Verwendung von Methadon zur Behandlung der diabetischen Neuropathie

• HNS, Hospice of the North Shore

Methadon, ein Opioid der Kategorie II, wurde in den 1940er Jahren in Deutschland als Spasmolytikum entwickelt und erst viele Jahre später als Analgetikum eingesetzt. In den 1960er Jahren wurde Methadon als medizinische Behandlung für die wachsende Krise der Heroinabhängigkeit erforscht und getestet und wird seitdem hauptsächlich als Medikament zur Verhinderung des Entzugs bei drogenabhängigen Patienten eingesetzt. 1976 gewann die American Pharmaceutical Association einen Prozess, der es Anbietern erlaubte, Methadon als Schmerzmittel abzugeben. Seitdem kann jeder Anbieter, der über eine Lizenz nach Schema II verfügt, Methadon für die Schmerzbehandlung verschreiben (1). Achtundzwanzig Jahre später gibt es nach wie vor nur wenig Literatur über die Verwendung dieses Schmerzmittels, und Methadon wird von den meisten Leistungserbringern im Gesundheitswesen, wenn überhaupt, nur selten verschrieben.

In ihrem Leitartikel im New England Journal of Medicine betonte Foley (2), dass „angesichts des Mangels an Daten darüber, wie chronische neuropathische Schmerzen behandelt werden können, wir uns dringend auf die Bedürfnisse der leidenden Patienten konzentrieren müssen.“ Es ist bekannt, dass eine der Hauptindikationen für den Einsatz von Methadon in der Palliativmedizin die Behandlung von neuropathischen Schmerzen ist. Zwei kleine Studien (3,4) haben die analgetische Wirksamkeit von Methadon bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen nachgewiesen. In einer Studie wurde gezeigt, dass Patienten mit peripherer Neuropathie offenbar besser auf Opioide ansprechen als Patienten mit Schmerzen aufgrund von Schädigungen des zentralen Nervensystems (5). Unter den mehr als 2 Millionen Amerikanern, die von chronischen neuropathischen Schmerzen betroffen sind, gibt es eine bedeutende Untergruppe von Personen mit diabetischer peripherer Neuropathie. In einem kleinen Bericht kamen Bergmans et al. (6) zu dem Schluss, dass Methadon bei der Behandlung von Phantomschmerzen von besonderem Wert sein könnte, und sprachen sich für kontrollierte klinische Studien aus, um ihre Beobachtungen zu überprüfen.

Methadon, ein potenter μ-(mu)-Agonist, verfügt über eine Reihe einzigartiger Eigenschaften, die es unserer klinischen Erfahrung nach zum „Opioid der ersten Wahl“ für die Behandlung anhaltender neuropathischer Schmerzen machen. Fishman et al. (7) stellten fest, dass „die Verabreichung von Methadon an Opioid-naive Personen eine größere Sicherheitsspanne aufweisen kann als die Verabreichung anderer Opioide“ und dass „Methadon als Opioid der ersten Wahl besser geeignet sein kann als die traditionelle zweite oder dritte Wahl“. Zu den Eigenschaften von Methadon, die es von anderen Opioiden unterscheiden, gehören die folgenden.

1). Antagonismus an NMDA (N-Methyl-d-Aspartat)-Rezeptoren, die als Modulatoren neuropathischer Schmerzen bekannt sind und eine wichtige Rolle bei der Abschwächung der Entwicklung von Morphintoleranz spielen (1). NMDA ist eine erregende Aminosäure, die mit der Entwicklung von neuropathischen Schmerzen und Opioidtoleranz in Verbindung gebracht wurde (8). Aufgrund dieser Eigenschaft scheint Methadon theoretisch das ideale Opioid für neuropathische Schmerzen zu sein und könnte der Grund dafür sein, dass die Notwendigkeit einer Opioid-Eskalation bei Schmerzpatienten, die mit Methadon behandelt wurden, deutlich geringer war als bei Patienten, die mit Morphin behandelt wurden (7,9).

2). Hemmung der Wiederaufnahme von Norepinephrin und Serotonin. Ermöglicht eine verbesserte Analgesie bei neuropathischen Schmerzen. Trizyklische Antidepressiva werden traditionell zur Bewältigung dieser Aufgabe eingesetzt (2,10).

3). Trimodale Verstoffwechselung/Ausschüttung. Metabolisierung in der Leber über das Cytochrom-P-450-System, fäkale und, in geringerem Maße, renale Ausscheidung (andere Opioide werden renal ausgeschieden) (1).

4). Keine aktiven Metaboliten. Dies verringert das Auftreten von Nebenwirkungen wie Verwirrung, Sedierung, Myoklonus, Krampfanfällen und einer Vielzahl anderer unerwünschter Reaktionen, die mit der Bildung toxischer Metaboliten zusammenhängen (1).

5). Hohe Lipophilie. Dies führt zu einer ausgezeichneten Absorption, einem raschen Überschreiten der Blut-Hirn-Schranke und einer ausgeprägten Verteilung des Medikaments sowohl in den Muskeln als auch im Fett, was zu einer hohen Bioverfügbarkeit führt (die als etwa dreimal so hoch wie bei anderen oralen Opioden angesehen wird). Dadurch kann Methadon sowohl oral in flüssiger Form und als Tablette als auch rektal, intravenös, epidural, intrathekal und subkutan verabreicht werden (1,11). Von den lang wirkenden Opioiden ist nur Methadon als Flüssigkeit erhältlich und kann sublingual (Konzentrat) oder über eine Magensonde verabreicht werden. Methadon wirkt sowohl als Retardpräparat als auch als sofort wirkendes Medikament. Bei chronischer Verabreichung hält die Analgesie von Methadon durchschnittlich etwa 10 Stunden an (12). Bei akuter Verabreichung setzt die Analgesie innerhalb von 20 Minuten ein und erreicht nach 3 bis 4,5 Stunden ihren Höhepunkt, so dass es bei Durchbruchschmerzen eingesetzt werden kann, und eine Einzeldosis hält 4 bis 6 Stunden an (12).

6). Sehr preisgünstig. Da Methadon nur als Generikum erhältlich ist, ist es im Vergleich zu den Kosten aller neueren langwirksamen Opioide und Nichtopioide, die bei der Schmerzbehandlung eingesetzt werden, sehr preiswert.

Die Kombination aus trimodaler Elimination und dem Fehlen aktiver Metaboliten führt klinisch dazu, dass die Methadondosierung bei Niereninsuffizienz/-versagen nicht angepasst werden muss. Dies verschafft Methadon einen weiteren deutlichen Vorteil gegenüber anderen Opioiden bei der Behandlung der Neuropathie, die häufig bei Dialysepatienten auftritt, von denen viele Diabetes und diabetische Neuropathie haben, einige aber auch Neuropathie ausschließlich aufgrund ihres Nierenversagens. Diese Tatsache stützt das Argument, dass Methadon als Opioid-Analgetikum der ersten Wahl für die Behandlung von Neuropathie in Betracht gezogen werden sollte, insbesondere bei chronischer Niereninsuffizienz (1).

Das Hospice of the North Shore (HNS) und der Palliative Care Consult Service von HNS haben eine große Anzahl von Patienten erfolgreich behandelt und bedeutende klinische Erfahrungen mit dem Einsatz von Methadon bei der Behandlung von anhaltenden neuropathischen Schmerzen gesammelt, mit besonderem Erfolg bei der Behandlung von diabetischer Neuropathie. Für Patienten mit leichten Schmerzen (1-3 auf einer Skala von 0-10) aufgrund einer diabetischen peripheren Neuropathie, die noch keine Versuche mit diesen Medikamenten hinter sich haben, empfehlen wir in den meisten Fällen den Einsatz von Adjuvantien wie Gabapentin und/oder trizyklischen Antidepressiva. Bei Patienten, die bereits mit Adjuvantien behandelt werden, werden wir die derzeitige Dosis bewerten und, falls sie subtherapeutisch ist, die Dosis maximieren und das Ansprechen neu bewerten. Bei Patienten mit mäßigen bis starken Schmerzen (≥4 auf einer Skala von 0 bis 10), die trotz der Maximierung der adjuvanten Medikation symptomatisch sind, beginnen wir mit Methadon, wenn sie opioid-naiv sind, oder wir stellen ihr derzeit verschriebenes Opioid auf Methadon um, wenn sie ein anderes Opioid als Methadon erhalten.

Opioid-naive, gebrechliche oder ältere Patienten werden mit niedrigen Dosen begonnen: 0,5-1 mg alle 8 Stunden; die Allgemeinbevölkerung wird mit 2,5-5 mg alle 8 Stunden begonnen. Durchbruchschmerzen können ebenfalls mit Methadon behandelt werden, wobei die Dosierung bei Durchbruchschmerzen mindestens 10-20 % der gesamten Tagesdosis betragen sollte, die je nach Bedarf alle 3-4 Stunden verabreicht wird. Die Dosierung muss nicht symmetrisch sein, und da sich die Schmerzen bei diabetischer Neuropathie häufig nachts verschlimmern, verabreichen wir häufig eine höhere Dosis vor dem Schlafengehen oder zu einer anderen Tageszeit, wenn die Schmerzen tendenziell zunehmen, z. B. wenn die Betroffenen aufstehen und unterwegs sind. Die Titration der planmäßigen Dosen kann je nach Bedarf alle 4-7 Tage erfolgen, je nach Ansprechen auf die Schmerzmittel und dem Bedarf an Durchbruchdosen, wobei die planmäßigen Dosen so hoch titriert werden, dass sie die Gesamtdosis an Methadon widerspiegeln, die über 24 Stunden verabreicht wird (planmäßige plus Durchbruchdosen). Gelegentlich müssen wir bei den wenigen Patienten, die mit den geplanten Methadondosen keine vollständige 8-stündige Analgesie erreichen, eine 6-stündige Dosierung wählen. Wenn die tägliche Gesamtdosis des Opioids steigt, sollte auch die Durchbruchdosis erhöht werden, um bei ∼10-20 % der täglichen Gesamtdosis zu bleiben.

Wenn ein Patient von einem anderen Opioid auf Methadon umgestellt wird, sollte der Arzt zunächst das aktuelle Opioid anhand einer Äquivalenztabelle in morphinäquivalente Dosen umrechnen. Die aktuelle Morphin-Äquivalentdosis muss dann mit Hilfe einer Methadon-Umrechnungstabelle in Methadon umgerechnet werden. Es ist auch wichtig, die Anfangsdosis von Methadon um ∼25-50 % zu reduzieren, da die Kreuztoleranz gegenüber dem neuen Opioid unvollständig sein kann. Tabelle 1 ist die von unserem Team verwendete Umrechnungstabelle.

Nebenwirkungen sind bei der Einnahme von Methadon im Allgemeinen weniger häufig und weniger schwerwiegend als bei anderen Opioiden. Wenn die auftretenden Nebenwirkungen erheblich sind, empfehlen wir eine Dosisreduzierung um ∼25 % (in der Regel das Zurückhalten einer einzelnen Tagesdosis, wenn der Patient sein Methadon alle 8 Stunden erhält). Wenn die Nebenwirkungen nur unerwünscht sind, empfehlen wir, den Patienten genau zu beobachten, da sie in der Regel innerhalb weniger Tage abklingen. Verstopfung, die häufigste Nebenwirkung aller Opioide, muss mit einem aggressiven Darmregime behandelt werden. Weitere Nebenwirkungen des Methadonkonsums sind Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Juckreiz und selten Atemdepression. Das Absetzen von Methadon sollte ähnlich wie das Absetzen eines langwirksamen Opioids erfolgen, mit einem langsamen Taper über einen Zeitraum von Tagen bis Wochen, um Entzugserscheinungen zu vermeiden, und einem Abbruch des Tapers, wenn erneut Schmerzen auftreten.