Lernziele

– Die biologischen und klinischen Unterschiede zwischen linksseitigem und rechtsseitigem Dickdarmkrebs verstehen;

– Geeignete Therapien für Patienten mit metastasierendem Dickdarmkrebs entsprechend der primären Tumorstelle und dem molekularen Profil identifizieren.

Einführung

Karzinome, die in verschiedenen Regionen des Dickdarms entstehen, unterscheiden sich klinisch und molekularbiologisch.1-5 Rechtsseitige Tumoren, zu denen die Tumoren des Zökums, des aufsteigenden Kolons und der proximalen zwei Drittel des Querkolons gehören, entstehen embryologisch aus dem Mitteldarm. Linksseitige Tumoren, zu denen die Tumoren des distalen Drittels des Colon transversum, des Colon descendens, des Colon sigmoideum und des Rektums gehören, entstehen aus dem Hinterdarm. Rechts- und linksseitige Karzinome werden im Allgemeinen als proximal bzw. distal der Milzflexur definiert. Auch die vaskulären Unterstützungssysteme sind je nach Lage unterschiedlich, wobei die linke und die rechte Seite des Kolons von der Arteria mesenterica inferior bzw. superior versorgt werden. Linksseitige und rechtsseitige kolorektale Karzinome unterscheiden sich erheblich in Bezug auf Genexpression, DNA-Mutationen und Methylierungsprofile.5 Klinisch unterscheiden sich linksseitige und rechtsseitige kolorektale Karzinome in Bezug auf epidemiologische Trends und Behandlungsergebnisse. Etwa zwei Drittel der sporadischen Kolonkarzinome sind linksseitig und weisen die traditionellen Vogelgram-Veränderungen auf,6 während ein Drittel rechtsseitig ist und anderen karzinogenen Pfaden folgt. Darüber hinaus neigen Personen mit den treibenden genetischen Veränderungen in der Keimbahn bei erblichen Syndromen zur Entwicklung rechtsseitiger Tumoren. Die Lage des Primärtumors wurde stadienabhängig mit dem Überleben sowie mit dem Ansprechen auf zielgerichtete Wirkstoffe bei Patienten mit metastasierter Erkrankung korreliert.7 Neben der RAS-Mutation und dem Status der Mikrosatelliteninstabilität (MSI) wurde vor kurzem auch die Lage des Tumors in die Leitlinien des National Comprehensive Cancer Network8 für Behandlungsentscheidungen aufgenommen. Neue Erkenntnisse deuten darauf hin, dass das CRC ein biologisches Kontinuum darstellt9 und keine Dichotomie, die durch anatomische oder embryonale Merkmale definiert ist.10

Genetische und molekulare Landschaft nach Tumorlokalisation

Links- und rechtsseitige CRCs weisen einzigartige Profile auf genetischer, epigenetischer, transkriptomischer und proteomischer Ebene sowie Unterschiede im Mikrobiom auf. Obwohl bestimmte Veränderungen bei der Mehrzahl der kolorektalen Karzinome auftreten, wie APC-Mutationen und WNT-Signalweg-Aberrationen, wurden mindestens 1300 Gene mit unterschiedlichen Expressionsmustern bei linksseitigen und rechtsseitigen kolorektalen Karzinomen identifiziert.3 Daten aus dem Cancer Genome Atlas zeigen, dass rechtsseitige Tumoren einen hypermutierten Genotyp aufweisen, der weitgehend diploid ist und bei dem MSI relativ häufig vorkommt,2 während linksseitige Tumoren häufiger Heterozygotieverlust und chromosomale Instabilität aufweisen.11,12 Linksseitige Tumoren sind angereichert mit KRAS-Mutationen, EGFR/HER2-Amplifikationen und einer hohen Expression von Ampiregulin und Epiregulin.5,13 Umgekehrt sind rechtsseitige Tumoren angereichert mit BRAF-, PI3KCA- und TGFBR2-Mutationen.14 Unterschiede in der DNA-Methylierung zwischen linksseitigen und rechtsseitigen kolorektalen Karzinomen sind gut dokumentiert. Vor allem der CpG-Insel-Methylator-Phänotyp (CIMP), d. h. die DNA-Hypermethylierung in einer Reihe von Genregionen, die bei nicht-CIMP-Tumoren unmethyliert bleiben, ist bei rechtsseitigen kolorektalen Karzinomen stärker ausgeprägt. Darüber hinaus zeichnen sich rechtsseitige Tumoren durch mehrere ungünstige Prognosefaktoren aus, darunter die Signatur des serrierten Pfades und eine muzinöse, undifferenzierte Histologie. Die Verteilung der molekularen Konsensus-Subtypen (CMS) ist im Kolon und im Rektum unterschiedlich, mit einem größeren Anteil an CMS1- (immun/MSI) und CMS3- (metabolisch) Tumoren auf der rechten Seite des Kolons und einem größeren Anteil an CMS2- (kanonisch) und CMS4- (mesenchymal) Tumoren auf der linken Seite des Kolons.15 Unterschiede innerhalb des Mikrobioms zwischen den verschiedenen Unterseiten wurden veranschaulicht, wobei Fusobacterium, Escherichia-Shigella und Leptotrichia in linksseitigen Tumoren häufiger vorkommen, während Prevotella, Peptostreptococcus und Selenomonas in rechtsseitigen Tumoren häufiger zu finden sind.16

Die Wechselwirkungen zwischen der Unterseite des Tumors, dem molekularen Profil und den Behandlungsergebnissen werden weiter erforscht. So hat sich beispielsweise bei Dickdarmkrebs im Stadium III gezeigt, dass der günstige prognostische Nutzen des Deficient Mismatch Repair (dMMR)-Status auf Patienten mit rechtsseitigen Tumoren beschränkt ist9,17; Patienten mit linksseitigen dMMR-Tumoren schneiden in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben (DFS)17 und das Gesamtüberleben (OS)9 schlechter ab als Patienten mit rechtsseitigen dMMR-Tumoren. Darüber hinaus wurde das Vorhandensein einer KRAS-Mutation mit einem schlechteren OS bei linksseitigem (Hazard Ratio, 1,98; 95% CI, 1,49-2,63; P<.0001) als bei rechtsseitigem Dickdarmkrebs (HR, 1,25; 95% CI, 0,97-1,60; P=.079) bei Patienten mit Stadium III in Verbindung gebracht.9 Eine signifikante Wechselwirkung zwischen KRAS-Status und Tumorlokalisation wurde auch bei Patienten mit metastasiertem CRC nachgewiesen.18

Klinisch gesehen treten proximale Tumore häufiger in späteren Stadien auf19 und sind mit einem schlechteren OS20 im Vergleich zu distalen Tumoren verbunden. Aufgrund dieser molekularen und klinischen Unterschiede werden linksseitige und rechtsseitige kolorektale Tumore zunehmend als einzigartige Krebsarten anerkannt, die auf unterschiedliche therapeutische Strategien ansprechen können.

Integration der Tumorseitigkeit in die Behandlung des metastasierten kolorektalen Karzinoms

Patienten mit metastasiertem kolorektalen Karzinom haben ein längeres Überleben, ein längeres progressionsfreies Überleben (PFS) und eine niedrigere Sterblichkeitsrate, wenn ihre Tumore linksseitig und nicht rechtsseitig sind.21-23 Obwohl die prognostische Wirkung der Tumorlokalisation auf die metastatische Erkrankung bekannt ist, wird ihre prädiktive Wirkung auf den Nutzen einer systemischen Therapie derzeit noch untersucht. Angesichts der Unterschiede in der Genexpression zwischen linksseitigem und rechtsseitigem CRC in Bezug auf die Angiogenese und mit dem endothelialen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) assoziierte Signalwege und der derzeitigen Standardpraxis wurde die Aufmerksamkeit natürlich auf das Verständnis des unterschiedlichen Nutzens von Cetuximab (Erbitux, Lilly) oder Bevacizumab an verschiedenen Primärtumorstandorten gerichtet.

Daten aus zulassungsrelevanten Phase-2- und Phase-3-Studien stützen die Annahme, dass Patienten mit RAS-Wildtyp-Tumoren viel eher von einer EGFR-Hemmung profitieren, wenn ihre Tumore linksseitig statt rechtsseitig sind.18,24 Eine gepoolte Analyse25 von fünf randomisierten Erstlinienstudien (FIRE-3, CRYSTAL, PRIME, PEAK und CALGB/SWOG 80405) und einer randomisierten Zweitlinienstudie (20050181) untersuchte die prädiktive Wirkung der Tumorseite auf die Behandlungsergebnisse von Patienten, die mit Cetuximab oder Panitumumab (Vectibix, Amgen) in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden. Die Ergebnisse waren in allen Studien und Behandlungslinien gleich. Nur Patienten mit linksseitigen Tumoren hatten eine signifikante Verbesserung des PFS (Hazard Ratio , 0,78; P für Interaktion=.002) und des OS (HR, 0,75; P für Interaktion <.001), wenn sie mit Cetuximab oder Panitumumab plus Chemotherapie behandelt wurden, im Gegensatz zu Chemotherapie allein oder Chemotherapie plus Bevacizumab. Bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren wurde kein solcher Vorteil festgestellt (HR, 1,12 für OS und PFS). Ein Trend zu verbesserten Ansprechraten mit einer Anti-EGFR-Therapie wurde auch bei linksseitigen (Odds Ratio, 2,12) gegenüber rechtsseitigen (Odds Ratio, 1,47) Tumoren beobachtet (P für Interaktion=.07).25 Andere Studien haben ähnliche Ergebnisse26-28 sowohl mit Oxaliplatin- als auch mit Irinotecan-basierten Backbones berichtet, wenn die Analyse auf Panitumumab-basierte Therapien beschränkt wurde.29 In der FIRE-3-Studie (FOLFIRI Plus Cetuximab Versus FOLFIRI Plus Bevacizumab as First-Line Treatment for Patients With Metastatic Colorectal Cancer) wurde bei Patienten mit linksseitigem Kolorektalkarzinom ein OS-Vorteil mit FOLFIRI/Cetuximab im Vergleich zu FOLFIRI/Bevacizumab erzielt (38,3 vs. 28,0 Monate; HR, 0,63; P=.002); bei Patienten mit rechtsseitigem Kolorektalkarzinom wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt (P=.28). Auch in der CRYSTAL-Studie (Cetuximab Combined With Irinotecan in First-line Therapy for Metastatic Colorectal Cancer) wurde bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren kein Vorteil für die Zugabe von Cetuximab zu FOLFIRI festgestellt, aber Cetuximab verbesserte das PFS (12.0 vs 8,9 Monate; HR, 0,50; P <.001) und OS (28,7 vs 21,7 Monate; HR, 0,65; P=.002) bei denen mit linksseitigen Tumoren.

In der Zweitlinienbehandlung und darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass der Nutzen von Cetuximab auf Patienten mit linksseitigen Tumoren beschränkt bleibt.25,30,31 In einer retrospektiven Analyse der FIRE-3-Studie32 wurde festgestellt, dass die Zweitlinientherapie bei Patienten mit linksseitigen gegenüber rechtsseitigen Tumoren die Zeit bis zur zweiten Progression signifikant effektiver verzögert (6,0 gegenüber 3,8 Monaten; HR, 0,61; P <.001), und der Nutzen war bei Patienten, die Cetuximab- gegenüber Bevacizumab-haltige Therapien erhielten, größer. Bei Patienten mit einer Erkrankung, die auf eine Standardchemotherapie nicht anspricht, ergab eine Analyse der Phase-3-Studie NCIC CO.17 Studie (Cetuximab and Best Supportive Care Compared With Best Supportive Care Alone in Treating Patients With Metastatic Epidermal Growth Factor Receptor-Positive Colorectal Cancer) zeigte einen signifikanten Unterschied zwischen Cetuximab und der besten unterstützenden Behandlung bei der Verbesserung des PFS (3.6 vs. 1,8 Monate; HR, 0,53; P <.0001) und OS (6,8 vs. 4,2 Monate; HR, 0,60; P=.0003) bei Patienten mit linksseitigen Tumoren; bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren wurde jedoch kein Vorteil festgestellt.1 In ähnlicher Weise zeigte eine Studie, die Patienten untersuchte, die Cetuximab als Dritt- oder Zweitlinientherapie erhielten, signifikante Verbesserungen in Bezug auf die Zeit bis zum Abbruch der Behandlung und das Überleben bei Patienten mit linksseitigen Tumoren im Vergleich zu Patienten mit rechtsseitigen Tumoren.33 In einer kleinen Studie mit Patienten, die Cetuximab oder Irinotecan plus Cetuximab erhielten, wurde kein signifikanter klinischer Nutzen (in Bezug auf die Ansprechrate oder das Überleben) bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren festgestellt.34 Zusätzlich zu den RAS-Mutationen hat sich der Status des humanen epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors 2 (HER2) als prädiktiver Marker nicht nur für den Nutzen einer HER2-gerichteten Therapie wie Trastuzumab, Lapatinib (Tykerb, Novartis) oder Pertuzumab (Perjeta, Genentech), sondern auch für den fehlenden Nutzen einer Anti-EGFR-Therapie erwiesen. In einer Studie an Patientinnen mit Wildtyp-RAS/BRAF-Tumoren war die Verabreichung einer Anti-EGFR-Therapie in der Zweitlinienbehandlung mit einem schlechteren PFS bei Patientinnen mit HER2-amplifizierten Tumoren im Vergleich zu Patientinnen mit nicht HER2-amplifizierten Tumoren verbunden.35

Im Gegensatz zu den Daten für die EGFR-basierte Therapie sprechen die meisten Belege für einen klinischen Nutzen bei der Zugabe von Bevacizumab zur Chemotherapie, der unabhängig von der Lage des Primärtumors ist.36,37 Einige wenige Studien haben einen bevorzugten Nutzen für bestimmte Unterseiten38 oder linksseitige Tumore nahegelegt,39,40 aber diese Daten müssen noch in weiteren Studien bestätigt werden.

Unser Verständnis des Einflusses der Tumorlokalisation auf das Ansprechen auf bestimmte Therapien entwickelt sich weiter, da die Seitenlage prospektiv als Stratifizierungsfaktor in klinische Studien einbezogen wird.

Wirkung der Tumorlokalisation bei kolorektalem Karzinom im Frühstadium

Obwohl Studien gemischte Ergebnisse erbracht haben, gibt es Hinweise auf eine prognostische Rolle der Tumorunterlage, die bei nicht metastasiertem CRC je nach Stadium variieren kann. Bei Patienten mit Darmkrebs im Stadium I wurde ein rechtsseitiger Tumor mit einem signifikant besseren 5-Jahres-DFS,41 krebsspezifischem Überleben und OS in Verbindung gebracht,42 obwohl nicht alle Studien einen signifikanten Unterschied nachgewiesen haben43 (wenn auch in einer Population mit einer allgemein hervorragenden Prognose unabhängig von der Tumorlage). Auch bei Patienten mit einer Erkrankung im Stadium II haben einige Studien niedrigere Rezidivraten44 und ein besseres Überleben bei Patienten mit proximalem Primärtumor gezeigt,20,42,45 während andere Studien den gegenteiligen Effekt der Seitigkeit auf die Ergebnisse gezeigt haben.43,46 Bei Darmkrebs im Stadium III war der Befund besserer Ergebnisse bei Patienten mit distalen Tumoren in allen Studien konsistenter,20,43,46 obwohl in einer SEER-Studie (Surveillance, Epidemiology, and End Results) kein signifikanter Unterschied in den Raten des krebsspezifischen Überlebens und des OS zwischen Patienten mit linksseitigem und rechtsseitigem Kolonkarzinom festgestellt wurde.42

Weniger ist über den prädiktiven Effekt der Tumorlage auf den Nutzen einer adjuvanten Chemotherapie bekannt. Eine retrospektive Studie über Darmkrebs im Stadium III47 deutete auf einen selektiven Überlebensvorteil für eine adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit rechtsseitigen Tumoren und Frauen hin, nicht aber bei Männern mit linksseitigem Krebs. Diese Studie fand jedoch vor der Einführung von Oxaliplatin statt (die Patienten erhielten 5-Fluorouracil/Levamisol), und es wurde kein Interaktionstest durchgeführt, so dass die Ergebnisse nicht auf die heutige Praxis übertragen werden können. Eine neuere Medicare-SEER-Analyse von Patienten mit CRC im Stadium II/III48 zeigte einen 5-Jahres-Vorteil für die adjuvante Chemotherapie bei Patienten mit Tumoren im Stadium III, der unabhängig von der Seitenlage war. Derzeit gibt es keine ausreichenden Belege dafür, dass die Lage des Tumors bei der Entscheidung über eine Chemotherapie bei Darmkrebs im Stadium I bis III eine Rolle spielt.

Schlussfolgerungen

Die biologischen und klinischen Unterschiede zwischen rechtsseitigem und linksseitigem Darmkrebs und ihre Auswirkungen auf die Behandlungsergebnisse sind seit mehr als 50 Jahren bekannt,49,50 obwohl sie erst vor kurzem in die klinische Praxis8 und das Studiendesign aufgenommen wurden. Gegenwärtig beeinflusst die Tumorsubstanz die Behandlung von Patienten mit metastasiertem Wildtyp-RAS-Karzinom in der Erst- und Zweitlinie sowie in der refraktären Phase; bei diesen Patienten kommt die Anti-EGFR-Therapie vor allem Patienten mit linksseitigen oder distalen Tumoren zugute. In Zukunft wird die Verwendung von molekularen Signaturen, die mit der Seitigkeit des CRC zusammenhängen, für die Entdeckung von wirksamen Zielmedikamenten und klinisch aussagekräftigen prädiktiven und prognostischen Biomarkern wichtig sein. Weitere Studien sind erforderlich, um festzustellen, wie sich die Links- bzw. Rechtsseitigkeit auf die Wirksamkeit zytotoxischer, zielgerichteter und immunologischer Therapien auswirkt und wie sich die Lage des Tumors auf den Nutzen einer adjuvanten Therapie in früheren Krankheitsstadien auswirkt. Derzeit wird die Wechselwirkung zwischen der Tumorseite und dem molekularen Profil (einschließlich MSI- und RAS/RAF/HER2-Status, CMS-Klassifikation, Metabolom, Mikrobiom und Immunom) sowie die Wechselwirkung zwischen der Tumorseite, Patientenmerkmalen (z. B. Geschlecht, ethnische Zugehörigkeit) und Keimbahn- und pharmakogenetischen Markern untersucht. Obwohl die Tumorseitigkeit in translationalen und klinischen Studien zunehmend an Bedeutung gewonnen hat, bleibt die Diversität innerhalb einer bestimmten Subsite bestehen, was bei der Interpretation neuer Erkenntnisse berücksichtigt werden muss. Ein umfassenderer und prospektiver Ansatz, der ortsspezifische Pfade mit der Entwicklung von Medikamenten und klinischen Studien verbindet, wird unser Verständnis und die Nutzung der Links-Rechts-Klassifizierung bei der Behandlung von Patienten mit CRC verbessern.

Patientenfälle

Fallvorstellung Nr. 1

Ein 72-jähriger Mann stellt sich mit Blähungen und Unwohlsein im Bauchbereich, Anorexie und Müdigkeit vor. In der Anamnese sind Bluthochdruck (gut eingestellt mit einem Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer), Diabetes mellitus (ohne Neuropathie) und eine chronisch obstruktive Lungenerkrankung (ohne zusätzliche Sauerstoffzufuhr) angegeben. Er ist bei den Aktivitäten des täglichen Lebens unabhängig, führt aber keinen sehr aktiven Lebensstil. Er hat keine Vorgeschichte von Blutungen oder thromboembolischen Ereignissen. Bei seiner ersten Koloskopie wurde eine nicht-obstruktive Masse im aufsteigenden Dickdarm festgestellt, wobei die Biopsie ein mäßig differenziertes Adenokarzinom bestätigte. Das karzinoembryonale Antigen (CEA) ist auf 328 ng/ml erhöht, und die Computertomographie (CT) zeigt multiple Leber- und Lungenmetastasen. Das molekulare Profiling weist einen Wildtyp von RAS/BRAF, intakte MMR-Proteine und keine HER2-Amplifikation auf.

Frage: Welche der folgenden Therapien würde als Erstlinientherapie in Frage kommen?

A. FOLFOX plus Cetuximab

B. FOLFIRI plus Cetuximab

C. FOLFOXIRI plus Cetuximab

D. FOLFOX plus Bevacizumab

E. FOLFOXIRI plus Bevacizumab

Antwort: Die am besten geeignete Erstlinientherapie für diesen Patienten ist FOLFOX plus Bevacizumab (Option D). Obwohl es sich bei dem Tumor um einen RAS/BRAF-Wildtyp handelt, ist auf der Grundlage der Daten von FIRE-3, CRYSTAL und CALGB/SWOG 80405 (Cetuximab und/oder Bevacizumab in Kombination mit einer Kombinationschemotherapie bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom) sowie anderer Studien und gepoolter Analysen nicht zu erwarten, dass er einen klinischen Nutzen aus der Zugabe von Cetuximab zur Chemotherapie zieht. Obwohl FOLFOXIRI plus Bevacizumab eine weitere zugelassene Option für die Erstlinientherapie ist, ist sie mit einer signifikant höheren Toxizitätsrate verbunden und wäre bei diesem älteren Patienten mit multiplen Komorbiditäten, einem suboptimalen Leistungsstatus und einer Erkrankung, die wahrscheinlich nicht in eine Resektabilität umgewandelt werden kann, nicht die beste Wahl.

Fallbeispiel Nr. 2

Eine 53-jährige Frau stellt sich mit intermittierendem blutigem Stuhlgang und Eisenmangelanämie vor. Sie hat keine signifikante Vorgeschichte und einen guten Leistungsstatus. Die anschließende Untersuchung ergibt ein obstruktives rektosigmoides Adenokarzinom sowie multiple Leber- und subzentimetrische Lungenmetastasen. Der CEA-Wert ist auf 572 ng/ml erhöht. Der Patient unterzieht sich einer primären Tumorresektion und erholt sich problemlos. Das Tumorprofil weist einen Wildtyp-RAS/BRAF und einen mikrosatellitenstabilen Status auf, und der Patient erhält eine Erstlinienbehandlung mit FOLFOX plus Bevacizumab. Nach 10 Monaten Therapie zeigt das CT eine Krankheitsprogression. Ein umfassenderes molekulares Profiling einer frischen Leberbiopsieprobe und zirkulierender Tumor-DNA bestätigt den RAS-Wildtyp-Status und zeigt eine HER2-Amplifikation ohne andere verwertbare Veränderungen. Die Patientin wird zur weiteren Behandlung an Sie überwiesen.

Frage: Welche der folgenden Optionen wäre die am wenigsten geeignete für diese Patientin?

A. Klinische Studie mit HER2-gerichteter Therapie

B. FOLFIRI plus Bevacizumab

C. FOLFIRI plus Cetuximab

D. Trastuzumab plus Pertuzumab oder Lapatinib

E. FOLFIRI

Antwort: Die am wenigsten geeignete Option für diesen Patienten wäre FOLFIRI plus Cetuximab (Option C). Etwa 5 % bis 10 % der Patienten mit metastasiertem CRC haben Tumoren mit HER2-Amplifikation oder -Überexpression, die mit Vorliebe im distalen Kolon bzw. auf der linken Seite des Kolons auftreten. Obwohl der Patient einen linksseitigen Primärtumor und eine Wildtyp-RAS/BRAF-Erkrankung hatte (was auf einen Nutzen der Anti-EGFR-Therapie hindeutet), sagt das Vorhandensein einer HER2-Amplifikation eine Resistenz gegen die Anti-EGFR-Therapie und einen fehlenden Nutzen derselben voraus. Diese Falldarstellung unterstreicht, wie wichtig es ist, bei der Erstdiagnose einer metastasierten Erkrankung auf den HER2-Status zu testen und ein umfassendes molekulares Profil zu erstellen, um die Erstlinien- und Folgetherapie zu steuern.

Bekanntgabe

Dr. Hanna hat keine relevanten finanziellen Angaben gemacht. Dr. Lenz war in den Beiräten von Merck KGaA und Genentech tätig und hat Vorträge für Merck KGaA gehalten.

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