Diskussion

Unsere Ergebnisse bestätigen eine verbesserte Prognose für Kinder mit erworbener aplastischer Anämie, die entweder mit Immunsuppression oder Knochenmarktransplantation behandelt werden. Die wichtigsten Änderungen in der Behandlung während des Studienzeitraums waren der Verzicht auf Androgene, die Einführung von Cyclosporin A in die immunsuppressiven Therapien und eine verbesserte Konditionierung und GVHD-Prophylaxe bei der Knochenmarktransplantation. Weitere Faktoren, die zu einer verbesserten Überlebensrate beigetragen haben könnten, sind die Verfügbarkeit von Blutprodukten höherer Qualität (insbesondere leukozytendepletierter Blutprodukte), Entwicklungen in der antimikrobiellen Behandlung und Prophylaxe, Verfeinerungen der Luftfiltration bei der Schaffung einer schützenden Umgebung für die Knochenmarktransplantation und die Verwendung von Wachstumsfaktoren sowohl während der immunsuppressiven Behandlung als auch bei der Knochenmarktransplantation.3911

Die allogene Knochenmarktransplantation von einem passenden Geschwisterspender hat sich bei jungen Patienten mit schwerer AA als überlegene Behandlung gegenüber immunsuppressiven Behandlungsschemata erwiesen, die kein Cyclosporin A11-13 enthalten. Die meisten neueren Daten, die auf ein längeres Überleben nach einer Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender hinweisen, beziehen sich auf die Behandlung von Erwachsenen. Die verbesserte Überlebensrate nach einer Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender bei AA wird auf die geringere Sterblichkeit in den ersten drei Monaten nach der Transplantation zurückgeführt, die durch Fortschritte bei der unterstützenden Pflege und der GVHD-Prophylaxe, einschließlich Cyclosporin A, erreicht wurde.14 In unserer Studie war das bessere Ergebnis bei der Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender in Gruppe B auf eine Verringerung der infektiösen Todesfälle zurückzuführen.

Die Ergebnisse bei der Knochenmarktransplantation nach einer fehlgeschlagenen immunsuppressiven Behandlung schienen in Gruppe B wesentlich besser zu sein – Patienten der Gruppe A, die auf eine immunsuppressive Behandlung nicht ansprachen oder einen Rückfall erlitten, hatten eine schlechte Prognose, selbst wenn ein passender Spender zur Verfügung stand, während bei fünf von sechs Patienten in Gruppe B eine erfolgreiche Knochenmarktransplantation möglich war. Das Risiko eines Transplantatversagens, das für die drei Todesfälle im Zusammenhang mit einer Knochenmarktransplantation mit einem nicht verwandten Spender in Gruppe A verantwortlich war, konnte durch intensivere vorbereitende Therapien und eine bessere Immunsuppression verringert werden,3 und das verbesserte Ergebnis bei der Knochenmarktransplantation mit einem nicht verwandten Spender, das auch von anderen dokumentiert wurde,10 ist ermutigend für die Behandlung von Kindern, bei denen eine immunsuppressive Behandlung versagt.

Das Ansprechen auf die immunsuppressive Behandlung mit Antilymphozytenglobulin allein war in beiden Zeiträumen ähnlich, aber die zusätzliche Gabe von Cyclosporin A bei Patienten der Gruppe B war mit einem besseren Ansprechen und Gesamtüberleben verbunden. Allerdings handelte es sich hierbei nicht um eine randomisierte Studie, und dieser Vorteil könnte auch auf andere Veränderungen zurückzuführen sein. Das Ergebnis für alle Patienten der Gruppe B, die eine immunsuppressive Behandlung erhielten (einschließlich 11 von 25, die kein Cyclosporin A erhielten), näherte sich dem der Patienten, die eine Knochenmarktransplantation erhielten (86 % vs. 93 % versicherungsmathematische Überlebensrate nach acht Jahren). Aus früheren Berichten geht hervor, dass Cyclosporin A die Ansprechrate im Vergleich zu Antilymphozytenglobulin allein oder in Kombination mit Androgenen um 20-40 % erhöht,7 und eine kürzlich durchgeführte multizentrische Studie zur immunsuppressiven Behandlung mit kombiniertem Antithymozytenglobulin/Cyclosporin A15 ergab ähnliche Ansprechraten wie diese Studie (88 % bei Kindern mit mittelschwerer und schwerer AA). In der letztgenannten Studie brachte eine zweite ATG-Behandlung keinen Nutzen, obwohl diese frühzeitig, d. h. innerhalb eines Monats nach der Erstbehandlung, verabreicht wurde. Die optimale Dosierung von Antilymphozytenglobulin/Antithymozytenglobulin und Cyclosporin A bleibt umstritten. Unterschiedliche Behandlungsschemata und unterschiedliche Ansprechkriterien erschweren einen direkten Vergleich mit den Ergebnissen anderer Studien. In einer retrospektiven 12-Jahres-Überprüfung von 27 AA-Patienten stellten Lawlor und Kollegen8 ein ähnliches versicherungsmathematisches Überleben für Patienten fest, die eine Knochenmarktransplantation und Antithymozytenglobulin/Cyclosporin A erhielten, was zu dem Vorschlag führte, dass eine immunsuppressive Behandlung als Erstbehandlung für alle Patienten in Betracht gezogen werden sollte, unabhängig von der Verfügbarkeit eines passenden Geschwisterspenders. Die Sterblichkeit und Toxizität der Knochenmarktransplantation in ihrer Studie waren hoch, möglicherweise aufgrund von Unterschieden in der GVHD-Prophylaxe und der Verwendung von HLA-identischen elterlichen Spendern in zwei Fällen; außerdem waren die Kinder, die eine Knochenmarktransplantation erhielten, deutlich älter als diejenigen, die eine immunsuppressive Behandlung erhielten, und es ist verfrüht, den Ersatz der Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender durch eine immunsuppressive Behandlung für schwer betroffene Kinder zu empfehlen.

Während eine verbesserte immunsuppressive Behandlung mit Antilymphozytenglobulin und Cyclosporin A den Überlebensvorteil der Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender verringert haben könnte, bleiben mehrere wichtige Nachteile der immunsuppressiven Behandlung bestehen. Die hämatologische Erholung ist bei immunsuppressiver Behandlung langsamer und/oder weniger vollständig als bei einer Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender, was zu einem längeren Zeitraum mit Blutungs- und Infektionsrisiko sowie einer erhöhten Exposition gegenüber Blutprodukten führt. In unserer Studie kam es bei etwa einem Viertel der Patienten zu einem Rückfall, ähnlich wie in anderen Berichten, obwohl ein hoher Anteil auf eine weitere immunsuppressive Behandlung ansprach, insbesondere wenn Cyclosporin A verwendet wurde.16 Späte Rückfälle sind häufig und unterstreichen die Notwendigkeit angemessener Nachbeobachtungszeiträume beim Vergleich von Behandlungsergebnissen.

Nach einer erfolgreichen immunsuppressiven Behandlung bei Erwachsenen besteht ein erhebliches Risiko für die Entwicklung von Zweittumoren und klonalen hämatologischen Erkrankungen wie Myelodysplasie, akute myeloische Leukämie und paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie.16-18 Bei unseren Patienten, die klinisch mit regelmäßigen Blutbildern und Untersuchungen des Blutfilms überwacht wurden, wurden keine sekundären hämatologischen Erkrankungen festgestellt, obwohl derzeit umfassendere Untersuchungen durchgeführt werden. Obwohl nur wenige Daten für Kinder aus anderen Studien vorliegen, scheinen klonale Störungen und/oder Myelodysplasie nach einer immunsuppressiven Behandlung weniger häufig aufzutreten, aber es wurde über eine hohe Inzidenz bei Kindern in Japan berichtet, die eine immunsuppressive Behandlung mit Cyclosporin A in Kombination mit Wachstumsfaktoren erhielten.19 Im Gegensatz zur immunsuppressiven Behandlung sind die langfristigen Ergebnisse nach einer Knochenmarktransplantation bei AA ausgezeichnet,1820 die hämatologische Rekonstitution erfolgt in der Regel schnell und nachhaltig, wobei die normale Lebensqualität früher wieder erreicht wird. Das Risiko einer zweiten bösartigen Erkrankung nach einer Knochenmarktransplantation ist größtenteils auf die Bestrahlung zurückzuführen, die bei Kindern, die eine Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender erhalten, vermieden werden kann.13

Das verbesserte Überleben von Kindern mit AA ist also multifaktoriell bedingt. Unsere Ergebnisse bestätigen, dass die Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender, sofern ein kompatibler Spender zur Verfügung steht, hochwirksam ist und die Behandlung der Wahl für schwere AA bei Kindern bleibt, und dass sich die Ergebnisse der immunsuppressiven Behandlung stark verbessert haben, so dass die meisten behandelten Kinder ein gutes Ergebnis erzielen. Die Knochenmarktransplantation mit einem passenden, nicht verwandten Spender scheint gerechtfertigt zu sein, wenn die Immunsuppression versagt hat, ist aber mit einem höheren Risiko und schlechteren Ergebnissen verbunden. Die Ergebnisse prospektiver multizentrischer Studien mit angemessener Nachbeobachtung stehen noch aus, um den unabhängigen Einfluss von Wachstumsfaktoren auf die Prognose von AA zu ermitteln und um festzustellen, ob eine primäre immunsuppressive Behandlung einschließlich Cyclosporin A ebenso sicher und wirksam ist wie eine Knochenmarktransplantation mit einem passenden Geschwisterspender.