Overleving en zijn prognostische determinanten

De levensverwachting bij ET is slechts licht gecompromitteerd met mediane overleving voor patiënten jonger dan 60 jaar die de 33 jaar benadert8. Naast leeftijd zijn leukocytose en trombose in het verleden andere klinische risicofactoren voor overleving bij ET11. Anderzijds is noch van abnormaal karyotype (ontdekt bij ~7% van de patiënten)12 noch van de mutatiestatus van de bestuurder13 bij ET aangetoond dat deze de totale of leukemievrije overleving beïnvloedt; JAK2/MPL-gemuteerde patiënten zijn echter aanzienlijk vatbaarder voor trombose, terwijl MPL-gemuteerde gevallen een hoger risico op fibrotische progressie zouden kunnen hebben13,14,15.

Een recente gerichte sequencing-studie heeft aangetoond dat andere mutaties of DNA-varianten dan JAK2, CALR of MPL worden aangetroffen bij ~53% van de patiënten met ET, waarbij TET2 (16%), ASXL1 (11%), DNMT3A (6%) en SF3B1 (5%) het meest frequent zijn16. In deze studie werden SH2B3-, SF3B1-, U2AF1-, TP53-, IDH2- en EZH2-mutaties geïdentificeerd als risicofactoren voor de algehele overleving, myelofibrosevrije overleving of leukemievrije overleving; ten minste één van deze mutaties werd bij ~15% van de patiënten gezien en de mediane overleving van patiënten met en zonder ongunstige mutaties bedroeg respectievelijk 9 en 22 jaar. Bovendien werd het effect van deze ongunstige mutaties op de overleving niet in aanmerking genomen in de huidige klinisch opgestelde prognostische modellen en werden de waarnemingen gevalideerd in een extern cohort van patiënten16. Onlangs werd aangetoond dat het niveau van serum lactaatdehydrogenase (LDH) bij ET correleert met een verkorte overleving, wat de waarde ervan suggereert als een biologisch nauwkeuriger maatstaf voor myeloproliferatie (in tegenstelling tot leukocytose) en mogelijk surrogaat voor occulte prefibrotische PMF17.

In het licht van bovenstaande discussie is het belangrijk de risicofactorvrije subgroep van ET-patiënten te identificeren, aangezien hun overleving mogelijk niet significant verschilt van de leeftijd- en geslachtsgematchte controlepopulatie; dergelijke patiënten worden vertegenwoordigd door morfologische bevestiging van door de WHO gedefinieerde ET (in tegenstelling tot prefibrotische PMF), jongere leeftijd, afwezigheid van trombosegeschiedenis, afwezigheid van leukocytose, normaal LDH, en afwezigheid van MPL of andere ongunstige mutaties, zoals hierboven geschetst. Anderzijds wordt de aanwezigheid van risicofactoren voor de overleving momenteel niet gebruikt om de behandeling te dicteren, aangezien niet is aangetoond dat specifieke therapie bij ET de overleving beïnvloedt. Bijgevolg zijn wij van mening dat het momenteel niet van cruciaal belang is om bij ET next-generation sequencing (NGS) te verkrijgen, hoewel dit wordt aangeraden na verzekering en toestemming van de patiënt. Met andere woorden, op dit moment wordt de identificatie van overlevingsrisicofactoren in ET gebruikt om patiënten te adviseren en de ziekte te monitoren en niet voor behandelingsbeslissingen.

Trombose en zijn prognostische determinanten

De huidige behandeling in ET is in de eerste plaats geïndiceerd voor het voorkomen van trombotische complicaties, die bij 10-20% van de patiënten kunnen optreden. In dit verband houdt de traditionele risicostratificatie op twee niveaus rekening met twee risicoparameters: leeftijd >60 jaar en voorgeschiedenis van trombose. Bijgevolg werden patiënten met één van deze twee risicofactoren ingedeeld als “traditioneel hoog risico” en de afwezigheid van beide risicofactoren definieerde de “traditionele laag-risico” groepen. Meer recentelijk hebben verschillende studies echter de aanwezigheid van JAK2/MPL-mutaties geïdentificeerd als een andere onafhankelijke risicofactor voor trombose bij ET18,19. Meer bepaald omvatten de risicofactoren voor arteriële trombose een tromboseanamnese, leeftijd >60 jaar, aanwezigheid van JAK2V617F, leukocytose en CV-risicofactoren en voor veneuze trombose mannelijk geslacht19, terwijl een lager risico op trombose werd aangetoond bij patiënten met extreme trombocytose19 en bij patiënten met CALR-mutaties20,21.

Eigentijdse risicostratificatie

De trombosegegevens van 1019 patiënten met door de WHO gedefinieerde ET werden onlangs opnieuw geanalyseerd18 ; in de “traditionele laag-risico” groep was het jaarlijkse trombosecijfer het laagst bij patiënten die zowel JAK2/MPL-mutaties als CV-risicofactoren misten (0.44%), niet-significant hoger bij JAK2-ongemuteerde patiënten met CV-risicofactoren (1,05%) en significant hoger bij JAK2-gemuteerde patiënten met (2,57%) of zonder (1,59%) CV-risicofactoren; er was geen significant verschil tussen JAK2-gemuteerde “traditioneel laag-risico”-patiënten met of zonder CV-risicofactoren. In de “traditioneel hoog-risico” groep identificeerde de betreffende studie18 trombose-anamnese als significant nadeliger dan gevorderde leeftijd en toonde ook aan dat het nadelige effect van JAK2-mutaties duidelijker was bij patiënten bij wie de hoog-risico status werd bepaald door gevorderde leeftijd, terwijl het additionele effect op patiënten met trombose-anamnese beperkt was; deze observaties van het herziene internationale prognostische scoringssysteem voor essentiële trombocythemie trombose werden onlangs gevalideerd door een andere studie22.

Op basis van het bovenstaande beschouwen we momenteel vier risicogroepen bij ET: “zeer laag-risico groep” wordt gedefinieerd door de afwezigheid van alle drie de onafhankelijke risicofactoren voor trombose, waaronder geschiedenis van trombose, JAK2/MPL mutaties, en hoge leeftijd; “laag-risico” groep wordt gedefinieerd door de aanwezigheid van JAK2/MPL mutaties bij verder jongere patiënten zonder geschiedenis van trombose; “intermediair-risico” groep verwijst naar JAK2/MPL unmutated oudere patiënten zonder trombose geschiedenis; en “hoog-risico” groep wordt gedefinieerd door ofwel aanwezigheid van trombose geschiedenis of aanwezigheid van JAK2/MPL mutatie bij een oudere patiënt (Fig. 1).

Fig. 1: Huidig behandelingsalgoritme bij essentiële trombocythemie

Tweedelijnsbehandeling bij hydroxyureumintolerante of refractaire patiënten met gepegyleerde IFN-α of busulfan

Risicogeoriënteerde therapie: ziekte met “zeer laag risico”

Er is momenteel geen bewijs uit prospectieve gecontroleerde studies dat als leidraad kan dienen voor behandelingsaanbevelingen voor elk van de vier bovengenoemde risicocategorieën bij ET. Totdat dergelijke informatie beschikbaar komt, is het redelijk om patiënten met ziekte met een “zeer laag risico” zonder CV-risicofactoren gewoon te observeren en een eenmaal daagse behandeling met aspirine alleen te overwegen in aanwezigheid van CV-risicofactoren (Fig. 1). Met andere woorden, aspirinetherapie bij ET met een “zeer laag risico” mag geen automatisme zijn, vooral gezien het feit dat een aanzienlijk deel van dergelijke patiënten het verworven von Willebrand-syndroom (AVWS) vertoont met een verhoogde bloedingsdiarathese23 ; deze specifieke complicatie treedt eerder op in aanwezigheid van extreme trombocytose24. Bovendien hebben andere studies de waarde gesuggereerd van een behandeling met aspirine voor de vermindering van het risico van arteriële trombose bij ET met een laag risico in verband met CV-risicofactoren, maar niet anders25. Omdat patiënten met ET met een “zeer laag risico” ofwel CALR gemuteerd ofwel triple-negatief zijn, vertonen zij gewoonlijk extreme trombocytose, waarvoor op zich geen specifieke behandeling nodig is, ongeacht hoe hoog het aantal bloedplaatjes zou kunnen zijn, zolang de patiënt asymptomatisch blijft. Anderzijds, als dergelijke patiënten met extreme trombocytose symptomen of bloedingscomplicaties ontwikkelen, is het redelijk om een cytoreductief middel te gebruiken, met als doel het aantal bloedplaatjes evenredig te houden met het oplossen van het specifieke symptoom.

Risico-afgestemde therapie: “laag-risico” ziekte

In “laag-risico” ET (d.w.z. jong JAK2/MPL-gemuteerd zonder trombose-anamnese), hebben de bovengenoemde recente studies een restrisico van trombose aangetoond ondanks behandeling volgens de traditionele behandelingsrichtlijnen18,26. Daarom is het redelijk om bij dergelijke patiënten een verdere optimalisatie van de aspirinetherapie te overwegen door een “tweemaal daags” in plaats van een “eenmaal daags” schema te volgen, vooral in aanwezigheid van CV-risicofactoren26. De reden voor een tweemaal daagse dosis aspirine bij patiënten met een “laag risico” JAK2/MPL-gemuteerde ET is voornamelijk gebaseerd op nieuwe gegevens over de ontoereikendheid van een eenmaal daagse dosis aspirine voor een 24-uurs optimale onderdrukking van de thromboxaan-A2-synthese, in aanwezigheid van een hoge turnover van bloedplaatjes, en het aantonen van een superieure biologische werkzaamheid bij ET met een tweemaal daagse dosis27,28.

Risicogepaste therapie: “intermediair-risico” ziekte

Recente studies hebben gesuggereerd dat “gevorderde leeftijd” op zichzelf een zwakke risicofactor voor trombose was en misschien niet zo nadelig was als de trombose voorgeschiedenis18,26. Deze waarnemingen hebben ons ertoe gebracht de ET-categorie met “traditioneel hoog risico” te splitsen in “intermediair risico”, gedefinieerd door de aanwezigheid van gevorderde leeftijd zonder een voorgeschiedenis van trombose of JAK2/MPL-mutaties, en “hoog risico”, gedefinieerd door de aanwezigheid van een voorgeschiedenis van trombose of de aanwezigheid van zowel gevorderde leeftijd als JAK2/MPL-mutaties. Dit onderscheid is therapeutisch relevant, aangezien het de mogelijkheid biedt cytoreductieve therapie te vermijden bij oudere patiënten met JAK2/MPL zonder mutaties, zonder trombose in de voorgeschiedenis of zonder CV-risicofactoren (fig. 1); in een van de bovengenoemde studies18 was het jaarlijkse risico van trombose bij dergelijke patiënten 1,44%, vergeleken met 4,17% bij aanwezigheid van zowel JAK2-mutaties als CV-risicofactoren (p = 0,01), en was het vergelijkbaar met dat van patiënten met een “laag risico” (1,59-2,57%). Bijgevolg menen wij dat het niet verplicht is om cytoreductieve therapie toe te passen bij dergelijke patiënten (Fig. 1).

Risico aangepaste therapie: “Hoog-risico” ziekte

Decennia geleden werd “hoog-risico” ziekte bij ET gedefinieerd door de aanwezigheid van een van de drie klinische parameters: voorgeschiedenis van trombose, gevorderde leeftijd, en lange duur van trombocytose29. Later, in een gerandomiseerd onderzoek met hydroxyurea voor hoog-risico ziekte, werden patiënten met een bloedplaatjestelling >1500 × 10(9)/L uitgesloten omdat men vond dat dergelijke patiënten behandeling nodig hadden vanwege een verhoogde bloedingsdiarathese30. In de loop der jaren is duidelijk geworden dat extreme trombocytose bij ET op zichzelf het tromboserisico niet verhoogde en zelfs geassocieerd zou kunnen zijn met een verlaagd risico op arteriële trombose19,31. Ook is de bloedingsdiarathese die gepaard gaat met extreme trombocytose in verband gebracht met AVWS24, dat zowel in de aanwezigheid als in de afwezigheid van extreme trombocytose23 kan voorkomen, en waarvoor effectief wordt gescreend en op de juiste manier wordt behandeld. Daarom mag het aantal bloedplaatjes op zich niet langer worden gebruikt voor risicostratificatie bij ET.

Hoe dan ook is de behandeling van “traditioneel hoog-risico” ET voornamelijk geleid door de resultaten van een gerandomiseerd onderzoek naar hydroxyureum versus geen cytoreductieve behandeling, bij hoog-risicopatiënten, met als doel het aantal bloedplaatjes onder 600 × 10(9)/L30 te houden; het onderzoek toonde een statistisch significant voordeel aan voor hydroxyureumtherapie (trombosepercentage van 3,6 versus 24%). Sindsdien zijn tevergeefse pogingen ondernomen om de hydroxyureabehandeling bij ET te verbeteren32,33. Dienovereenkomstig blijft hydroxyureum, gecombineerd met eenmaal daagse aspirinetherapie34, de standaardbehandeling voor hedendaags geclassificeerde “hoog-risico” patiënten (Fig. 1). Er is echter ruimte voor verbetering in onze conventionele behandelingsbenadering18,26 en wij onderstrepen de noodzaak om de antitrombotische activiteit te maximaliseren, door het aspirinedoseringsschema te verkorten tot elke 12 uur, voor patiënten met een voorgeschiedenis van arteriële trombose, en door langdurige systemische anticoagulatie te verzekeren, voor patiënten met een voorgeschiedenis van veneuze trombose (Fig. 1). Bovendien is het redelijk om door te gaan met een eenmaal daagse behandeling met aspirine, samen met systemische antistolling, bij patiënten die risico lopen op arteriële trombose (Fig. 1). In dit verband zijn er aanwijzingen voor de extra waarde van aspirinetherapie bij de preventie van recidiverende veneuze trombose35,36.

Behandelingsopties voor patiënten die hydroxyureum intolerant of refractair zijn

Er zijn momenteel vier geneesmiddelen die als tweedelijnstherapie bij ET kunnen worden overwogen: gepegyleerd interferon-α (IFN-α), busulfan, anagrelide, en pipobroman. Onze huidige keuze voor tweedelijnstherapie is gepegyleerd IFN-α (startdosis 90 mcg SC per week). Behandeling met gepegyleerd IFN-α bij ET is betrekkelijk veilig en effectief gebleken, en werd in verband gebracht met zowel klinische (70-80%) als moleculaire (10-20%) remissies bij sommige patiënten, met name in de aanwezigheid van CALR-mutaties37,38 ; de relevantie van deze laatste waarneming in termen van een zinvol gezondheidsresultaat blijft echter onzeker. Busulfan (startdosis 2-4 mg/dag) is een redelijk alternatief geneesmiddel voor tweedelijnstherapie bij ET en ook van dit geneesmiddel is aangetoond dat het veilig en effectief is en moleculaire remissies induceert bij zowel ET als PV39,40; bij patiënten met ET of PV bij wie hydroxyureum intolerant of refractair is, is aangetoond dat het geneesmiddel een duurzame hematologische respons induceert bij de meerderheid van de patiënten en een moleculaire respons bij een minderheid41,42,43. In antwoord op de aanhoudende bezorgdheid over de leukemogeniciteit van geneesmiddelen werd in een groot internationaal onderzoek bij meer dan 1500 patiënten met PV geen bewijs gevonden dat busulfan, IFN-α of hydroxyureum een rol speelde, terwijl de bijzondere associatie met pipobroman werd bevestigd44. In een opmerkelijke motie van vertrouwen ten aanzien van het gebruik van busulfan bij MPN onderstreepte een vooraanstaand hematoloog het feit dat busulfan in vergelijking met andere alkylerende agentia minder DNA/RNA-binding vertoonde, geen inter- of intrastrengs DNA-binding en geen immunosuppressie45.

Anagrelide is in gecontroleerde studies beoordeeld op zijn werkzaamheid en veiligheid als eerstelijnstherapie voor ET32,33; de resultaten van deze studies suggereerden dat anagrelide niet inferieur was aan hydroxyureum in één studie33, maar mogelijk schadelijk was voor patiënten in de tweede studie32. In laatstgenoemde studie hadden patiënten die anagrelide kregen een hogere incidentie van arteriële trombose, bloedingscomplicaties en fibrotische progressie. Evenzo hebben niet-gecontroleerde studies gesuggereerd dat meer dan een kwart van de patiënten die anagrelidetherapie krijgen, bloedarmoede krijgen, terwijl een kleiner percentage nierinsufficiëntie en cardiale complicaties krijgt, waaronder aritmie en cardiomyopathie46,47,48,49,50. Daarom overwegen wij momenteel een behandeling met anagrelide pas na het falen van alle andere geneesmiddelenopties, waaronder hydroxyureum, IFN-α en busulfan. Ten slotte, ondanks enkele ongecontroleerde meldingen van veiligheid en werkzaamheid51,52,53, bevelen wij momenteel geen behandeling met pipobroman aan bij ET, vanwege gecontroleerd bewijs voor leukemogeniciteit, gezien bij patiënten met PV54.

Behandeling tijdens zwangerschap

De huidige aanbevelingen voor behandeling bij jonge vrouwen die zwanger willen worden of zwanger zijn, omvatten eenmaal daags aspirine voor ziekte met “zeer laag risico” of “laag risico” en gepegyleerde IFN-α voor ziekte met hoog risico55. Van zowel aspirine- als IFN-α-therapie is aangetoond dat ze veilig tijdens de zwangerschap kunnen worden gebruikt en dat ze mogelijk in verband kunnen worden gebracht met een lager aantal miskramen bij vrouwen met ET55,56,57. De aanvullende waarde van andere maatregelen, waaronder aferese van bloedplaatjes of heparine met een laag moleculair gewicht, is onduidelijk en wordt niet aanbevolen58.