Onze resultaten tonen kwantitatief aan dat PSE een kleine verhoging van de HR tijdens inspanning veroorzaakt. Wat de andere onderzochte parameters betreft, waren er triviale verbeteringen in de tijdritprestaties, een triviale vermindering van de RPE en triviale verlagingen van de GLU- en LAC-niveaus tijdens de inspanning. Men zou kunnen aanvoeren dat deze onduidelijke bevindingen suggereren dat met een meta-analyse beter kan worden gewacht tot een groter aantal studies is uitgevoerd, wat tot een meer robuuste conclusie zou leiden. De intrigerende subgroepanalyses pleiten hier echter tegen. De effectgroottes bleken groter te zijn bij juist die atleten die voor antidopingbureaus het meest van belang zijn (jongere en goed getrainde atleten). Ze suggereren ook een optimaal tijdstip en een optimale activiteit om het geneesmiddel in te nemen, wat aangeeft dat PSE het meest effectief wordt toegediend minder dan 90 minuten voor een korte inspanning van minder dan 25 minuten. Van bijzonder belang is dat onze subgroepanalyse de kwalitatieve beoordeling bevestigt dat grotere doses (> 170 mg) waarschijnlijk het meest effectief zijn in het verbeteren van de prestaties. Dit ging echter gepaard met een groter effect op het verhogen van de HR. In een recent onderzoek naar de neuromusculaire prestatie-effecten bij gebruik van deze effectievere hogere doses PSE (180 mg) werden nadelige bijwerkingen zoals tachycardie en hartkloppingen 24 uur na de inspanning geconstateerd. Dit suggereert dat het steeds moeilijker zal worden om ethische goedkeuring te krijgen voor het testen van de meest effectieve doses PSE, waardoor het belangrijk is om een zo volledig mogelijke analyse uit te voeren van de studies die al zijn uitgevoerd.

Vergelijking met eerdere systematische reviews

De eerste zoekactie voor onze systematische review werd uitgevoerd op ongeveer hetzelfde moment als die van de recente systematische review door Trinh et al. en latere zoekacties brachten geen aanvullende studies van belang aan het licht. De studies die geschikt werden geacht voor een gedetailleerde analyse waren echter verschillend. Hoewel onze zoekactie een groot deel van de door Trinh et al. gekozen studies bevestigde en ermee instemde, hebben wij enkele aanvullende publicaties opgenomen. Aangezien onze uitgebreide steekproef de meta-analyse mogelijk maakte die volgens Trinh et al. niet gerechtvaardigd was, vinden wij het belangrijk om de beweegredenen voor de gekozen aanvullende papers te rechtvaardigen.

Beide onderzoeken richtten zich op de prestatie-effecten van PSE met behulp van een gerandomiseerde gecontroleerde trialbenadering. Omdat onze studie was ontworpen om een meta-analyse mogelijk te maken, werd deze beperkt tot sportprestaties die een tijdritcomponent hadden en/of kwantitatieve metingen omvatten die mogelijke onderliggende mechanismen kunnen informeren (zoals LAC, GLU, HR, en RPE). Dit leidde ertoe dat we alleen die studies onderzochten die zich richtten op sportevenementen met een aërobe component. Deze benadering sloot een artikel van Trinh et al. uit, evenals een studie van Chu et al. waaruit bleek dat een matige dosis (120 mg) PSE de spierkracht of het anaerobe vermogen niet veranderde. Het sloot ook een recente studie uit die na beide systematische zoekopdrachten werd gepubliceerd. In 2015 maten Pallarés et al. de bankdruk- en volledige squat-oefenprestaties tegen vier incrementele belastingen (25%, 50%, 75%, en 90% one repetition maximum). Er werden geen effecten gezien, behalve bij de hoogste onderzochte dosis (180 mg) waarbij PSE de contractiesnelheid van de spieren van het onderlichaam schijnbaar verhoogde.

Trinh et al. voerden hun analyse uit op slechts 10 studies en concludeerden dat de gegevens onvoldoende en te variabel waren om een meta-analyse mogelijk te maken. Wij menen dat deze conclusie, althans gedeeltelijk, gebaseerd is op de combinatie van een gebrekkige zoekstrategie en een al te restrictieve opvatting van welke artikelen uit die zoekactie geselecteerd moesten worden. We vonden zeven aanvullende artikelen die door Trinh e.a. waren weggelaten, die allemaal gebruik maakten van gerandomiseerde placebo-ontwerpen om het effect van PSE op aspecten van het functioneren te beoordelen. Op grond hiervan zouden deze studies in principe aan de door Trinh e.a. gehanteerde criteria kunnen voldoen. Deze artikelen zijn aangegeven in tabel 1 en vanwege hun belang voor onze uiteindelijke meta-analyse is het van cruciaal belang dat we hun opname afzonderlijk rechtvaardigen (zie bespreking in tabel 4).

Tabel 4 Kenmerken van onderzoeken die zijn opgenomen in deze meta-analyse en niet waren opgenomen in de systematische review van Trinh et al.

Gezien het feit dat Trinh et al. slechts 10 artikelen in hun uiteindelijke kwalitatieve synthese opnamen, vertegenwoordigt de uitsluiting van zeven relevante studies een aanzienlijk deel van de beschikbare literatuur. Van cruciaal belang is dat alle zeven uitgesloten studies geen effect van PSE op de prestaties lieten zien. Dit houdt mogelijk geen verband met een dosiseffect, aangezien drie studies lage (klinisch goedgekeurde) doses gebruikten en vier studies supratherapeutische doses gebruikten. Het is mogelijk dat het uitsluiten van zo’n groot deel van de gegevens de eindconclusie van dat onderzoek heeft vertekend, met name de opmerking dat “de kwalitatieve analyse over het algemeen positieve resultaten ten gunste van PSE liet zien boven placebo voor PSE-doses ≥180 mg of 2,5 mg/kg”. Van de 10 studies die door Trinh et al. zijn opgenomen, toonden alle drie de studies met hoge doses een ergogeen effect aan, en toonden alle zeven de studies met lagere doses aan dat PSE niet effectief was, wat hun conclusie redelijk maakt. Het toevoegen van de zeven weggelaten studies zou dit argument echter aanzienlijk verzwakken, aangezien slechts 3 van de 7 studies met hoge doses een positief effect van PSE aantonen. Hoewel er dus duidelijk sprake is van een verhoging van de HR tijdens de inspanning als gevolg van PSE, zijn wij twijfelachtiger dan Trinh e.a. over de positieve ergogene effecten van het middel, zelfs bij hoge doses. Het opnemen van deze nieuwe artikelen draagt echter sterk bij aan de conclusie dat PSE, wanneer het in klinisch aanbevolen doses wordt ingenomen, slechts een zeer gering effect heeft op de HR en geen ergogeen effect op de prestaties.

Relevantie voor vermeend mechanisme van prestatievoordelen

Onze analyse suggereert dat PSE alleen bij hoge doses de potentie heeft om de sportprestaties te verbeteren. De analyse werpt ook enig licht op het mogelijke mechanisme dat in werking zou kunnen zijn. Een eerdere meta-analyse toonde aan dat PSE in rust een statistisch significante kleine stijging van de systolische bloeddruk (1 mmHg) en de HR (3 slagen/min) veroorzaakte, hoewel de diastolische bloeddruk niet veranderde. Wij vonden 11 studies die HR-veranderingen rapporteerden na PSE-inname tijdens inspanning. Onze gegevens toonden aan dat de gemiddelde HR-verhoging tijdens de inspanning gehandhaafd blijft, waarbij de grootste verhoging 13 slagen/min bedroeg. De subgroepanalyses toonden aan dat de grootste effectgroottes werden gezien bij hoge doses en bij atleten met een hoge maximale zuurstofopname (VO2 max). Drie afzonderlijke studies toonden een prestatie-effect aan. Gill e.a. toonden aan dat de HR significant toenam van 166 tot 175 slagen/min, en Hodges e.a. toonden een niet-significante toename aan van 185 tot 190 slagen/min. Ook Pritchard-Peschek e.a. meldden een niet-significante toename van 176 tot 180 slagen per minuut. Gezien het feit dat de studies die geen prestatieverhoging lieten zien een minstens even grote en even significante verhoging van de hartslag tijdens inspanning lieten zien, lijkt het onwaarschijnlijk dat veranderingen in de hartslag op zichzelf een prestatieverhoging onderbouwen.

In relatie tot RPE, GLU en LAC niveaus tijdens inspanning, is een gebrek aan gegevens moeilijker te overwinnen met slechts tussen de vijf en zeven studies die voldoende informatie rapporteerden. Wij zagen een kleine, onbeduidende afname in al deze parameters. Het is echter de moeite waard om de afzonderlijke studies te onderzoeken, aangezien de statistische kracht van het koppelen van individuen in een cross-over studie verloren gaat tijdens een meta-analyse.

Voor RPE toonde geen van de vijf opgenomen studies significante verschillen tussen PSE en placebo . Een extra studie rapporteerde geen waarden, maar verklaarde wel dat er geen significante verschillen waren . Glucoseniveaus waren niet significant verschillend in vier van de vijf opgenomen studies in de meta-analyse . Een ander onderzoek, dat geen deel uitmaakte van de analyse omdat het geen waarden rapporteerde, verklaarde opnieuw dat er geen effect van PSE op GLU was. Eén onderzoek rapporteerde echter wel verhoogde GLU-niveaus na de inspanning na behandeling met PSE . Dit was een van de weinige studies die ook een prestatie-effect lieten zien (kortere tijd in de fiets-TT). Interessant in dit geval was dat het GLU-niveau van vóór de inspanning gecorreleerd was met de toegenomen prestatie in de fietstijdrit. Lactaatniveaus veranderden niet significant in vijf van de zeven studies die in de meta-analyse werden opgenomen. Ze daalden echter wel significant in twee studies. In één studie werden de LAC-niveaus niet gerapporteerd, maar de auteurs verklaarden niettemin dat er geen significante verandering was.

Aangezien slechts 3 van de 16 in onze analyse opgenomen studies een prestatievoordeel lieten zien, is het de moeite waard in detail te onderzoeken welke secundaire parameters in deze studies veranderden om te zien of dit het mechanisme kan informeren. Gill e.a. maten een toename van het maximumkoppel in een isometrische knie-extensie en een verbetering van het piekvermogen tijdens maximale fietsprestaties bij 22 gezonde mannelijke vrijwilligers. Wat de longfunctie betreft, werden na inname van PSE kleine, maar significante toenames gezien in de geforceerde vitale capaciteit (FVC) en het geforceerde uitgeademde volume in 1 s (FEV). Deze zijn consistent met de goed gekarakteriseerde rol van PSE bij het stimuleren van het sympathische zenuwstelsel en het werken als een bronchodilatator. Het is onwaarschijnlijk dat dit het hier waargenomen effect op het piekvermogen verklaart, noch is het waarschijnlijk dat een kleine toename in FVC en FEV de sportprestaties bij duursporten verbetert, gezien het gebrek aan consistent ergogeen effect van geneesmiddelen die veel effectiever zijn in het verhogen van de longfunctie, zoals salbutamol.

Hodges et al. ontdekten dat PSE de tijd tot voltooiing van een 1500 m tijdrit bij 7 gezonde mannelijke proefpersonen significant verminderde. Er waren echter geen andere gemeten parameters (HR, LAC, GLU, arteriële O2 partiële druk, arteriële kooldioxide partiële druk en arteriële zuurstofverzadiging) die significant veranderden.

Pritchard-Peschek et al. rapporteerden een significante verbetering in een fiets-TT prestatie na PSE bij zes getrainde mannelijke wielrenners en triatleten. Zoals eerder opgemerkt, rapporteerde dit onderzoek verhoogde GLU-niveaus na de inspanning na een PSE-behandeling. Er werd geen significant effect van PSE gevonden op LAC, bloed pH, substraatoxidatie, RPE, of HR. PSE verhoogde de plasma noradrenaline concentraties significant, een verwacht resultaat voor een middel dat indirect agonistisch werkt op cardiale β receptoren en perifere α1 receptoren, door het vrijkomen van noradrenaline uit de cytoplasmatische pool. De geldigheid van ergogene effecten van deze verhoogde β-receptoractiviteit wordt echter ondermijnd door de twee daaropvolgende vergelijkbare studies van deze groep, die grotere steekproeven gebruikten (n = 10) en geen prestatievoordeel lieten zien ondanks een toename van plasma norepinefrine.

Gebruikbare geneesmiddelen die als decongestivum worden gebruikt en niet door het WADA zijn verboden, zoals fenylefrine, werken rechtstreeks op perifere α-receptoren en hebben een beperkt vermogen om de bloed-hersenbarrière te passeren en/of als centraal stimulerend middel te werken. PSE is beter oplosbaar in lipiden en is daardoor beter toegankelijk voor het centrale zenuwstelsel. Bijgevolg kan het in principe zowel perifeer als centraal stimulerend werken. De biochemische, fysiologische en psychologische gegevens in onze systematische review en meta-analyse geven echter geen consistente verklaring om een mogelijk ergogeen mechanisme te onderbouwen. De hartslag nam wel toe, maar in de meeste studies was er geen sprake van een daarmee gepaard gaand prestatievoordeel; in sommige studies die wel een prestatievoordeel lieten zien, was er zelfs geen sprake van een significante verandering van de hartslag. Enkele studies tonen veranderingen in de plasmametabolieten (GLU/LAC) die zouden kunnen wijzen op een verbeterd substraat- of zuurstofgebruik. Andere studies tonen echter geen metabolietveranderingen aan, zelfs wanneer er een prestatievoordeel is. In tegenstelling tot andere door het WADA verboden stimulerende middelen zoals amfetaminen, blijft de inspanningsperceptie (RPE) volledig ongewijzigd door PSE bij lage of hoge doses, ongeacht enig prestatievoordeel.

Redenering voor het WADA om pseudo-efedrine als verboden dopingstof op te nemen

De verboden lijst van het WADA kan elke stof bevatten die aan twee van de volgende drie criteria voldoet: (i) het heeft de potentie om sportprestaties te verbeteren of te verhogen; (ii) het vertegenwoordigt een feitelijk of potentieel gezondheidsrisico voor de atleet; (iii) het schendt de geest van sport. Blijkbaar voldeed PSE aan deze criteria en werd het verboden tot 2004, voldeed het niet aan deze criteria tussen 2004 en 2010 (toen het van de verboden lijst werd gehaald), en voldeed het weer aan deze criteria na 2010 (toen het weer op de verboden lijst kwam). Momenteel is PSE alleen verboden in competitieverband. Er is sprake van een dopingovertreding als een sporter een urine PSE-concentratie van meer dan 150 μg/ml heeft. Zelfs gezien de biologische variabiliteit van eenmalige metingen is dit niveau hoog genoeg om een positieve urinetest te voorkomen als een sporter meer dan 24 uur voor de wedstrijd stopt met een therapeutische dosis PSE. Het is echter mogelijk, hoewel niet gegarandeerd, om deze niveaus te overschrijden binnen 24 uur na het nemen van PSE in de normale therapeutische dosis , en het is onmogelijk om ze niet te overschrijden wanneer een supratherapeutische dosis wordt gebruikt.

Het WADA controleerde het gebruik van PSE in dopingmonsters toen het van 2004 tot 2009 niet verboden was. Het pleidooi van het WADA voor de herinvoering van het PSE-verbod in 2010 werd verwoord in een vraag-en-antwoordverklaring die werd gepubliceerd als onderdeel van de verboden lijst van 2010:

“De resultaten van het monitoringprogramma van de afgelopen vijf jaar hebben een aanhoudende stijging laten zien van monsters die pseudo-efedrine bevatten. Het programma wees op duidelijk misbruik van deze stof met hoge concentraties in een aantal sporten en regio’s. Bovendien blijkt uit de beschikbare literatuur dat er wetenschappelijk bewijs is voor de prestatiebevorderende effecten van pseudo-efedrine boven bepaalde doses.”

Enige toename van het PSE-gebruik was te verwachten toen het verbod werd opgeheven, gezien het feit dat het beste middel tegen neusverstopping in competitieverband nu vrij beschikbaar was voor atleten zonder de dreiging van een sanctie. Vermoedelijk pleitte het geografische en sportspecifieke karakter van de toename tegen deze meer goedaardige interpretatie. Een bijkomend punt van zorg, niet specifiek opgemerkt door het WADA, maar wel genoemd door sommige antidopingonderzoekers, is dat een van de minder belangrijke metabolieten van PSE, norpseudoephedrine (cathine), in deze periode op de verboden lijst stond. Atleten konden daarom beweren dat een mislukte dopingtest op cathine een gevolg was van het gebruik van de nu toegestane PSE. Het gebruik van PSE zou dus het misbruik van cathine maskeren.

Hoewel, onze systematische review zet vraagtekens bij de uitspraak van het WADA dat “de beschikbare literatuur wetenschappelijk bewijs laat zien van de prestatiebevorderende effecten van pseudo-efedrine boven bepaalde doseringen.” Er zou tussen 2004 en 2009 een onderzoeksartikel gepubliceerd moeten zijn om deze beleidswijziging te onderbouwen. In deze periode heeft onze zoektocht drie studies aan het licht gebracht waarin geen prestatie-effect werd gemeld en slechts één die het tegendeel beweerde. Die studie werd gepubliceerd in 2006 en is het enige document dat het WADA aanhaalt in de periode 2004-2009 waarin een prestatievoordeel wordt aangetoond ter rechtvaardiging van hun besluit. De studie toonde een prestatievoordeel aan op basis van slechts zes Britse universiteitslopers op de 1500 m, van wie de snelste op die afstand een tijd van meer dan 4:15 minuten liepen. De kwalificatienorm van de Internationale Associatie van Atletiekfederaties (IAAF) voor dit onderdeel op de Olympische Spelen van 2016 was 3:36 min, waardoor deze doelgroep verre van elitair is. Gezien het feit dat PSE buiten competitie niet verboden is, zou een door het WADA goedgekeurd onderzoek bij topatleten gunstig zijn om het huidige beleid te ondersteunen.

Gezien de moeilijkheid om metingen te doen bij topatleten, is het mogelijk dat het WADA het systematische misbruik van een geneesmiddel door topatleten behandelt als gedeeltelijk bewijs voor de werkzaamheid ervan bij die subjectgroep. Het gebruik van een hogere dan noodzakelijke dosis van een geneesmiddel (of zelfs het gebruik van een geneesmiddel wanneer er geen klinische noodzaak is) wordt ook beschouwd als in strijd met de “geest van de sport”. Een soortgelijke redenering werd vermoedelijk gebruikt voor het beruchte verbod van 2016 op het hartmedicijn meldonium, toen bekend werd dat het op zeer grote schaal onder Oost-Europese atleten werd gebruikt, ondanks het gebrekkige bewijs voor het prestatiebevorderende effect ervan. In het geval van PSE is er de extra zorg dat atleten in sommige landen, om toegang te krijgen tot de hogere doses, overheidsvoorschriften moeten omzeilen die zijn ontworpen om de productie van illegale recreatieve drugs tegen te gaan

.