Mensen met slaapapneu nemen vaak hun toevlucht tot machines die lucht in hun keel persen terwijl ze slapen, maar een kleine proef suggereert dat twee medicijnen gecombineerd een farmaceutisch alternatief zouden kunnen bieden.
BSIP SA/Alamy Stock Photo
Tijdens tientallen laboratoriumexperimenten en tientallen klinische proeven hebben wetenschappers tevergeefs gezocht naar geneesmiddelen om obstructieve slaapapneu te verslaan, de riskante en steeds vaker voorkomende aandoening waarbij de bovenste luchtwegen van een persoon tijdens de slaap herhaaldelijk dichtklappen, waardoor ze tientallen of honderden keren per nacht kort stoppen met ademen. Nu heeft een nieuwe medicijncombinatie de hoop nieuw leven ingeblazen.
Een team onder leiding van onderzoekers in Boston heeft een paar medicijnen geïdentificeerd – goedgekeurd voor andere toepassingen en met een solide veiligheidsrecord – die tijdens de slaap lijken samen te werken om de spieren te activeren die de bovenste luchtwegen verwijden. In een studie bij 20 patiënten ontdekten de wetenschappers dat een combinatie van atomoxetine en oxybutynine, ingenomen als twee pillen voor het slapen gaan, de frequentie van luchtwegobstructie bij de patiënten – de apneu-hypopneu index, of AHI – verminderde van een mediaan van 28,5 obstructies per uur bij placebo tot 7,5 bij de pillen. Bij de 15 patiënten met de hoogste AHI’s was de mediane vermindering 74% – en bij elke patiënt was er een vermindering van minstens 50%, zo meldden Andrew Wellman en Luigi Taranto-Montemurro van het Brigham and Women’s Hospital in Boston vandaag op het internationale congres van de European Respiratory Society in Parijs. De bloedoxygenatie van patiënten verbeterde ook opvallend, ontdekte de groep.
“We hebben nog nooit een medicijncombinatie gehad, of een soort medicijn, dat consequent de AHI van iedereen verbeterde. Dat is eigenlijk ongelooflijk opwindend,” zegt Sigrid Veasey van de Universiteit van Pennsylvania (UPenn), een arts-onderzoeker die slaap bestudeert. Het is “een geweldige eerste stap”, voegt Martina Mason toe, een slaaparts aan het Royal Papworth Hospital in Cambridge, Groot-Brittannië, die in 2013 medeauteur was van een overzicht van 30 eerdere, weinig bevredigende medicijnproeven.
De proef leverde één potentieel problematische bevinding op: Hoewel de combinatie van medicijnen de AHI’s van patiënten verminderde, bleef hun aantal onbewuste opwellingen – het subtiele ontwaken waardoor patiënten uitgeput raken – hoog. Maar als deze combinatie veilig en effectief blijkt in grotere studies, zou het veel slaapapneupatiënten kunnen bevrijden van de huidige gouden standaard remedie, de omslachtige “continue positieve luchtwegdruk” (CPAP) machines die lucht in de keel blazen om de luchtweg open te houden, maar gebruikers vereisen om ’s nachts een masker en hoofddeksel te dragen.
Mason, Veasey, en andere slaapapneu deskundigen waarschuwen echter dat de bevindingen zeer voorlopig zijn. Ze merken op dat de pilotstudie, hoewel dubbelblind en gerandomiseerd, slechts een klein aantal patiënten omvatte die de medicijncombinatie slechts één nacht gebruikten.
De zoektocht naar behandelingen voor slaapapneu is dringend geworden naarmate de prevalentie ervan is toegenomen, naarmate wijdverbreide niet-naleving van CPAP in kaart is gebracht en naarmate onderzoekers de langetermijngevaren van de ziekte hebben gedocumenteerd. Naast aanhoudende slaperigheid overdag, lopen mensen met slaapapneu – ongeveer 13% van de Amerikaanse mannen en 6% van de vrouwen tussen de 30 en 70 jaar – een hoger risico op depressie, cognitieve stoornissen, hoge bloeddruk, hartaanvallen, beroertes en vroegtijdig overlijden. De zwaarlijvigheidsepidemie zou de incidentie van slaapapneu doen toenemen, hoewel ook dunne mensen kunnen worden getroffen.
Wellman, een arts die slaapapneu sinds 2001 bestudeert, begon meer dan 10 jaar geleden verschillende geneesmiddelen voor de aandoening in klinische proeven te testen. “Ik had het opgegeven, echt waar,” herinnert hij zich. Toen, in 2015, arriveerde een enthousiaste postdoc, Taranto-Montemurro, in zijn lab. Wellman liet hem met tegenzin een nieuwe trial starten met een medicijncombinatie die was voorgesteld door dierstudies van andere labs. “Ik was er niet echt blij mee,” zegt Wellman, “totdat plotseling de gegevens binnen begonnen te komen.”
Atomoxetine, in 2002 goedgekeurd door de U.S. Food and Drug Administration voor de behandeling van aandachtstekortstoornis met hyperactiviteit, verhoogt de berichtgeving in de hersenen door de stimulerende neurotransmitter noradrenaline, waarvan de niveaus normaal gesproken sterk dalen tijdens de slaap. Het geven van een stimulerend medicijn voor het slapen gaan lijkt contra-intuïtief. Maar uit dierlijk onderzoek onder leiding van Richard Horner, slaapfysoloog aan de Universiteit van Toronto in Canada, is gebleken dat injectie van een noradrenaline nabootsend geneesmiddel bij ratten in een gebied van de hersenstam dat de nervus hypoglossus controleert, die de spieren van de bovenste luchtwegen aanstuurt, de activiteit van de genioglossus, een grote tongspier die essentieel is voor het openhouden van de keel, verbeterde. Het medicijn was consequent alleen effectief tijdens de niet-snelle oogbewegingsslaap, niet tijdens de snelle oogbewegingsslaap (REM), wanneer de keelspieren bijzonder vatbaar zijn voor ontspanning en instorting, waardoor slaapapneu erger wordt.
De andere helft van de combinatie, oxybutynine, verbetert de genioglossus responsiviteit tijdens de REM-slaap. Opnieuw leverde het werk van Horner’s team de cruciale aanwijzing. Het ontdekte dat tijdens de REM slaap de neurotransmitter acetylcholine inwerkt op bepaalde receptoren op de hypoglossus zenuw om de activering van de genioglossus krachtig te remmen. Oxybutynine, zo wisten Wellman en Taranto-Montemurro, blokkeert de werking van acetylcholine op dezelfde receptoren – en het had een lange staat van dienst als een geneesmiddel dat al tientallen jaren werd gebruikt om overactieve blaas te behandelen.
Naarmate het geneesmiddelenpaar vordert in klinische proeven, zullen slaapapneuspecialisten in de gaten houden of de geneesmiddelen daadwerkelijk onbewuste opwinding verminderen en de slaapkwaliteit verbeteren. “Wat als je de AHI en de obstructies kunt verbeteren, maar de patiënten net zo slaperig zijn als voor de behandeling?” vraagt Leszek Kubin van UPenn, een neurofysioloog die de mechanismen van slaapgestoorde ademhaling bestudeert.
De onderzoekers van de studie stellen dat de opwinding van de patiënten te wijten kan zijn geweest aan de invasieve instrumentatie die ’s nachts aan hen is bevestigd, en het bijbehorende ongemak. En zij merken op dat bij de 13 patiënten met de hoogste AHI’s, het aantal opwellingen wel statistisch significant afnam op de pillencombinatie.
Sommigen wedden al dat het geneesmiddelenpaar, waarop naar verwachting volgende maand een octrooi voor gebruik bij slaapapneu zal worden gepubliceerd, een grote en gretige markt zal vinden. Apnimed, Inc, een nieuw bedrijf in Cambridge, Massachusetts, opgericht om de ontdekking op de markt te brengen, heeft onlangs 25 miljoen dollar gekregen van Morningside Venture Capital in Newton, Massachusetts. Het bedrijf plant een fase II-studie met meer dan 100 patiënten, om de dosering en de bijwerkingen te bestuderen, aldus CEO Larry Miller. (Wellman en Taranto-Montemurro hebben een financieel belang in het bedrijf, maar zijn niet betrokken bij het plannen of uitvoeren van de proef.)
Slaapartsen merken op dat bijwerkingen die niets te maken hebben met de ademhaling, de medicijncombinatie voor sommige slaapapneupatiënten een non-starter kunnen maken. In een populatie die risico loopt op hoge bloeddruk en hartaanvallen, zullen de stimulerende effecten van atomoxetine in de gaten moeten worden gehouden. En het dempende effect van oxybutynine op de blaasspieractiviteit kan problematisch blijken voor een typische groep met slaapapneu: “oude mannen die ’s nachts moeite hebben met plassen,” zegt J. Steven Poceta, een slaaparts aan de Scripps Clinic Torrey Pines in San Diego, Californië. Toch, zegt hij, is hij enthousiast over de belofte van de medicijncombinatie. “Het zou geweldig kunnen zijn voor veel mensen.”
Geef een antwoord