De identificatie van een cellulaire route die betrokken is bij een zeldzaam syndroom van vroegtijdige veroudering suggereert een strategie voor de behandeling van de aandoening en biedt inzicht in het normale verouderingsproces.


Beandri, een jong meisje dat in Zuid-Afrika woont, heeft deelgenomen aan vele klinische proeven met progeria. Credit: Progeria Research Foundation

Veroudering is een belangrijke risicofactor voor de meeste vormen van kanker. Het blijft echter onduidelijk hoe veroudering precies bijdraagt aan de ontwikkeling van kanker, vooral omdat het moeilijk is om het verouderingsproces bij mensen te bestuderen. Om de processen die veroudering bij de mens sturen te onderzoeken, heeft Nard Kubben, een postdoctoraal fellow in het laboratorium van CCR-directeur Tom Misteli, Ph.D., zijn aandacht gericht op een uiterst zeldzaam syndroom van vroegtijdige veroudering, de genetische aandoening Hutchinson-Gilford Progeria Syndrome (HGPS).

HGPS veroorzaakt veel tekenen van vroegtijdige veroudering, waaronder stijve gewrichten, haaruitval en een verouderde huid, en patiënten sterven meestal op jonge leeftijd aan een hartaanval of beroerte. Verrassend genoeg lijken patiënten met HGPS beschermd te zijn tegen kanker, en het lab van Misteli en anderen onderzoeken waarom.

Het is al meer dan een decennium bekend dat HGPS wordt veroorzaakt door een mutatie in het gen voor lamin A, een structureel eiwit van de celkern. De genetische mutatie zorgt ervoor dat cellen een disfunctionele vorm van lamin A produceren die wetenschappers progerin hebben genoemd. Dit eiwit verstoort een aantal cellulaire kenmerken en brengt de integriteit van de celkern en het genetisch materiaal dat het bevat in gevaar, maar onderzoekers wisten niet hoe het zo’n cellulaire ravage veroorzaakte.

Kubben en Misteli gebruikten een op beeldvorming gebaseerde screeningbenadering om genen te identificeren waarvan remming de normale functie van de cellen herstelde, ondanks de aanwezigheid van progerin. Zoals zij in Cell rapporteren, leidden hun experimenten hen naar een signaalroute die de levensduurbevorderende factor NRF2 controleert, die normaal cellen verdedigt tegen de schadelijke effecten van vrije radicalen. De onderzoekers vonden aanwijzingen dat progerine het NRF2-eiwit insluit, waardoor het geen toegang krijgt tot de antioxidantgenen die nodig zijn voor de reactie van de cel op vrije radicalen, en deze niet kan inschakelen. Als gevolg daarvan blijven vrije radicalen bestaan en veroorzaken verschillende vormen van schade die ten grondslag liggen aan de defecten die worden gezien in de cellen van patiënten met HGPS.

Misteli’s team ontdekte dat ze deze problemen konden verlichten door progerin-producerende cellen te behandelen met chemische activatoren van NRF2, waaronder het FDA-goedgekeurde medicijn Oltipraz. Het reactiveren van NRF2 keerde de door progerine veroorzaakte defecten terug in verschillende celtypen die de wetenschappers testten, waaronder van HGPS-patiënten afgeleide stamcellen in een diermodel.

De bevinding suggereert dat het herstellen van de NRF2-functie vroegtijdige veroudering bij kinderen met HGPS zou kunnen voorkomen en een revolutie teweeg zou kunnen brengen in de behandeling van deze zeldzame aandoening. Omdat kleine hoeveelheden progerine ook bij gezonde mensen worden geproduceerd en het storende eiwit de neiging heeft zich op te hopen naarmate mensen ouder worden, brengt de ontdekking onderzoekers ook dichter bij het begrijpen van het normale verouderingsproces op moleculair niveau en het ontwikkelen van therapeutische strategieën om de effecten ervan te vertragen. Opmerkelijk is dat het onderzoek ook wijst in de richting van een verband tussen de antioxidantroute en de effecten van veroudering op tumorontwikkeling, aangezien veranderingen in de NRF2-route zijn geïmpliceerd bij verschillende soorten kanker.

Kubben N, et al. Cell. 2016 Jun 2;165(6):1361-74.

PDF van artikel