Een nieuwe definitie voor pediatrische AKI: Implications of Trying to Build the Perfect Mousetrap

• Acute kidney injury
• children
• definition

“If you look for perfection, you’ll never be content.” Leo Tolstoj

Onderzoekers hebben zich de laatste twee decennia intensief beziggehouden met de epidemiologie van AKI en de uitkomsten daarvan bij gehospitaliseerde patiënten. De standaardisatie en de daaropvolgende kalibratie van de criteria voor de diagnose en de ernst van AKI zijn van cruciaal belang geweest om ons begrip te vergroten van de manier waarop deze aandoening bijdraagt tot de morbiditeit en mortaliteit van de patiënt. Zonder een dergelijke standaardisatie zou het onmogelijk zijn om de resultaten te vergelijken tussen patiëntenpopulaties en studies.

Het oorspronkelijke diagnostische AKI-concept RIFLE gaf zowel serum creatinine als urine-output als diagnostische en stageringscriteria voor AKI.1 Ernstig zieke volwassen patiënten die RIFLE-defined AKI ontwikkelen vertonen een verhoogde morbiditeit en mortaliteit, een associatie die sterker is naarmate de AKI ernst toeneemt, ongeacht de onderliggende oorzaak van de aandoening.2 Omdat een stijging van 0,3 mg/dl serumcreatinine ten opzichte van de uitgangswaarde ook geassocieerd is met slechte uitkomsten voor volwassen patiënten,3 heeft het AKI Network (AKIN) vervolgens de diagnostische criteria voor AKI aangepast om deze drempel op te nemen.4

In 2007 hebben mijn collega’s en ik, in onze poging om een meer pediatrische specifieke muizenval voor AKI te maken, pediatrische RIFLE (pRIFLE) ontwikkeld, een pediatrische wijziging van de volwassen RIFLE-criteria. In plaats van veranderingen in serum creatinine concentraties, gebruikt pRIFLE veranderingen in de geschatte creatinine klaring (eCCl), die de grootte van de patiënt gebruikt in de berekening.5 Onze beweegreden voor deze aanpak was de bezorgdheid dat een standaard serum creatinine veranderingsdrempel geen rekening zou houden met de groei en ontwikkeling van kinderen die leidt tot toegenomen spiermassa en daaruit voortvloeiende fysiologische stijgingen in normale serum creatinine concentraties. Kinderen die AKI ontwikkelden gedefinieerd volgens de pRIFLE criteria hadden ook een verhoogde morbiditeit en mortaliteit, hoewel de associatie enkel werd aangetoond bij patiënten die pRIFLE-Injury (eCCl gedaald met 50% en urine-output <0,5 ml/kg per uur gedurende 16 uur) of pRIFLE-Failure (eCCl gedaald met 75% of eCCl<35 ml/min per 1,73 m2 en urine-output <0,3 ml/kg per uur gedurende 24 uur of anurie gedurende 12 uur) ontwikkelden. Een daaropvolgende systematische review van 12 pediatrische onderzoeken bevestigde de aard van deze associatie.6

Vijf jaar later, in 2012, ontwikkelde de Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) AKI Work Group AKI diagnostische en staging criteria die de RIFLE, AKIN, en pRIFLE systemen harmoniseerden.7 In een recente vergelijking van de epidemiologie van AKI en de bijbehorende uitkomsten bij gehospitaliseerde kinderen met behulp van pRIFLE, AKIN en KDIGO,8 ontdekten wij dat, hoewel het gebruik van deze definities resulteerde in verschillen in incidentie en stadiëring, alle drie vergelijkbare associaties vertoonden met morbiditeit en mortaliteit van de patiënt. Wij concludeerden dat “KDIGO toepasbaar is op zowel pediatrische als volwassen populaties” en beschouwden dat als een voordeel, onder verwijzing naar de “noodzaak van een uniforme AKI-definitie”. Daarom hebben twee grote, prospectieve, multinationale studies naar de epidemiologie en de resultaten van AKI bij ernstig zieke volwassenen (de AKI-Epidemiologic Prospective Investigation studie)9 en kinderen (de Assessment of Worldwide AKI, Renal Angina and Epidemiology studie)10 de KDIGO-criteria als uitkomstmaat gebruikt. Beide toonden aan dat AKI gedefinieerd volgens de KDIGO-criteria een incrementeel risico op morbiditeit en mortaliteit van de patiënt met zich meebrengt.

In dit nummer van het Journal of the American Society of Nephrology beschrijven Hou et al.11 hun ontwikkeling van een nieuw pediatrisch-specifiek op creatinine gebaseerd AKI-diagnostisch hulpmiddel genaamd pediatric reference change value optimized criterion for AKI in children (pROCK). De beweegreden van de onderzoekers voor het ontwikkelen van hun betere AKI muizenval was vergelijkbaar met de beweegreden voor het ontwikkelen van pRIFLE: bezorgdheid dat pRIFLE en KDIGO problematisch zijn bij individuen met lage en zeer variabele serum creatinine niveaus, welke karakteristieken zijn van jonge kinderen. Deze bezorgdheid wordt bevestigd in de bovengenoemde studie die de pRIFLE, AKIN, en KDIGO criteria vergeleek,8 waarin ongeveer de helft van de kinderen stadium 1 (pRIFLE-Risk) AKI had.

De onderzoekers van de pROCK studie ondernamen een uiterst grondig statistisch proces om de serum creatinine referentie veranderingswaarden te beoordelen voor drie afzonderlijke leeftijdsgroepen en gebruikten deze resultaten vervolgens om de 95% betrouwbaarheidsdrempel te ontwikkelen die kon worden beschouwd als de bovengrens van normaal voor elke groep. Als resultaat van deze analyse werden de pROCK AKI-diagnostische criteria aangepast, waarbij pediatrische AKI werd gedefinieerd als een serum creatinine verhoging van 20 μmol/L (0,23 mg/dl) en een 30% verhoging ten opzichte van de uitgangswaarde. In termen van staging, classificeerde pROCK AKI stadium 2 als een serum creatinine stijging van ≥40 μmol/L (0,45 mg/dl) en een ≥60% stijging ten opzichte van de uitgangswaarde en AKI stadium 3 als een serum creatinine stijging van ≥80 μmol/L (0,91 mg/dl) en een ≥120% stijging ten opzichte van de uitgangswaarde.

De onderzoekers vergeleken vervolgens AKI epidemiologie en geassocieerde uitkomsten gedefinieerd door de pRIFLE, KDIGO, en pROCK criteria met behulp van gegevens uit een database van >102,000 gehospitaliseerde kinderen die ten minste twee serum creatinine testen hadden met een tussenpoos van ≤7 dagen. De primaire uitkomst was sterfte tijdens de ziekenhuisopname, met secundaire uitkomsten van sterfte na 15, 30, 60 en 90 dagen, bij patiënten met of zonder AKI. Zij stelden vast dat het gebruik van de pROCK-definitie resulteerde in een AKI-incidentie (5,3%) die veel lager was dan de percentages die gegenereerd werden op basis van de KDIGO- of pRIFLE-criteria (respectievelijk 10,2% en 15,2%). Zij vonden ook dat de AKI-incidentie zoals gedefinieerd door KDIGO en pRIFLE veel hoger was bij kinderen met lagere baseline serum creatininewaarden, wat het voordeel van de tweedimensionale aard van pROCK benadrukt.

Bovendien vonden de onderzoekers dat pROCK-defined AKI sterker geassocieerd was met mortaliteit dan AKI gedefinieerd door de andere twee systemen, maar er moet worden opgemerkt dat pRIFLE- en KDIGO-defined AKI ook geassocieerd was met mortaliteit. Bovendien zijn de verschillen in de c statistiek voor het voorspellen van de tijd tot overlijden, hoewel statistisch significant, klein en lijken niet noodzakelijk klinisch disparaat te zijn. Zij concluderen dat een groot deel van de kinderen met KDIGO- en pRIFLE-defined stadium 1 AKI binnen de normale serum creatinine variabiliteit vielen en dat pROCK overdiagnose van AKI kan voorkomen. Zij impliceren dat pROCK zou moeten worden gebruikt als de diagnostische criteria voor AKI bij kinderen.

Bij het evalueren van diagnostische criteria wordt gewoonlijk de nadruk gelegd op het optimaliseren van ofwel de sensitiviteit ofwel de specificiteit. Zoals de onderzoekers opmerken, kan het gebruik van al te gevoelige criteria voor de diagnose van AKI ertoe leiden dat patiënten mogelijk onnodige en mogelijk dure of invasieve tests of therapeutische interventies ondergaan. Maar is het bijvoorbeeld echt zo dat clinici dialyse of andere agressieve maatregelen zouden starten voor een patiënt met stadium 1 AKI? Ik betwijfel het ten zeerste.

Ik zou willen stellen dat clinici eerder de kant van de sensitiviteit moeten kiezen dan de specificiteit die pROCK gebruikt, omdat het risico van progressie van AKI betekent dat kinderen meer aandacht nodig hebben, niet minder. Bovendien, gezien het feit dat serum creatinine pas stijgt als de nierreserve is verwijderd, zou het gebruik van een meer specifieke definitie de clinicus verder achterop plaatsen met betrekking tot het starten van een mogelijke interventie. AKI is een syndroom, geen ziekte, en het uitsluiten van de verschillende schadelijke ziekten die het veroorzaken is de sleutel tot het evalueren van stadium 1 AKI, die vaak overgaat in ernstiger stadia. Het gevaar bestaat dus dat het gebruik van meer specifieke criteria, zoals pROCK, ertoe zou kunnen leiden dat clinici geen vervolg creatinine testen bestellen voor patiënten bij wie AKI “uitgesloten” was door pROCK. In het oorspronkelijke RIFLE artikel werd de “R” van het acroniem immers eerder beschouwd als een aanduiding van een patiënt die “risico” loopt op nierdisfunctie dan op het hebben van AKI op zich.1

Het gevolg van het gebruik van gevoelige criteria, zoals KDIGO, zou dus kunnen zijn dat een ander goedkoop bloedonderzoek wordt besteld; het gevolg van het gebruik van specifieke criteria, zoals pROCK, zou kunnen zijn dat men het korte venster mist om nefrotoxische antibiotica te stoppen of om sepsis te diagnosticeren en levensreddende antibiotica te geven. Het is mogelijk dat pROCK nuttig kan zijn voor onderzoek en het bestuderen van AKI-gerelateerde uitkomsten, maar voor klinisch gebruik en risicostratificatiestudies kan deze methode niet als volledig geëvalueerd worden beschouwd en is ze in feite gebrekkig.

De onderzoekers erkenden dat het niet controleren voor andere factoren die geassocieerd kunnen zijn met mortaliteit en het niet gebruiken van criteria voor urine-output beperkingen van hun studie waren. Fluid overload (een indirecte meting van de urine-output in verhouding tot de vochtinname) heeft herhaaldelijk geleid tot slechte resultaten bij ernstig zieke kinderen.12 Belangrijk is dat pROCK werd beoordeeld op AKI en geassocieerde resultaten in afwezigheid van fluid overload. Het concept van het identificeren van patiënten die risico lopen op AKI is de drijvende kracht geweest achter het ontwikkelen van risicostratificatiesystemen die vochtoverbelasting omvatten (bijv. de Renal Angina Index13 en de Fluid Overload Kidney Injury Score14) om stadium 2 en 3 AKI bij kinderen te voorspellen. Gezien het feit dat de huidige studie ook sterke associaties vond tussen pRIFLE- en KDIGO-defined AKI en slechte uitkomsten, is het niet duidelijk dat er een groot voordeel is van het gebruik van de preciezere muizenval die pROCK vertegenwoordigt totdat fluid overload wordt beoordeeld.

Een voortdurende zoektocht naar de perfecte specificiteitscriteria om, in de woorden van de onderzoekers, “echte” AKI te identificeren, zou extra negatieve gevolgen kunnen hebben. Serum creatinine is goed gedocumenteerd als een late en functionele marker van AKI, en het feit dat een AKI diagnose volgens een van de bestudeerde criteria geassocieerd is met mortaliteit spreekt over de systemische aard van dit syndroom en de behoefte aan betere biomarkers. Wij als nefrologen hebben de neiging om ons vast te pinnen op het perfecte (en onbereikbare) bewijs of proces, waardoor we eerder werk verwerpen dat het vakgebied vooruit heeft geholpen. Mijn bezorgdheid doet op geen enkele manier afbreuk aan het uitstekende werk van de onderzoekers, dat gedetailleerd en valide was (en ik ben er zelfs zeker van dat we pROCK zullen testen in de AWARE dataset). De gemeenschap heeft echter hard gewerkt om een op creatinine/urine output gebaseerde definitie te ontwikkelen en te kalibreren die voor iedereen aanvaardbaar, haalbaar en sterk geassocieerd is met slechte resultaten. Hoewel het vreemd kan lijken voor een kinderarts om niet te pleiten voor een pediatrisch specifiek systeem, was het harmoniseren van pRIFLE met AKIN en RIFLE een belangrijke consensusbeslissing en heeft het in feite de beoordeling van AKI mogelijk gemaakt in de leeftijdsgroep van adolescenten en jongvolwassenen,15 iets wat niet mogelijk zou zijn met verschillende definities. Inspanningen om de definitie voor pediatrische AKI verder te verfijnen op basis van creatininegegevens alleen (in plaats van iets nieuws, zoals biomarkers) zal ons, vrees ik, afleiden van de vooruitgang op dit gebied.

• Copyright © 2018 van de American Society of Nephrology