve therapeutische interventies te identificeren die de dodelijke cytokinenstorm kunnen voorkomen die kan worden veroorzaakt door overproductie van immuuncellen. Het laboratorium ontwikkelt ook een serologische test om personen op te sporen die nog geen symptomen vertonen, maar wel aan het virus zijn blootgesteld en een immuunrespons hebben ontwikkeld. Walt is ook Hansjörg Wyss Professor of Biologically Inspired Engineering aan de HMS, hoogleraar pathologie aan Boston’s Brigham and Women’s Hospital, en instituutshoogleraar van het Howard Hughes Medical Institute.

Verstrekkende antivirale therapeutica op de snelle weg

Tot op heden is er geen antiviraal geneesmiddel waarvan is bewezen dat het de intensiteit en duur van de infectie bij ernstiger getroffen patiënten kan verminderen, of kwetsbare patiënten kan beschermen tegen besmetting met CoV2. Artsen kunnen hun COVID-19-patiënten alleen ondersteunende zorg bieden door ervoor te zorgen dat ze voldoende zuurstof krijgen, hun koorts onder controle houden en over het algemeen hun immuunsysteem ondersteunen om hen tijd te geven om de infectie zelf te bestrijden. Onderzoeksgroepen in de academische wereld en het bedrijfsleven, die in een razend tempo werken, hebben inmiddels een lijst van kandidaat-geneesmiddelen en vaccins samengesteld die enige hulp zouden kunnen bieden. Gezien de hoge mislukkingspercentages van kandidaat-geneesmiddelen in klinische proeven, zijn er echter meer inspanningen nodig om effectieve geneesmiddelen te ontwikkelen voor een wereldbevolking die waarschijnlijk zal variëren met betrekking tot hun vatbaarheid en toegang tot nieuwe therapeutische technologieën.

De aanhoudende COVID-19-pandemie vereist snelle actie, en de snelste manier om deze uitdaging te bestrijden is door bestaande geneesmiddelen die al FDA-goedgekeurd zijn voor andere medische toepassingen, opnieuw te gebruiken als COVID-19-therapeutica. Hoewel clinici over de hele wereld dit proberen te doen, zijn de benaderingen lukraak geweest, en er is een grote behoefte om dit probleem op een systematische manier aan te pakken.

  • Ingber’s team, mede geleid door Senior Staff Scientist Rachelle Prantil-Baun, Ph.D. en Senior Research Scientist Girija Goyal, Ph.D., heeft een preklinisch CoV2 infectiemodel ontwikkeld dat gebruik maakt van de menselijke Organ-on-a-Chip (Organ Chip) in vitro menselijke emulatietechnologie van het Wyss Institute. Het team heeft een CoV2 pseudovirus ontwikkeld dat veilig in het laboratorium kan worden gebruikt en dat het belangrijkste Spike-eiwit aan het oppervlak tot expressie brengt, waardoor het de cellen binnenkomt. Zij toonden ook aan dat het met succes menselijke longchips infecteert die bekleed zijn met sterk gedifferentieerde menselijke epitheelcellen van de luchtwegen, waarvan het team eerder heeft aangetoond dat zij de menselijke longpathofysiologie, met inbegrip van reacties op infectie met het influenzavirus, met hoge getrouwheid nabootsen. Andere leden van het team, waaronder Senior Staff Engineer Richard Novak en Senior Staff Scientist Charles Reilly, Ph.D. gebruiken respectievelijk netwerkanalyse-algoritmen en moleculair-dynamische simulatie-ondersteunde rationele geneesmiddelontwerpbenaderingen om bestaande door de FDA goedgekeurde geneesmiddelen en nieuwe verbindingen te identificeren die kunnen worden getest in de op Organ Chip gebaseerde COVID-19 therapeutische herbestemmingpijplijn. Senior Staff Scientist Diogo Camacho, Ph.D., werkzaam in het Wyss Institute’s Predictive Biodiscovery Initiative onder leiding van Jim Collins past ook nieuwe machine learning-gebaseerde computationele hulpmiddelen toe om deze herbestemming-uitdaging aan te gaan. Het team werkt nu actief samen met onderzoekers die het inheemse besmettelijke CoV2-virus kunnen bestuderen in goedgekeurde BSL3 bioveiligheidslaboratoria, en het werkt hard om snel bestaande FDA-goedgekeurde geneesmiddelen en geneesmiddelencombinaties te identificeren die kunnen worden gebruikt als COVID-19 therapeutica, of als profylactische therapieën voor gezondheidswerkers of patiënten die bijzonder kwetsbaar zijn voor deze ziekte. Reilly, die samenwerkt met Senior Staff Scientist Ken Carlson, Ph.D., gebruikt ook zijn moleculaire dynamica-simulatiebenadering om nieuwe breedspectrum Coronavirus-therapieën te ontwikkelen die gericht zijn tegen een geconserveerde regio van zijn Spike-oppervlakproteïne, die zowel geïnfecteerde patiënten zouden helpen de huidige COVID-19-pandemie te overleven, als ons in staat zouden stellen voorbereid te zijn op het voorkomen van infecties door verwante Coronavirussen die in de toekomst zouden kunnen opduiken.
  • Collins’ team zet ook computeralgoritmen in om chemische structuren te voorspellen die verschillende aspecten van de virusbiologie of ziektepathologie zouden kunnen remmen en tot therapeutica zouden kunnen worden ontwikkeld. In een samenwerking met Regina Barzilay, Ph.D., een professor aan MIT’s Department of Electrical Engineering and Computer Science, maakt zijn team gebruik van diepe neurale netwerken om therapeutische strategieën te ontwikkelen die zouden kunnen helpen bij de behandeling van bacteriële longontsteking, die longontsteking veroorzaakt door het CoV2-virus kan overlappen en het leven van patiënten verder in gevaar kan brengen. In een recente studie, gemotiveerd door de huidige schaarste aan antibiotica, pionierde de groep van Collins met succes een deep learning-benadering voor de ontdekking van antibiotica die de onderzoekers ertoe bracht nieuwe moleculen te ontdekken met antibacteriële effecten ten opzichte van verschillende pathogene stammen.
  • Wyss Core-faculteitslid George Church, Ph.D., en zijn afgestudeerde student Kettner Griswold nemen nog een andere route. Een manier om het CoV2-virus te bestrijden is de kracht van het immuunsysteem aan te wenden. Church en Griswold ontwikkelen antilichamen die zich specifiek aan het virus binden en zo een krachtige immuunaanval op het virus mogelijk maken. Uitgaande van een reeds bestaand “neutraliserend antilichaam” dat zich bindt aan het Spike-eiwit van het virus dat verantwoordelijk was voor de SARS-epidemie van 2003, hopen zij het antilichaam geschikt te maken voor het nauw verwante CoV2-virus. Een dergelijk neutraliserend middel zou verwant zijn aan behandelingen waarbij patiënten met infectieziekten “bloedplasma” (het vloeibare deel van het bloed dat de bloedcellen bevat) krijgen van personen die hersteld zijn van de infectie, dat neutraliserende antilichamen tegen de ziekteverwekker bevat. Een gemanipuleerd antilichaam zou echter in grote hoeveelheden kunnen worden vervaardigd en veel sneller en gemakkelijker aan COVID-19-patiënten kunnen worden geleverd dan bloedplasma. Church is ook hoogleraar genetica aan de HMS en hoogleraar gezondheidswetenschappen en technologie aan Harvard en MIT.

Op zoek naar ultieme bescherming – een vaccin

Met geen vaccin dat momenteel beschikbaar is, maar verschillende vaccin-kandidaten die over de hele wereld worden onderzocht, ontwikkelen Wyss Institute-onderzoekers onder leiding van Wyss Core Faculty-lid David Mooney, Ph.D., een materiaal dat vaccinaties effectiever zou kunnen maken. Eerder heeft het team van Mooney implanteerbare en injecteerbare kankervaccins ontwikkeld die het immuunsysteem kunnen aanzetten tot het aanvallen en vernietigen van kankercellen.

  • Een belangrijk ingrediënt in vaccins is een fragment van de infectiekiem, een antigeen genaamd, maar de immuunrespons op veel antigenen is zwak. De bioactieve materialen van het Wyss-vaccin zijn geprogrammeerd met moleculen die de werving en stimulatie van immuuncellen met presentatie van het antigeen orkestreren. Dit resulteert in robuuste reacties die in verband met COVID-19, in theorie, het immuunsysteem in staat kunnen stellen om zowel het virus onmiddellijk te doden in geïnfecteerde personen, als een geheugen te creëren in geïnfecteerde en niet-geïnfecteerde personen zonder de noodzaak van extra boosts. Gezien de zeer modulaire structuur van het materiaal kan men gemakkelijk verschillende antigenen die door onderzoekers over de hele wereld zijn geïdentificeerd, inpluggen en in elkaar steken, waarbij de reactie op elk van deze antigenen kan worden geoptimaliseerd. Deze benadering kan een zeer veelzijdig platform opleveren in de strijd tegen toekomstige epidemieën en vele infectieziekten. Mooney staat aan het hoofd van de Immuno-Materials Focus Area van het Wyss Institute en is tevens de Robert P. Pinkas Family Professor of Bioengineering aan SEAS.

Inzicht in hoe COVID-19 zich ontwikkelt en hoe het te bestrijden

COVID-19 slaat niet bij elk individu dat het infecteert even sterk toe. Onafhankelijk van de leeftijd, zijn sommigen geneigd ernstig ziek te worden, terwijl anderen een verbazingwekkend niveau van weerstand tegen de ziekte vertonen. Het uitzoeken van de biologische basis voor deze verschillen zou kunnen leiden tot nieuwe beschermende strategieën.

  • Church en Wyss-geassocieerd lid van de faculteit Ting Wu, Ph.D., werken samen met “The Personal Genome Project” (PGP), een internationaal initiatief dat openbare gegevens over genoom, gezondheid en genetische kenmerken creëert die kunnen worden ontgonnen door de biomedische onderzoeksgemeenschap voor het stimuleren van wetenschappelijke vooruitgang op vele gebieden. Wu is ook hoogleraar genetica aan het HMS. Church heeft een belangrijke rol gespeeld bij de oprichting van het initiatief in 2005 en heeft de reikwijdte ervan vergroot dankzij belangrijke technologische vorderingen en zijn nadrukkelijke rentmeesterschap. De twee Wyss-onderzoekers en hun teams onder leiding van Sarah Wait Zaranek, Ph.D., Curie President en PGP informatica co-Director, starten nu een project om het PGP-platform te benutten door de genomen, microbiomen, viromen en immuunsystemen te vergelijken van toestemmende individuen met extreme COVID-19 vatbaarheid en individuen die resistentie vertonen. Hun verregaande systeembiologische benadering zou kunnen leiden tot onverwachte inzichten over de ziekte, en onthullen belangrijke hefbomen die kunnen worden aangepast met bestaande geneesmiddelen om de infectie onder controle te houden, helpen bij het prioriteren van individuen voor dringende zorg, evenals een leidraad bieden voor welke gezondheidswerkers het beter zouden doen in de frontlinie van de zorg.
  • Naast het nastreven van verschillende COVID-19-gerichte activiteiten in zijn laboratoria, werkt het Wyss Institute samen met de bredere onderzoeks-, ziekenhuis- en volksgezondheidsgemeenschappen om zijn inspanningen op nationaal niveau te integreren. Zo is Church banden aan het aanknopen met zijn voormalige postdoctorale fellow Jay Shendure, Ph.D., professor in de genoomwetenschappen aan de Universiteit van Washington, Seattle, die de “Seattle griepstudie” leidt, die de spil was van COVID-19, evenals David Baker, Ph.D., directeur van het Institute for Protein Design in Seattle, en Jonathan Rothberg, Ph.D., oprichter van het biowetenschappelijke bedrijf 4Bionics, naast andere bedrijven, om een eenvoudige, maar verschillende thuistestkit te ontwikkelen.
    Op nationaal niveau is Walt lid van een COVID-19 discussie die is gestart bij het nieuw gevormde “Standing Committee on Emerging Infectious Diseases and 21st Century Health Threats” van de National Academies. De commissie concentreert zich nu sterk op de huidige coronavirus pandemie om manieren te vinden om de federale overheid te helpen de inspanningen in het hele land te consolideren en te stroomlijnen, maar zal ook op lange termijn werken aan de ontwikkeling van strategieën en aanbevelingen doen voor toekomstige gezondheidsbedreigingen.

Op internationaal niveau fungeert het Wyss Institute als een Center of Excellence van het Global Virus Network (GVN), met Ingber als leider en de andere Wyss-faculteiten als belangrijke deelnemende leden. Het GVN is ontworpen om surveillance en reactie-inspanningen voor biologische bedreigingen, epidemieën en pandemieën te integreren door de inspanningen van topinstellingen voor virusonderzoek van over de hele wereld te integreren. Ingber werkt momenteel ook nauw samen met het Defense Advanced Research Projects Agency (DARPA) en de Bill & Melinda Gates Foundation, evenals in actieve besprekingen met het National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID) van de NIH, de Biomedical Advanced Research and Development Authority (BARDA) en Public Health England, terwijl ze allemaal proberen de inspanningen af te stemmen en te coördineren om deze monumentale gezondheidsuitdaging aan te gaan.

“Het Wyss Institute en zijn medewerkers nemen precies het type alomvattende, geïntegreerde aanpak van deze pandemie die nodig is op lokaal, nationaal en internationaal niveau,” zei Walt.

PRESS CONTACTS

Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University
Benjamin Boettner, , +1 917-913-8051

Het Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering at Harvard University (http://wyss.harvard.edu) maakt gebruik van de ontwerpprincipes van de natuur om bio-geïnspireerde materialen en apparaten te ontwikkelen die de geneeskunde zullen transformeren en een duurzamere wereld zullen creëren. Wyss-onderzoekers ontwikkelen innovatieve nieuwe technische oplossingen voor gezondheidszorg, energie, architectuur, robotica en productie die worden vertaald naar commerciële producten en therapieën door middel van samenwerking met klinische onderzoekers, samenwerkingsverbanden tussen bedrijven en de oprichting van nieuwe start-ups. Het Wyss-instituut creëert transformatieve technologische doorbraken door zich bezig te houden met onderzoek met een hoog risico en doorbreekt disciplinaire en institutionele barrières, door te werken als een alliantie die de Schools of Medicine, Engineering, Arts & Sciences and Design van Harvard omvat, en in samenwerking met het Beth Israel Deaconess Medical Center, Brigham and Women’s Hospital, Boston Children’s Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Massachusetts General Hospital, de University of Massachusetts Medical School, Spaulding Rehabilitation Hospital, Boston University, Tufts University, Charité – Universitätsmedizin Berlin, de Universiteit van Zürich en het Massachusetts Institute of Technology.