Studienziele

Gesamtziel

Die NOSTONE-Studie zielt darauf ab, ein Wirksamkeits- und Sicherheitsprofil von HCTZ zur Rezidivprophylaxe von Kalziumnephrolithiasis zu beschreiben.

Primäres Ziel

Dosis-Wirkungs-Beziehung für drei verschiedene HCTZ-Dosierungen unter Verwendung der Inzidenz des Steinrezidivs (ein Kompositum aus symptomatischem oder radiologischem Rezidiv) als primäres Ergebnis.

Sekundärziele

Wirksamkeit der verschiedenen HCTZ-Dosierungen in Bezug auf das primäre Ergebnis sowie die einzelnen Komponenten des zusammengesetzten primären Ergebnisses, d. h. Inzidenz des symptomatischen Steinrezidivs und Inzidenz des radiologischen Steinrezidivs. Auswirkungen verschiedener HCTZ-Dosierungen auf die Biochemie des Urins (Wirksamkeits- und Sicherheitsaspekte) und die Auswirkungen verschiedener Ausgangsmerkmale auf die Auswirkungen der verschiedenen Dosierungen (Effektmodifikation).

Sicherheitsziele

Langzeitsicherheit und Verträglichkeit von HCTZ im Vergleich zu Placebo.

Studienergebnisse

Primäres Ergebnis

Das primäre Ergebnis der NOSTONE-Studie ist das Auftreten von Steinrezidiven während der Studienbehandlung. Das Steinrezidiv setzt sich aus symptomatischen und radiologischen Rezidiven zusammen. Ein symptomatisches Steinrezidiv ist definiert als sichtbare Passage eines Steins oder typische Symptome wie kolikartige Flanken-/Lendenschmerzen mit Hämaturie oder ein Stein (symptomatisch oder asymptomatisch), der einen urologischen Eingriff zur Steinentfernung erfordert. Ein radiologisches Steinrezidiv, das durch eine Niedrigdosis-CT-Bildgebung mit nicht-intravenösem Kontrastmittel beurteilt wird, ist definiert als das Auftreten neuer Steine oder die Vergrößerung bereits bestehender Steine im Vergleich zum Ausgangs-CT, das bei der Randomisierung durchgeführt wurde.

Sekundäre Endpunkte

(i) Die einzelnen Komponenten des zusammengesetzten primären Endpunkts, d. h. die Anzahl der symptomatischen Steinrezidive und die Anzahl der radiologischen Steinrezidive.

(ii) Veränderungen in der biochemischen Zusammensetzung des Harns, die durch HCTZ oder Placebo hervorgerufen wurden.

(iii) Auswirkung des Schweregrads der Grunderkrankung (Häufigkeit eines Steinrezidivs in den letzten 10 Jahren vor der Randomisierung) und der biochemischen Anomalien auf das Steinrezidiv.

(iv) Einfluss der Steinzusammensetzung auf das Wiederauftreten von Steinen.

Sicherheitsendpunkte

Die zu analysierenden Sicherheitsendpunkte umfassen eine deskriptive Zusammenfassung der folgenden Parameter:

  1. i)

    SAEs.

  2. ii)

    Vordefinierte SUEs von besonderem Interesse, einschließlich:

    • Hypokaliämie, definiert als Blutkaliumspiegel < 3 mmol/L.

    • Hyponatriämie, definiert als Blutnatriumspiegel < 125 mmol/L.

    • Hypomagnesiämie, definiert als Magnesiumspiegel im Blut < 0,5 mmol/L.

    • Gichtarthritis, wenn sie > 3 Mal pro Jahr wiederkehrt oder eine harnsäuresenkende Therapie erfordert.

    • Neu aufgetretener offener Diabetes mellitus (definiert als Nüchternglukosespiegel ≥ 7 mmol/L oder Zufallsglukose ≥11 mmol/L oder Hämoglobin A1c ≥ 6,5 %).

    • Allergische Hautreaktion, wenn der örtliche Prüfarzt einen möglichen Zusammenhang mit der Studienmedikation sieht.

  3. iii)

    Vitale Zeichen.

    • Herzfrequenz, systolischer und diastolischer Blutdruck am rechten Arm in sitzender Position nach mindestens 5 Minuten Ruhe werden bei allen Studienbesuchen erfasst.

Studiendesign

Die NOSTONE-Studie ist eine vom Prüfarzt initiierte, randomisierte, multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie, bei der 416 Teilnehmer in vier parallele Gruppen (104 Teilnehmer pro Gruppe) randomisiert werden, um HCTZ 12,5 / 25 mg / 50 mg oder Placebo zu erhalten. Alle Probanden erhalten das Prüfpräparat (IMP – HCTZ oder Placebo) einmal täglich am Morgen (Abb. 1). Das Placebo wird den Probanden, die in diese Behandlungsgruppe randomisiert wurden, in einer mit den HCTZ-Kapseln identischen Form verabreicht. Die erste IMP-Dosis wird am Tag nach der Randomisierung verabreicht.

Abb. 1
Figure1

Flussdiagramm der NOSTONE-Studie

Die Randomisierungslisten werden von einem Statistiker der CTU Bern, der Clinical Trials Unit der Universität Bern, der ansonsten nicht an der Studie beteiligt ist, nach speziellen Standardarbeitsanweisungen erstellt. Darüber hinaus werden die Teilnehmer bei der Randomisierung nach der Anzahl der Steinepisoden in den letzten 10 Jahren stratifiziert. Teilnehmer mit zwei oder drei Steinepisoden werden in der ersten Schichtungsgruppe zusammengefasst, Teilnehmer mit vier oder mehr Steinen werden einer zweiten Schichtungsgruppe zugeordnet. Alle Teilnehmer erhalten modernste nicht-pharmakologische Empfehlungen zur Steinprävention gemäß den aktuellen amerikanischen und europäischen Nephrolithiasis-Leitlinien, darunter: erhöhte Flüssigkeitsaufnahme mit zirkadianem Trinken, um ein tägliches Urinvolumen von mindestens 2-2,5 l zu gewährleisten, eine ausgewogene, gemüse- und ballaststoffreiche Ernährung mit normalem Kalziumgehalt (1-1,2 g/Tag), aber begrenztem Gehalt an Natriumchlorid (4-6 g/Tag) und tierischem Eiweiß (0,8-1 g/kg/Tag). Außerdem wird den Teilnehmern geraten, einen normalen BMI beizubehalten, sich ausreichend zu bewegen und einen übermäßigen Flüssigkeitsverlust auszugleichen. Die Teilnehmer werden mindestens 24 Monate und maximal 36 Monate lang beobachtet.

Studienorte

Die Studie wird an 12 nephrologischen Abteilungen in der ganzen Schweiz durchgeführt, darunter sieben Kantonsspitäler (Aarau, Bellinzona, Chur, Lugano, Luzern, Sion, St. Gallen) und fünf Universitätsspitäler (Basel, Bern, Genf, Lausanne, Zürich).

Studienpopulation

Zulassungskriterien

Die Teilnehmer werden gemäß den in Tabelle 2 aufgeführten Zulassungskriterien rekrutiert.

Tabelle 2 Zulassungskriterien der NOSTONE-Studie

Kriterien für das Ausscheiden / den Abbruch von Teilnehmern

Kriterien für das Absetzen des IMP oder den Abbruch der Studie sind in Tabelle 3 aufgeführt. Von Teilnehmern, die das Prüfpräparat dauerhaft absetzen, wird erwartet, dass sie die Nachbeobachtungsphase fortsetzen und an allen im Protokoll festgelegten Studienbesuchen teilnehmen. Wenn Studienbesuche nicht möglich sind, wird eine telefonische Beratung durchgeführt, um festzustellen, ob relevante gesundheitliche Ereignisse/Endpunkte aufgetreten sind. Ein Studienteilnehmer, der die Teilnahme an der Studie aus irgendeinem Grund vorzeitig abbricht, wird als Dropout definiert, wenn der Teilnehmer bereits randomisiert wurde. Ein Studienteilnehmer, der die Studie vor der Randomisierung abbricht, gilt als Screening-Failure.

Tabelle 3 Kriterien für das Ausscheiden / den Abbruch von Teilnehmern

Studienbeurteilungen

Auswärtige Patienten, die zur Abklärung von metabolischen Steinen in Steinkliniken überwiesen werden, werden für die Studie rekrutiert. Bei der Untersuchung und Nachuntersuchung der Teilnehmer hält sich das NOSTONE-Protokoll strikt an die Empfehlungen der amerikanischen und europäischen Leitlinien für Nephrolithiasis, was die Terminierung der Patientenbesuche, Laboranalysen und Bildgebung betrifft. Vor der Randomisierung werden die Patienten einem Screening unterzogen, um den Gesundheitszustand (einschließlich der Laborwerte) und die Eignung zu prüfen und die Steinanamnese zu ermitteln. Bei der Randomisierung werden die in Frage kommenden Patienten einer niedrig dosierten, auf die Nieren beschränkten CT ohne Kontrastmittel unterzogen und erhalten das zugewiesene IMP. Die in die Studie aufgenommenen Teilnehmer werden 3 Monate nach der Randomisierung und danach jährlich und alle 3 Monate telefonisch nachbeobachtet. Das Wiederauftreten von Symptomen wird bei den Nachuntersuchungen und während der Telefonate zwischen den Untersuchungen beurteilt. Das radiologische Wiederauftreten wird am Ende der Behandlung durch eine niedrig dosierte, auf die Nieren beschränkte CT-Untersuchung ohne Kontrastmittel beurteilt.

Investigational medicinal product (IMP)

HCTZ (ATC-Code: C03AA03) ist eines der am besten untersuchten Thiazide auf dem Markt. Thiazide hemmen den Natrium/Chlorid-Co-Transporter (NCC oder SLC12A3) im distalen Tubulus der Niere. Die Hemmung des NCC führt zu einer erhöhten Ausscheidung von Natrium, Chlorid und Wasser im Urin und senkt so den Blutdruck. Gleichzeitig reduzieren Thiazide die renale Kalziumausscheidung über einen noch unklaren intrarenalen Mechanismus. In der Schweiz wird HCTZ als Monosubstanz exklusiv als Esidrex® von der Medius AG, CH-4132 Muttenz, Schweiz, in teilbaren Tabletten zu 25 mg vermarktet. Die zugelassenen Indikationen sind: arterielle Hypertonie, Ödeme, Herzinsuffizienz und Rezidivprophylaxe von kalziumhaltigen Nierensteinen. Zur Behandlung der arteriellen Hypertonie wird Esidrex® in einer Dosierung von 12,5-50 mg, ein- oder zweimal täglich, empfohlen. Zur Vorbeugung des Wiederauftretens von kalkhaltigen Nierensteinen wird Esidrex® in einer Dosierung von 25 oder 50 mg zweimal täglich empfohlen. Neben der Monosubstanz ist HCTZ in der Schweiz derzeit in 75 verschiedenen galenischen Formulierungen in Kombination mit ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblockern oder nicht-thiaziden Diuretika erhältlich (www.swissmedicinfo.ch, letzter Zugriff am 01.09.2018). Das verkapselte IMP wird von Laboratorium Dr. G. Bichsel AG, Interlaken, Schweiz, zur Verfügung gestellt.

Statistische Methoden

Stichprobenumfang

Die Berechnung des Stichprobenumfangs basierte auf dem primären Ziel, d.h. der Bewertung der Dosis-Wirkungs-Beziehung, und dem primären Endpunkt, d.h. dem Wiederauftreten, mit den folgenden Annahmen: (i) gleichmäßige Rekrutierung über 24 Monate mit einem festen Zuteilungsverhältnis von 1 für alle Arme; (ii) eine maximale und minimale Nachbeobachtungszeit von 36 bzw. 24 Monaten; (iii) eine kumulative Drop-out-Rate von 10 % 24 Monate nach Studienbeginn; (iv) ein Rezidivrisiko in der Placebogruppe von 0,20 bzw. 0,45 12 bzw. 36 Monate nach Studienbeginn; (v) Hazard Ratios für die 12.5, 25 und 50 mg HCTZ-Dosierung von 0,90, 0,65 bzw. 0,50; (vi) Power wurde auf mindestens 80 % festgelegt und Alpha wurde auf ein zweiseitiges Niveau von 0,05 festgelegt; (vii) ein ungewichteter Log-Rank-Test für einen linearen Trend mit lokalen Alternativen.

Statistische Analyse

Die statistische Analyse der Studie wird an der CTU Bern von einem Statistiker durchgeführt, der zunächst für die Gruppenzuordnung verblindet ist. Die Verblindung bleibt bestehen, bis der Statistiker die primäre Analyse der primären und sekundären Endpunkte kodiert und einen Dummy-Bericht der primären Analyse mit einer zufällig generierten Gruppenvariable erstellt. Die tatsächliche Gruppenvariable wird nach Fertigstellung des Dummy-Berichts offengelegt und dient als Grundlage für den endgültigen Bericht aller Analysen sowie für die Qualitätskontrolle durch den unabhängigen Statistiker. Primäranalysen werden unter Verwendung des vollständigen Analysesatzes nach dem Intention-to-treat-Prinzip durchgeführt, wobei alle randomisierten Patienten in der zugewiesenen Gruppe analysiert werden, unabhängig von etwaigen Protokollverletzungen oder vorzeitigen Behandlungsabbrüchen. In der sekundären Per-Protokoll-Analyse werden wir die primären und sekundären Ergebnisse auf der Grundlage des Per-Protokoll-Analyse-Sets (d. h. unter Berücksichtigung nur der Probanden, die das Protokoll tatsächlich befolgt haben) bewerten. Es ist keine formelle Zwischenanalyse geplant.

Primäre Analyse

Wir werden die Zeit bis zum Steinereignis mit Hilfe des Log-Rank-Tests stratifiziert nach der Anzahl der Steine bei Studienbeginn, Kaplan-Meier-Kurven stratifiziert nach Behandlungsdosis und Hazard-Ratios zwischen den Dosierungsgruppen mit Hilfe des Cox Proportional Hazards bewerten. Vergleiche zwischen Placebo und den drei aktiven Studienarmen werden als explorativ betrachtet, da die Studie nicht darauf ausgelegt ist, Unterschiede zu Placebo zu erkennen. Die Komponenten des primären Ergebnisses werden als primäres Ergebnis analysiert. Die sekundären Ergebnisse (Veränderungen in der biochemischen Zusammensetzung des Urins von der Basislinie und während der Studie) werden mit dem Modell der zufälligen Effekte analysiert.

Sekundäranalyse

Wir werden die Auswirkungen des Schweregrads der Basiskrankheit auf das Wiederauftreten von Steinen, die Auswirkungen biochemischer Anomalien auf das Wiederauftreten von Steinen und die Auswirkungen der Steinzusammensetzung auf Steine mit Hilfe des multivariablen Cox-Modells bewerten.

Sensitivitätsanalyse und einige zusätzliche Analysen

Wir werden den vollständigen Analysesatz und die per Protokoll durchgeführte Analyse der kontinuierlichen Ergebnisse auf der Grundlage von Mehrfach-Imputationen mit der Analyse aller verfügbaren Fälle vergleichen. Wir werden die Sensitivität des Time-to-Stone-Event-Ansatzes bewerten, indem wir ihn mit Multiple-Event-Modellen oder Frailty-(Zähl-)Modellen oder marginalen Zählmodellen vergleichen. In der Sekundäranalyse werden wir bei einer relevanten Anzahl von Patienten mit mehreren Ereignissen ein Cox-Modell mit geteilter Frailty für mehrfach wiederkehrende Ereignisse in Betracht ziehen.

Qualitätssicherung und -kontrolle

Monitoring

Die Prüfzentren werden zentral und durch Vor-Ort-Besuche von geschulten Monitoren der CTU Bern gemäß den ICH-GCP-Richtlinien überwacht. Die Prüfzentren werden zudem regelmässig durch den Studienkoordinator und den Studiensponsor besucht, um die Einhaltung des Studienprotokolls und der ICH-GCP-Richtlinien sicherzustellen. Eine vollständige Quelldatenverifizierung (SDV) wird von unabhängigen Monitoren durchgeführt.

Datenmanagement

Alle während der Studie gesammelten Daten werden in einem sicheren elektronischen Datenerfassungssystem (secuTrial®) gemäß den ICH-GCP-Richtlinien gespeichert. Ein sicheres Backup wird von der Universität Bern gewährleistet.

Studienorganisation

Ein Lenkungsausschuss überwachte das Studiendesign und kontrolliert die Durchführung der Studie. Der Lenkungsausschuss wird von einem beratenden Ausschuss unterstützt, der sich aus drei international renommierten Experten auf dem Gebiet der klinischen Studien oder der Nierensteinerkrankung zusammensetzt. Ein zentraler Studienkoordinator koordiniert die Studie. Die CTU Bern überwacht den Studienfortschritt sowie die Qualität und Vollständigkeit der Studiendaten.