Studiedoelstellingen

Algemene doelstelling

De NOSTONE studie heeft tot doel een werkzaamheid en veiligheidsprofiel te beschrijven van HCTZ voor de recidiefpreventie van calcium nefrolithiasis.

Primaire doelstelling

Dosis-responsrelatie voor drie verschillende doseringen van HCTZ met incidentie van steenrecidief (een samenstelling van symptomatisch of radiologisch recidief) als primair resultaat.

Secundaire doelstellingen

Efficiëntie van de verschillende doseringen HCTZ in termen van het primaire resultaat en de afzonderlijke componenten van het samengestelde primaire resultaat, d.w.z. incidentie van symptomatisch steenrecidief en incidentie van radiologisch steenrecidief. Effecten van verschillende doseringen HCTZ op de urine biochemie (werkzaamheid en veiligheidsaspecten) en de invloed van verschillende uitgangskenmerken op de effecten van de verschillende doseringen (effect modificatie).

Veiligheidsdoelstellingen

Veiligheid en verdraagbaarheid van HCTZ op lange termijn in vergelijking met placebo.

Studie-uitkomsten

Primair resultaat

Het primaire resultaat van de NOSTONE-studie is de incidentie van steenrecidieven tijdens de studiebehandeling. Stenenterugval is de samenstelling van symptomatische of radiologische recidieven. Symptomatisch steenrecidief wordt gedefinieerd als zichtbare doorgang van een steen of typische symptomen zoals koliekachtige pijn in de flank of de lendenen met hematurie of een steen (symptomatisch of asymptomatisch) waarvoor urologische interventie voor steenverwijdering nodig is. Radiologisch steenrecidief zoals beoordeeld door middel van CT-beeldvorming met niet-intraveneus contrast in lage dosis, wordt gedefinieerd als het verschijnen van nieuwe calculi of vergroting van reeds bestaande calculi ten opzichte van de CT-scan op de basislijn die bij de randomisatie werd uitgevoerd.

Secundaire uitkomsten

(i) De afzonderlijke componenten van het samengestelde primaire resultaat, d.w.z. het aantal symptomatische steenrecidieven en het aantal radiologische steenrecidieven.

(ii) Veranderingen in de biochemie van de urine, opgewekt door HCTZ of placebo.

(iii) Invloed van de ernst van de ziekte op de uitgangssituatie (incidentie van steenrecidieven gedurende de laatste 10 jaar voorafgaand aan de randomisatie) en biochemische afwijkingen op steenrecidieven.

(iv) Impact van steensamenstelling op steenrecidief.

Veiligheidsuitkomsten

De te analyseren veiligheidseindpunten omvatten een beschrijvende samenvatting van de volgende parameters:

  1. i)

    SAE’s.

  2. ii)

    Pre-specified AEs of special interest including:

    • Hypokaliëmie, gedefinieerd als kaliumgehalte in het bloed < 3 mmol/L.

    • Hyponatriëmie, gedefinieerd als natriumgehalte in het bloed < 125 mmol/L.

    • Hypomagnesemie, gedefinieerd als een magnesiumspiegel in het bloed < 0,5 mmol/L.

    • Gouty arthritis indien > 3 keer per jaar recidief of indien urinezuurverlagende therapie nodig is.

    • Nieuw ontwikkelde open diabetes mellitus (gedefinieerd als nuchtere glucosespiegel ≥ 7 mmol/L of willekeurige glucose ≥11 mmol/L of hemoglobine A1c ≥ 6,5%).

    • Allergische reactie van de huid indien door de lokale onderzoeker beschouwd als mogelijk verband houdend met de studiemedicatie.

  3. iii)

    Vitale tekenen.

    • Hartslag, systolische en diastolische bloeddruk aan de rechterarm in zittende positie na ten minste 5 min rust zullen bij alle studiebezoeken worden geregistreerd.

Studieopzet

De NOSTONE-studie is een door een onderzoeker geïnitieerde, gerandomiseerde, multicenter, dubbelblinde, placebogecontroleerde fase III-studie waarin 416 deelnemers zullen worden gerandomiseerd naar vier parallelle groepen (104 deelnemers per groep) om HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg of placebo te ontvangen. Alle proefpersonen zullen het geneesmiddel voor onderzoek (IMP – HCTZ of placebo) eenmaal daags in de ochtend toegediend krijgen (Fig. 1). Placebo zal worden toegediend aan personen die naar die behandelingsgroep zijn gerandomiseerd in een vorm die identiek is aan die van de HCTZ-capsules. De eerste IMP-dosis zal de dag na de randomisatie worden toegediend.

Fig. 1
figure1

Flowdiagram van de NOSTONE-studie

Randomisatielijsten worden gegenereerd door een statisticus van CTU Bern, de eenheid voor klinische proeven van de universiteit van Bern, die verder niet bij de studie betrokken is, volgens speciale standaardwerkprocedures. Bovendien worden de deelnemers bij de randomisatie gestratificeerd op basis van het aantal episoden van steenvergiftiging in de afgelopen 10 jaar. Deelnemers met twee of drie episoden van stenen worden geclusterd in de eerste stratificatiegroep, deelnemers met vier of meer stenen worden toegewezen aan een tweede stratificatiegroep. Alle deelnemers zullen state-of-the-art niet-farmacologische aanbevelingen krijgen voor steenpreventie volgens de huidige Amerikaanse en Europese richtlijnen voor nefrolithiasis, waaronder: verhoogde vochtinname met circadiaans drinken om een dagelijks urinevolume van minstens 2-2,5 L te verzekeren, een evenwichtig dieet rijk aan groenten en vezels met een normaal calciumgehalte (1-1,2 g/dag) maar beperkt natriumchloride (4-6 g/dag) en dierlijk eiwit (0,8-1 g/kg/dag) gehalte. Verder krijgen de deelnemers het advies om een normaal BMI te behouden, voldoende lichaamsbeweging te hebben en overmatig vochtverlies in balans te houden. Deelnemers worden minimaal 24 maanden en maximaal 36 maanden gevolgd.

Studieplaatsen

De studie wordt uitgevoerd op 12 afdelingen nefrologie in Zwitserland, waaronder zeven kantonale ziekenhuizen (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion, St. Gallen) en vijf universiteitsziekenhuizen (Bazel, Bern, Genève, Lausanne, Zürich).

Studypopulatie

Geschiktheidscriteria

Deelnemers zullen worden gerekruteerd volgens de geschiktheidscriteria die in tabel 2 worden beschreven.

Tabel 2 Criteria om in aanmerking te komen voor de NOSTONE-studie

Criteria voor terugtrekking/beëindiging van deelnemers

Criteria voor terugtrekking uit het IMP of stopzetting van de studie worden vermeld in tabel 3. Van deelnemers die definitief stoppen met het IMP, wordt verwacht dat zij doorgaan met de follow-up periode en alle door het protocol gespecificeerde studiebezoeken bijwonen. Als studiebezoeken niet mogelijk zijn, zal een telefonisch consult worden uitgevoerd om te bepalen of zich relevante gezondheidsgebeurtenissen/eindpunten hebben voorgedaan. Een deelnemer aan het onderzoek die de deelname aan het onderzoek om welke reden dan ook voortijdig beëindigt, wordt gedefinieerd als uitvaller als de deelnemer al is gerandomiseerd. Een deelnemer aan de studie die de studie vóór de randomisatie beëindigt, wordt beschouwd als een mislukte screening.

Tabel 3 Criteria voor terugtrekking / beëindiging van deelnemers

Studiebeoordelingen

Patiënten die naar een stenenkliniek worden verwezen voor een metabool steenonderzoek, zullen voor de studie worden gerekruteerd. Voor work-up en follow-up bezoeken van deelnemers, houdt het NOSTONE protocol zich strikt aan de aanbevelingen van de Amerikaanse en Europese richtlijnen voor nefrolithiasis met betrekking tot het plannen van patiëntenbezoeken, lab analyses en beeldvorming. Voorafgaand aan de randomisatie zullen de patiënten een screeningsbezoek ondergaan om hun gezondheidstoestand (inclusief laboratoriumwaarden) en geschiktheid te controleren en de voorgeschiedenis van de stenen te bepalen. Bij de randomisatie zullen de in aanmerking komende patiënten een lage dosis, nier-beperkte non-iv contrast CT ondergaan en het toegewezen IMP krijgen. Deelnemers aan de studie zullen 3 maanden na de randomisatie en daarna jaarlijks en om de 3 maanden telefonisch worden opgevolgd. Symptomatisch recidief zal worden beoordeeld tijdens follow-upbezoeken en tijdens telefoongesprekken tussen de bezoeken. Radiologisch recidief zal worden beoordeeld aan het einde van de behandeling door middel van een lage-dosis, renaal-beperkte niet-iv contrast CT.

Investigational medicinal product (IMP)

HCTZ (ATC code: C03AA03) is een van de best onderzochte thiaziden op de markt. Thiaziden remmen de natrium-chloride co-transporter (NCC of SLC12A3) in de distale tubulus van de nier. Remming van NCC veroorzaakt een verhoogde uitscheiding van natrium, chloride en water in de urine, waardoor de bloeddruk daalt. Tegelijkertijd verminderen thiaziden de renale calciumuitscheiding via een nog niet duidelijk omschreven intrarenaal mechanisme. In Zwitserland wordt HCTZ als monosubstantie uitsluitend als Esidrex® op de markt gebracht door Medius AG, CH-4132 Muttenz, Zwitserland in deelbare tabletten van 25 mg. De goedgekeurde indicaties zijn: arteriële hypertensie, oedemen, hartfalen en recidiefpreventie van calciumhoudende nierstenen. Voor de behandeling van arteriële hypertensie wordt Esidrex® aanbevolen in doses van 12,5-50 mg, eenmaal of tweemaal daags. Voor de preventie van het terugkeren van kalkhoudende nefrolithiasis wordt Esidrex® aanbevolen in doses van 25 of 50 mg, tweemaal daags. Naast de monosubstantie is HCTZ momenteel in Zwitserland in 75 verschillende galenische formuleringen verkrijgbaar als combinatie met ACE-remmers, angiotensine II-receptorblokkers of niet-thiazidediuretica (www.swissmedicinfo.ch, laatst geraadpleegd op 01.09.2018). Het ingekapselde IMP zal worden geleverd door Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Zwitserland.

Statistische methoden

Sample size

De berekening van de sample size was gebaseerd op de primaire doelstelling d.w.z. het beoordelen van de dosis-responsrelatie en het primaire resultaat d.w.z. recidief met de volgende aannames: (i) uniforme rekrutering over 24 maanden met toewijzingsratio vastgesteld op 1 voor alle armen; (ii) een maximale en minimale follow-up tijd van respectievelijk 36 en 24 maanden; (iii) cumulatief uitvalpercentage van 10% op 24 maanden na aanvang van de studie; (iv) risico van recidief in de placebogroep van 0,20 en 0,45 op respectievelijk 12 en 36 maanden na aanvang van de studie; (v) hazard ratio’s voor de 12.5, 25 en 50 mg HCTZ doses van respectievelijk 0,90, 0,65 en 0,50; (vi) power werd vastgesteld op ten minste 80% en alpha werd vastgesteld op een tweezijdig niveau van 0,05; (vii) een ongewogen log-rank test voor lineaire trend met lokale alternatieven.

Statistische analyse

De statistische analyse van de proef zal worden gedaan in CTU Bern door een statisticus die eerst geblindeerd is voor de groepstoewijzing. De blindering blijft gehandhaafd totdat de statisticus de primaire analyse van de primaire en secundaire uitkomsten codeert en een dummy-rapport van de primaire analyse produceert met gebruikmaking van een willekeurig gegenereerde groepsvariabele. De echte groepsvariabele wordt open na de voltooiing van het dummy-rapport en geeft plaats aan het eindrapport van alle analyses en de kwaliteitscontrole door de onafhankelijke statisticus. Primaire analyses zullen worden uitgevoerd met gebruikmaking van de volledige analyseset volgens het intention-to-treat principe waarbij alle gerandomiseerde patiënten zullen worden geanalyseerd in de toegewezen groep, ongeacht eventuele protocolovertredingen of vroegtijdige stopzetting van de behandeling. In de secundaire per-protocol analyse zullen wij de primaire en secundaire uitkomsten evalueren op basis van de per-protocol analyseverzameling (d.w.z. alleen rekening houdend met proefpersonen die het protocol effectief hebben gevolgd). Er is geen formele tussentijdse analyse gepland.

Primaire analyse

We zullen de tijd tot de steengebeurtenis beoordelen met behulp van de log-rank test gestratificeerd voor het aantal stenen op baseline, Kaplan-Meier curven gestratificeerd naar behandelingsdosis en hazard ratio’s tussen doseringsgroepen met behulp van de Cox proportional hazards. Vergelijkingen tussen placebo en de drie actieve onderzoeksgroepen zullen als exploratief worden beschouwd, aangezien de studie niet geschikt is om verschillen met placebo op te sporen. Componenten van het primaire resultaat zullen worden geanalyseerd als het primaire resultaat. Secundaire uitkomsten (veranderingen in urine biochemie vanaf baseline en gedurende de studie) zullen worden geanalyseerd met behulp van het random effects model.

Tweede analyse

We zullen de impact van baseline ziekte-ernst op steenrecidief beoordelen; de impact van biochemische afwijkingen op steenrecidief; en de impact van steensamenstelling op steen met behulp van het multivariabele Cox-model.

Gevoeligheidsanalyse en enkele aanvullende analyses

We zullen de volledige analyseset en per protocol analyse van continue uitkomsten op basis van meervoudige imputaties vergelijken met de analyse van alle beschikbare gevallen. We zullen de gevoeligheid van de time-to-stone-event benadering beoordelen door deze te vergelijken met multiple-event modellen of frailty (count) modellen of marginale count modellen. In de secundaire analyse in het geval van een relevant aantal patiënten met meerdere voorvallen, zullen we een gedeeld-frailty Cox-model voor meerdere terugkerende voorvallen overwegen.

Kwaliteitsborging en -controle

Monitoring

De locaties worden centraal gemonitord en door bezoeken ter plaatse door getrainde monitoren van CTU Bern volgens de ICH-GCP-richtlijnen. Trial sites worden ook regelmatig bezocht door de studiecoördinator en de studiesponsor om ervoor te zorgen dat het studieprotocol en de ICH-GCP-richtlijnen worden nageleefd. Volledige verificatie van de brongegevens (SDV) zal worden uitgevoerd door onafhankelijke monitors.

Gegevensbeheer

Alle gegevens die tijdens de proef worden verzameld, worden opgeslagen in een beveiligd systeem voor elektronische gegevensvastlegging (secuTrial®) volgens de ICH-GCP-richtlijnen. Een veilige back-up wordt gegarandeerd door de Universiteit van Bern.

Studieorganisatie

Een stuurgroep heeft toezicht gehouden op de studieopzet en houdt toezicht op de uitvoering van de studie. De stuurgroep wordt bijgestaan door een adviescommissie bestaande uit drie deskundigen met internationale faam op het gebied van klinische studies of niersteenziekten. Een centrale studiecoördinator coördineert de studie. CTU Bern bewaakt de voortgang van de studie en de kwaliteit en volledigheid van de studiegegevens.