EXEMESTANE 25 mg Coated tabletten

Farmacotherapeutische categorie: steroïdale aromataseremmer; anti-neoplastisch middel,

ATC: L02BG06

Werkingsmechanisme

Exemestaan is een irreversibele, steroïdale aromataseremmer, structureel verwant aan het natuurlijke substraat androstenedione. Bij postmenopauzale vrouwen worden oestrogenen voornamelijk geproduceerd uit de omzetting van androgenen in oestrogenen via het aromatase-enzym in perifere weefsels. Oestrogeendeprivatie door remming van aromatase is een doeltreffende en selectieve behandeling voor hormoonafhankelijke borstkanker bij postmenopauzale vrouwen. Bij postmenopauzale vrouwen verlaagde Exemestane p.o. de serum oestrogeenconcentraties aanzienlijk vanaf een dosis van 5 mg, waarbij maximale onderdrukking (>90%) werd bereikt bij een dosis van 10-25 mg. Bij postmenopauzale borstkankerpatiënten die met de dagelijkse dosis van 25 mg werden behandeld, werd de aromatisering van het gehele lichaam met 98% verminderd.

Exemestaan bezit geen enkele progestogene of oestrogene activiteit. Een lichte androgene activiteit, waarschijnlijk te wijten aan het 17-hydroderivaat, is voornamelijk waargenomen bij hoge doses. In proeven met meervoudige dagelijkse doses had Exemestane geen waarneembare effecten op de bijnierbiosynthese van cortisol of aldosteron, gemeten vóór of na een ACTH-uitlokking, hetgeen de selectiviteit aantoont ten opzichte van de andere enzymen die betrokken zijn bij de steroïdogene route.

Glucocorticoïd- of mineralocorticoïdvervangers zijn derhalve niet nodig. Een niet-dosisafhankelijke lichte stijging van de serumspiegels van LH en FSH is waargenomen, zelfs bij lage doses: dit effect wordt echter verwacht voor de farmacologische klasse en is waarschijnlijk het resultaat van feedback op hypofyse-niveau als gevolg van de vermindering van de oestrogeenspiegels die de hypofysesecretie van gonadotrofinen stimuleren, ook bij postmenopauzale vrouwen.

Clinische werkzaamheid en veiligheid

Adjuvante behandeling van vroege borstkanker

In een multicentrische, gerandomiseerde, dubbelblinde studie (IES), uitgevoerd bij 4724 postmenopauzale patiënten met oestrogeen-receptor-positieve of onbekende primaire borstkanker, patiënten die ziektevrij waren gebleven na gedurende 2 tot 3 jaar adjuvante tamoxifentherapie te hebben gekregen, werden gerandomiseerd om 3 tot 2 jaar Exemestane (25 mg/dag) of tamoxifen (20 of 30 mg/dag) te krijgen om in totaal 5 jaar hormonale therapie te voltooien.

IES mediane follow-up van 52 maanden

Na een mediane duur van de therapie van ongeveer 30 maanden en een mediane follow-up van ongeveer 52 maanden, toonden de resultaten aan dat sequentiële behandeling met Exemestane na 2 tot 3 jaar adjuvante tamoxifen-therapie geassocieerd was met een klinisch en statistisch significante verbetering van de ziektevrije overleving (DFS) in vergelijking met voortzetting van tamoxifen-therapie. Analyse toonde aan dat in de geobserveerde studieperiode exemestaan het risico van borstkankerrecidief met 24% verminderde in vergelijking met tamoxifen (hazard ratio 0,76; p = 0,00015). Het gunstige effect van exemestaan boven tamoxifen met betrekking tot DFS was duidelijk ongeacht nodale status of voorafgaande chemotherapie.

Exemestaan verminderde ook significant het risico van contralaterale borstkanker (hazard ratio 0,57, p = 0,04158).

In de gehele studiepopulatie werd een trend voor betere algehele overleving waargenomen voor exemestaan (222 sterfgevallen) in vergelijking met tamoxifen (262 sterfgevallen) met een hazard ratio 0,85 (log-rank test: p = 0,07362), wat neerkomt op een vermindering van 15% van het risico van overlijden ten gunste van exemestaan. Een statistisch significante vermindering van 23% in het risico op overlijden (hazard ratio voor algehele overleving 0,77; Wald chi kwadraat test: p = 0,0069) werd waargenomen voor exemestaan in vergelijking met tamoxifen na correctie voor de vooraf gespecificeerde prognostische factoren (d.w.z., ER-status, nodale status, voorafgaande chemotherapie, gebruik van HRT en gebruik van bisfosfonaten).

52 maanden belangrijkste werkzaamheidsresultaten bij alle patiënten (intention to treat-populatie) en oestrogeenreceptorpositieve patiënten

* Log-rank test; ER+ patiënten = oestrogeenreceptor positieve patiënten;

a Ziektevrije overleving wordt gedefinieerd als het eerste optreden van een lokaal of distant recidief, contralaterale borstkanker, of overlijden door welke oorzaak dan ook;

b Borstkankervrije overleving wordt gedefinieerd als het eerste optreden van een lokale of verre recidief, contralaterale borstkanker of overlijden aan borstkanker;

c Distante recidiefvrije overleving wordt gedefinieerd als het eerste optreden van een verre recidief of overlijden aan borstkanker;

d Algehele overleving wordt gedefinieerd als het optreden van overlijden aan welke oorzaak dan ook.

In de aanvullende analyse voor de subset van patiënten met oestrogeenreceptorpositieve of onbekende status, was de niet-gecorrigeerde hazard ratio voor algehele overleving 0,83 (log-rank test: p = 0,04250), wat een klinisch en statistisch significante vermindering van 17% van het risico op overlijden vertegenwoordigt.

Resultaten van het IES-bot-subonderzoek toonden aan dat vrouwen die werden behandeld met Exemestane na 2 tot 3 jaar behandeling met tamoxifen een matige vermindering van de botmineraaldichtheid ondervonden. In het totale onderzoek was de incidentie van fracturen die tijdens de behandelingsperiode van 30 maanden werden geëvalueerd, hoger bij patiënten die werden behandeld met Exemestane in vergelijking met tamoxifen (respectievelijk 4,5% en 3,3%, p = 0,038).

Resultaten van het IES endometriaal deelonderzoek geven aan dat na 2 jaar behandeling er een mediane afname van 33% van de endometriumdikte was bij de met Exemestane behandelde patiënten, vergeleken met geen opmerkelijke variatie bij de met tamoxifen behandelde patiënten. Endometriumverdikking, gerapporteerd aan het begin van de studiebehandeling, werd teruggebracht tot normaal (<5 mm) bij 54% van de patiënten die met Exemestane werden behandeld.

IES 87-maanden mediane follow-up

Na een mediane duur van de therapie van ongeveer 30 maanden en een mediane follow-up van ongeveer 87 maanden, toonden de resultaten aan dat sequentiële behandeling met exemestaan na 2 tot 3 jaar adjuvante tamoxifen-therapie geassocieerd was met een klinisch en statistisch significante verbetering van de DFS in vergelijking met voortzetting van tamoxifen-therapie. De resultaten toonden aan dat in de geobserveerde studieperiode Exemestane het risico van borstkankerrecidief significant verminderde met 16% in vergelijking met tamoxifen (hazard ratio 0,84; p = 0,002).

Over het geheel genomen was het gunstige effect van exemestaan boven tamoxifen met betrekking tot DFS duidelijk, ongeacht nodale status of voorafgaande chemotherapie of hormonale therapie. Statistische significantie werd niet gehandhaafd in een paar subgroepen met kleine steekproefgroottes. Deze toonden een trend ten gunste van exemestaan bij patiënten met meer dan 9 positieve knopen of voorafgaande chemotherapie met CMF. Bij patiënten met onbekende nodale status, eerdere chemotherapie anders, evenals onbekende/missende status van eerdere hormonale therapie werd een niet statistisch significante trend ten gunste van tamoxifen waargenomen.

Bovendien verlengde exemestaan ook significant de borstkankervrije overleving (hazard ratio 0.82, p = 0,00263) en distant recidiefvrije overleving (hazard ratio 0,85, p = 0,02425).

Exemestaan verminderde ook het risico op contralaterale borstkanker, hoewel het effect niet langer statistisch significant was in deze waargenomen studieperiode (hazard ratio 0,74, p = 0,12983). In de gehele studiepopulatie werd een trend voor betere algehele overleving waargenomen voor exemestaan (373 sterfgevallen) vergeleken met tamoxifen (420 sterfgevallen) met een hazard ratio 0,89 (log rank test: p = 0,08972), hetgeen een vermindering van 11% van het risico van overlijden ten gunste van exemestaan vertegenwoordigt. Na correctie voor de vooraf gespecificeerde prognostische factoren (d.w.z, ER-status, nodale status, voorafgaande chemotherapie, gebruik van HRT en gebruik van bisfosfonaten), werd een statistisch significante 18% verlaging van het risico op overlijden (hazard ratio voor algehele overleving 0,82; Wald chi kwadraat test: p = 0,0082) waargenomen voor exemestaan in vergelijking met tamoxifen in de gehele studiepopulatie.

In de aanvullende analyse voor de subset van patiënten met oestrogeenreceptor positieve of onbekende status, was de niet-gecorrigeerde hazard ratio voor algehele overleving 0,86 (log-rank test: p = 0,04262), wat een klinisch en statistisch significante vermindering van 14% van het risico op overlijden vertegenwoordigt.

Resultaten van een bot-subonderzoek geven aan dat behandeling met exemestaan gedurende 2 tot 3 jaar na 3 tot 2 jaar behandeling met tamoxifen het botverlies tijdens de behandeling deed toenemen (gemiddelde % verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor BMD op 36 maanden:-3,37 , -2,96 voor exemestaan en -1,29 , -2,02 , voor tamoxifen). Aan het eind van de 24 maanden na de behandeling waren er echter minimale verschillen in de verandering in BMD vanaf de uitgangswaarde voor beide behandelingsgroepen, waarbij de tamoxifen arm een iets grotere uiteindelijke afname in BMD had op alle plaatsen (gemiddelde % verandering vanaf de uitgangswaarde voor BMD op 24 maanden na de behandeling -2,17 , -3,06 voor exemestaan en – 3,44 , -4,15 voor tamoxifen).

Het aantal fracturen dat tijdens de behandeling en tijdens de follow-up werd gemeld, was significant hoger in de exemestaan-groep dan bij tamoxifen (169 versus 122 ; p = 0,004), maar er werd geen verschil opgemerkt in het aantal fracturen dat als osteoporotisch werd gemeld.

IES 119-maanden definitieve follow-up

Na een mediane duur van de therapie van ongeveer 30 maanden en een mediane follow-up van ongeveer 119 maanden, toonden de resultaten aan dat sequentiële behandeling met exemestaan na 2 tot 3 jaar adjuvante tamoxifen-therapie geassocieerd was met een klinisch en statistisch significante verbetering van de DFS in vergelijking met voortzetting van tamoxifen-therapie. Analyse toonde aan dat over de geobserveerde studieperiode exemestaan het risico van borstkankerrecidief met 14% verminderde in vergelijking met tamoxifen (hazard ratio 0,86, p = 0,00393). Het gunstige effect van exemestaan ten opzichte van tamoxifen met betrekking tot DFS was duidelijk ongeacht nodale status of voorafgaande chemotherapie.

Exemestaan verlengde ook significant de borstkankervrije overleving (hazard ratio 0,83, p<0,00152), en distant recurrence-free survival (hazard ratio 0,86, p = 0,02213). Exemestane verminderde ook het risico van contralaterale borstkanker; het effect was echter niet langer statistisch significant (hazard ratio 0,75, p = 0,10707).

In de gehele studiepopulatie was de algehele overleving niet statistisch verschillend tussen de twee groepen met 467 sterfgevallen (19,9%) in de exemestane-groep en 510 sterfgevallen (21,5%) in de tamoxifen-groep (hazard ratio 0,91, p = 0,15737, niet gecorrigeerd voor meervoudig testen). Voor de subset van patiënten met een oestrogeenreceptor positieve of onbekende status was de niet-gecorrigeerde hazard ratio van de totale overleving 0,89 (log-rank test: p = 0,07881) in de exemestaan-groep ten opzichte van de tamoxifen-groep.

In de gehele studiepopulatie werd een statistisch significante 14% verlaging van het risico op overlijden (hazard ratio voor OS 0,86; Wald chi kwadraat test: p = 0,0257) waargenomen voor exemestaan in vergelijking met tamoxifen wanneer gecorrigeerd werd voor de vooraf gespecificeerde prognostische factoren (d.w.z., ER-status, nodale status, voorafgaande chemotherapie, gebruik van HRT en gebruik van bisfosfonaten).

Een lagere incidentie van andere tweede (niet-borst) primaire kankers werd waargenomen bij met exemestaan behandelde patiënten in vergelijking met alleen met tamoxifen behandelde patiënten (9,9% versus 12,4%).

In de hoofdstudie, die een mediane follow-up had bij alle deelnemers van 119 maanden (0 – 163.94) en een mediane duur van de behandeling met exemestaan van 30 maanden (0 – 40,41), werd de incidentie van botfracturen gerapporteerd bij 169 (7,3%) patiënten in de exemestaan-groep vergeleken met 122 (5.2%) patiënten in de tamoxifengroep (p=0,004).

Behandeling van borstkanker in een vergevorderd stadium

In een gerandomiseerd, intercollegiaal getoetst, gecontroleerd klinisch onderzoek is voor Exemestane in de dagelijkse dosis van 25 mg een statistisch significante verlenging van de overleving, de tijd tot progressie (TTP), aangetoond, Time to Treatment Failure (TTF) in vergelijking met een standaard hormonale behandeling met megestrolacetaat bij postmenopauzale patiënten met gevorderde borstkanker die progressie hadden vertoond na of tijdens behandeling met tamoxifen, hetzij als adjuvante therapie of als eerstelijnsbehandeling voor gevorderde ziekte.