Twee farmaceutische bedrijven hebben de uitdaging aangegaan om te komen tot een functionele genezing van chronische hepatitis B, waarvoor een levenslange therapie nodig is, maar slechts één van hen heeft betekenisvolle vooruitgang geboekt. Een functionele genezing verwijst naar een situatie waarin een virus in het lichaam blijft, maar wordt gecontroleerd door het immuunsysteem zonder medicatie.

Assembly Biosciences, dat vebicorvir ontwikkelde, de eerste kernremmer in het hepatitis B-virus (HBV), probeerde de behandeling in een proef te staken, maar slaagde er niet in de virologische respons te behouden.

Daarentegen kondigde GSK aan dat het een stap dichter bij een “functionele genezing” van hepatitis B kwam, omdat zijn antisense oligonucleotide (ASO) -kandidaat GSK3228836 het hepatitis B-oppervlakte-antigeen (HBsAg) en zijn DNA verwijderde door middel van een vier weken durende behandeling in een studie.

Assembly Biosciences zei donderdag dat zijn fase-2-uitbreidingsstudie van vebicorvir zijn doel niet heeft bereikt.

In de vorige proeven vertoonde vebicorvir, gecombineerd met een nucleotide-analoog reverse transcriptaseremmer (NrtI), succesvolle, diepere virale onderdrukking. Dus testte het bedrijf of patiënten die ten minste 12-18 maanden vebicorvir plus NrtI hadden gekregen, nog steeds een aanhoudende virologische respons (SVR) hadden, zelfs na het staken van de therapie.

Assembly Biosciences stelde als doel dat SVR 15 procent zou bereiken in week 24. Echter, in week 16 zijn 39 van de 41 patiënten teruggevallen.

Onder de 23 patiënten die HBeAg-negatief waren, zijn er 22 teruggevallen, waardoor SVR op slechts 4 procent komt. Zestien van hen hervielen in de vierde week na het stoppen van de behandeling. Van de 18 HBeAg-positieve patiënten, hervielen er 17 in de vierde week na het stoppen van de therapie, met een SVR van 6 procent.

“Zoals we eerder hadden aangegeven, geloven we dat een SVR24-percentage van ten minste 15 procent een betekenisvolle eerste vooruitgang zou hebben betekend in HBV-uiteindelijke therapie, maar de voorlopige resultaten hebben aangetoond dat we niet aan die grens zullen voldoen.” CEO en President van Assembly Biosciences John McHutchison zei. “Hoewel we nog maar net beginnen met het analyseren van de gegevens en dit niet het resultaat is waarop we hadden gehoopt, zijn we er vast van overtuigd dat dit het juiste experiment was om uit te voeren, en de lessen zullen het veld en onze lopende ontwikkelingsprogramma’s informeren.”

Het bedrijf bereidt een fase-3-studie voor op vebicorvir met BeiGene in China, dat wereldwijd een derde van de chronische HBV-patiënten heeft. Het bedrijf is van plan de aanvullende werkzaamheid van vebicorvir te beoordelen bij patiënten die conventionele NrtI-therapie ontoereikend vinden.

Assembly Biosciences heeft ook tweede- en derde-generatie kernremmerkandidaten ABI-H2158 en ABI-H3733. Gezien de mislukking van de proef met vebicorvir is het echter onduidelijk of het bedrijf de ontwikkeling van kernremmers van de tweede en derde generatie, die hetzelfde mechanisme hebben als vebicorvir, tot een goed einde kan brengen.

Assembly Biosciences zei dat het van plan was om in de eerste helft van volgend jaar drievoudige combinatie, fase-3-proeven te beginnen waarbij vebicorvir wordt gecombineerd met NrtI en een RNAi-therapeuticum van Arbutus.

In tegenstelling tot Assembly Biosciences, zei GSK dat de RNAi-therapeutische kandidaat GSK3228836 zijn potentieel heeft laten zien om een functionele remedie te worden.

Eind augustus kondigde GSK de resultaten van de fase-2a-studie naar de kandidaat-geneesmiddel aan op het Digital International Liver Congress, georganiseerd door de European Association for the Study of the Liver.

Het bedrijf zei dat de vier weken durende behandeling van GSK3228836 een superieur effect liet zien in het verminderen van HBsAg en DNA, vergeleken met placebo, bij patiënten die conventionele nucleoside of nucleotide-analoog (NA) kregen en behandeling-naïeve chronische hepatitis B-patiënten.

HBsAg is een “surrogaatmarker” van chronische hepatitis B, die de eindtijd van de antivirale behandeling aangeeft. De V.S., Europa en Korea bevelen het staken van de antivirale therapie aan na HBsAg-verlies (functionele genezing), maar de aanbeveling wordt niet ondersteund door bewijs omdat HBsAg-verlies uiterst zeldzaam is.

Het recente onderzoek van GSK toonde echter aan dat GSL3228836 HBsAg zou kunnen verminderen en HBsAg-verlies op lange termijn zou kunnen verhogen.

In de fase-2a-studie van GSK verdeelden onderzoekers 31 patiënten in drie groepen om hen GSK3228836 150 mg, 300 mg en placebo te geven, gedurende vier weken. Na toediening van de laatste dosis, namen alle patiënten de conventionele NA-therapie, tenofovir of entecavir, gedurende zes maanden, voor een follow-up.

De resultaten toonden aan dat de GSK3228836 300mg groep (16 patiënten) een afname van HBsAg had. De daling verscheen allemaal bij vier patiënten met NA-therapie geschiedenis en NA-naïeve 12 patiënten.

“Het doel om functionele genezing te bereiken op jonge leeftijd zou mogelijk een lager risico op lever-gerelateerde complicaties en leverkanker hebben,” zei professor Man-Fung Yuen van het Queen Mary Hospital aan de Universiteit van Hong Kong, die de proef leidde, in een verklaring. “Bovendien zou een verbeterde immuuncontrole geassocieerd met een functionele genezing patiënten mogelijk in staat stellen om vrij te zijn van langdurige medicijnen.”