Pharmakotherapeutische Gruppe: Angiotensin-II-Antagonisten, einfach, ATC-Code: C09CA03.

Valsartan ist ein oral wirksamer, potenter und spezifischer Angiotensin II (Ang II)-Rezeptor-Antagonist. Es wirkt selektiv auf den AT1-Rezeptor-Subtyp, der für die bekannten Wirkungen von Angiotensin II verantwortlich ist. Die erhöhten Plasmaspiegel von Ang II nach einer AT1-Rezeptorblockade mit Valsartan stimulieren möglicherweise den nicht blockierten AT2-Rezeptor, der die Wirkung des AT1-Rezeptors auszugleichen scheint. Valsartan zeigt keine partielle Agonistenaktivität am AT1-Rezeptor und hat eine viel (etwa 20.000-fach) höhere Affinität für den AT1-Rezeptor als für den AT2-Rezeptor. Es ist nicht bekannt, dass Valsartan an andere Hormonrezeptoren oder Ionenkanäle bindet oder diese blockiert, von denen bekannt ist, dass sie für die kardiovaskuläre Regulation wichtig sind.

Valsartan hemmt nicht ACE (auch bekannt als Kininase II), das Ang I in Ang II umwandelt und Bradykinin abbaut. Da es keine Wirkung auf ACE und keine Potenzierung von Bradykinin oder Substanz P gibt, ist es unwahrscheinlich, dass Angiotensin-II-Antagonisten mit Husten in Verbindung gebracht werden. In klinischen Studien, in denen Valsartan mit einem ACE-Hemmer verglichen wurde, war die Häufigkeit von trockenem Husten bei Patienten, die mit Valsartan behandelt wurden, signifikant (P < 0,05) geringer als bei Patienten, die mit einem ACE-Hemmer behandelt wurden (2,6 % bzw. 7,9 %). In einer klinischen Studie mit Patienten, bei denen während einer ACE-Hemmer-Therapie ein trockener Husten auftrat, hatten 19,5 % der mit Valsartan und 19,0 % der mit einem Thiaziddiuretikum behandelten Probanden Husten, verglichen mit 68,5 % der mit einem ACE-Hemmer behandelten Patienten (P < 0,05).

Bluthochdruck

Die Verabreichung von Valsartan an Patienten mit Bluthochdruck führt zu einer Senkung des Blutdrucks, ohne die Pulsfrequenz zu beeinflussen.

Bei den meisten Patienten setzt die blutdrucksenkende Wirkung nach Verabreichung einer oralen Einzeldosis innerhalb von 2 Stunden ein, und die maximale Senkung des Blutdrucks wird innerhalb von 4-6 Stunden erreicht. Die antihypertensive Wirkung hält über 24 Stunden nach der Einnahme an. Bei wiederholter Einnahme ist die blutdrucksenkende Wirkung innerhalb von 2 Wochen im Wesentlichen vorhanden, und die maximale Wirkung wird innerhalb von 4 Wochen erreicht und hält auch während der Langzeittherapie an. In Kombination mit Hydrochlorothiazid wird eine signifikante zusätzliche Senkung des Blutdrucks erreicht.

Ein abruptes Absetzen von Valsartan wurde nicht mit einer Rebound-Hypertonie oder anderen unerwünschten klinischen Ereignissen in Verbindung gebracht.

Bei Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes und Mikroalbuminurie hat sich gezeigt, dass Valsartan die Urinausscheidung von Albumin verringert. In der MARVAL-Studie (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) wurde die Verringerung der Albuminausscheidung im Urin (UAE) mit Valsartan (80-160 mg/od) im Vergleich zu Amlodipin (5-10 mg/od) bei 332 Typ-2-Diabetikern (Durchschnittsalter: 58 Jahre; 265 Männer) mit Mikroalbuminurie (Valsartan: 58 µ g/min; Amlodipin: 55.4 µ g/min), normalem oder hohem Blutdruck und mit erhaltener Nierenfunktion (Blutkreatinin <120 µ mol/l). Nach 24 Wochen war der UAE-Wert (p<0,001) bei Valsartan um 42 % (-24,2 µ g/min; 95 % CI: -40,4 bis -19,1) und bei Amlodipin um etwa 3 % (-1,7 µ g/min; 95 % CI: -5,6 bis 14,9) reduziert, obwohl die Blutdrucksenkung in beiden Gruppen ähnlich hoch war.

Die Studie Valsartan Reduction of Proteinuria (DROP) untersuchte die Wirksamkeit von Valsartan bei der Senkung der UAE bei 391 Hypertonikern (Blutdruck=150/88 mmHg) mit Typ-2-Diabetes, Albuminurie (Mittelwert=102 µ g/min; 20-700 µ g/min) und erhaltener Nierenfunktion (mittleres Serumkreatinin = 80 µ mol/l). Die Patienten wurden nach dem Zufallsprinzip auf eine von drei Valsartan-Dosen (160, 320 und 640 mg/od) verteilt und 30 Wochen lang behandelt. Ziel der Studie war es, die optimale Valsartan-Dosis zur Senkung der UAE bei Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes zu ermitteln. Nach 30 Wochen war die prozentuale Veränderung der UAE gegenüber dem Ausgangswert mit Valsartan 160 mg signifikant um 36 % (95%CI: 22 bis 47 %) und mit Valsartan 320 mg um 44 % (95%CI: 31 bis 54 %) reduziert. Es wurde der Schluss gezogen, dass 160-320 mg Valsartan bei Bluthochdruckpatienten mit Typ-2-Diabetes eine klinisch relevante Verringerung der UAE bewirkt.

Recent myocardial infarction

The VALsartan In Acute myocardial iNfarcTion trial (VALIANT) war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale Doppelblindstudie an 14.703 Patienten mit akutem Myokardinfarkt und Anzeichen, Symptomen oder radiologischen Hinweisen auf Herzinsuffizienz und/oder Hinweisen auf eine linksventrikuläre systolische Dysfunktion (manifestiert als Ejektionsfraktion ≤ 40 % durch Radionuklidventrikulographie oder ≤ 35 % durch Echokardiographie oder ventrikuläre Kontrastangiographie). Die Patienten wurden innerhalb von 12 Stunden bis 10 Tagen nach Auftreten der Myokardinfarktsymptome randomisiert und erhielten Valsartan, Captopril oder eine Kombination aus beiden. Die durchschnittliche Behandlungsdauer betrug zwei Jahre. Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Gesamtmortalität.

Valsartan war bei der Senkung der Gesamtmortalität nach Myokardinfarkt genauso wirksam wie Captopril. Die Gesamtmortalität war in den Gruppen Valsartan (19,9 %), Captopril (19,5 %) und Valsartan+Captopril (19,3 %) ähnlich. Die Kombination von Valsartan mit Captopril brachte keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber Captopril allein. Es gab keinen Unterschied zwischen Valsartan und Captopril bei der Gesamtmortalität in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, Rasse, Ausgangstherapie oder Grunderkrankung. Valsartan war auch wirksam bei der Verlängerung der Zeit bis zum Auftreten und der Verringerung der kardiovaskulären Sterblichkeit, der Krankenhauseinweisung wegen Herzinsuffizienz, des rezidivierenden Myokardinfarkts, des reanimierten Herzstillstands und des nicht tödlichen Schlaganfalls (sekundärer zusammengesetzter Endpunkt)

Das Sicherheitsprofil von Valsartan entsprach dem klinischen Verlauf von Patienten, die nach einem Myokardinfarkt behandelt wurden. Was die Nierenfunktion betrifft, so wurde eine Verdoppelung des Serumkreatinins bei 4,2 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 4,8 % der mit Valsartan+Captopril behandelten Patienten und bei 3,4 % der mit Captopril behandelten Patienten beobachtet. Abbrüche aufgrund verschiedener Arten von Nierenfunktionsstörungen traten bei 1,1 % der mit Valsartan behandelten Patienten, bei 1,3 % der mit Valsartan+Captopril behandelten Patienten und bei 0,8 % der mit Captopril behandelten Patienten auf. Eine Beurteilung der Nierenfunktion sollte in die Beurteilung von Patienten nach einem Myokardinfarkt einbezogen werden.

Es gab keinen Unterschied in der Gesamtmortalität, der kardiovaskulären Mortalität oder der Morbidität, wenn Betablocker zusammen mit der Kombination von Valsartan+Captopril, Valsartan allein oder Captopril allein verabreicht wurden. Unabhängig von der Behandlung war die Sterblichkeit in der Gruppe der Patienten, die mit einem Betablocker behandelt wurden, niedriger, was darauf hindeutet, dass der bekannte Nutzen der Betablocker in dieser Population in dieser Studie erhalten blieb.

Herzinsuffizienz

Val-HeFT war eine randomisierte, kontrollierte, multinationale klinische Studie über den Einfluss von Valsartan im Vergleich zu Placebo auf Morbidität und Mortalität bei 5.010 Patienten mit Herzinsuffizienz der NYHA-Klassen II (62 %), III (36 %) und IV (2 %), die eine übliche Therapie erhielten, mit einer LVEF <40 % und einem linksventrikulären inneren diastolischen Durchmesser (LVIDD) >2,9 cm/m2. Die Basistherapie umfasste ACE-Hemmer (93 %), Diuretika (86 %), Digoxin (67 %) und Betablocker (36 %). Die mittlere Dauer der Nachbeobachtung betrug fast zwei Jahre. Die mittlere Tagesdosis von Valsartan Val-HeFT betrug 254 mg. Die Studie hatte zwei primäre Endpunkte: die Gesamtmortalität (Zeit bis zum Tod) und die zusammengesetzte Mortalität und Morbidität der Herzinsuffizienz (Zeit bis zum ersten morbiden Ereignis), definiert als Tod, plötzlicher Tod mit Reanimation, Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz oder Verabreichung intravenöser inotroper oder gefäßerweiternder Mittel für vier Stunden oder länger ohne Krankenhausaufenthalt.

Die Gesamtmortalität war in der Valsartan- (19,7%) und der Placebogruppe (19,4%) ähnlich (p=NS). Der primäre Nutzen bestand in einer Verringerung des Risikos für die Zeit bis zum ersten Krankenhausaufenthalt wegen Herzinsuffizienz um 27,5 % (95 % CI: 17 bis 37 %) (13,9 % vs. 18,5 %). Bei den Patienten, die die Dreifachkombination aus einem ACE-Hemmer, einem Betablocker und Valsartan erhielten, schienen die Ergebnisse zugunsten von Placebo auszufallen (die zusammengesetzte Mortalität und Morbidität lag bei 21,9 % in der Placebo- gegenüber 25,4 % in der Valsartan-Gruppe).

In einer Untergruppe von Patienten, die keinen ACE-Hemmer erhielten (n=366), war der Nutzen für die Morbidität am größten. In dieser Untergruppe wurde die Gesamtmortalität mit Valsartan im Vergleich zu Placebo signifikant um 33 % (95 % KI: -6 % bis 58 %) gesenkt (17,3 % Valsartan vs. 27,1 % Placebo), und das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde signifikant um 44 % gesenkt (24,9 % Valsartan vs. 42,5 % Placebo).

Bei Patienten, die einen ACE-Hemmer ohne Betablocker erhielten, war die Gesamtmortalität in den Gruppen Valsartan (21,8 %) und Placebo (22,5 %) ähnlich (p=NS). Das zusammengesetzte Mortalitäts- und Morbiditätsrisiko wurde durch Valsartan im Vergleich zu Placebo (31,0 % vs. 36,3 %) signifikant um 18,3 % (95 % CI: 8 % bis 28 %) gesenkt.

In der Gesamtpopulation der Val-HeFT-Studie zeigten die mit Valsartan behandelten Patienten im Vergleich zu Placebo eine signifikante Verbesserung der NYHA-Klasse sowie der Anzeichen und Symptome der Herzinsuffizienz, einschließlich Dyspnoe, Müdigkeit, Ödemen und Rasselgeräuschen. Die Lebensqualität der mit Valsartan behandelten Patienten war besser als die der mit Placebo behandelten Patienten, wie die Veränderung des Minnesota Living with Heart Failure Quality of Life-Scores vom Ausgangswert bis zum Endpunkt zeigt. Die Ejektionsfraktion war bei den mit Valsartan behandelten Patienten signifikant erhöht und die LVIDD signifikant reduziert im Vergleich zu Placebo.

Pädiatrische Population

Bluthochdruck

Die blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan wurde in vier randomisierten, doppelblinden klinischen Studien an 561 pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren und 165 pädiatrischen Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren untersucht. Nieren- und Harnwegserkrankungen sowie Fettleibigkeit waren die häufigsten Grunderkrankungen, die bei den an diesen Studien teilnehmenden Kindern potenziell zu Bluthochdruck beitragen konnten.

Klinische Erfahrungen bei Kindern im Alter von 6 Jahren oder darüber

In einer klinischen Studie mit 261 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 16 Jahren erhielten Patienten mit einem Gewicht von <35 kg täglich 10, 40 oder 80 mg Valsartan-Tabletten (niedrige, mittlere und hohe Dosen), und Patienten mit einem Gewicht von ≥35 kg erhielten täglich 20, 80 und 160 mg Valsartan-Tabletten (niedrige, mittlere und hohe Dosen). Nach Ablauf von 2 Wochen senkte Valsartan sowohl den systolischen als auch den diastolischen Blutdruck in dosisabhängiger Weise. Insgesamt bewirkten die drei Valsartan-Dosierungen (niedrig, mittel und hoch) eine signifikante Senkung des systolischen Blutdrucks um 8, 10 bzw. 12 mm Hg gegenüber dem Ausgangswert. Die Patienten wurden erneut randomisiert und erhielten entweder weiterhin die gleiche Valsartan-Dosis oder sie wurden auf Placebo umgestellt. Bei den Patienten, die weiterhin die mittlere und hohe Valsartan-Dosis erhielten, war der systolische Blutdruck im Tiefpunkt um -4 bzw. -7 mm Hg niedriger als bei den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Bei den Patienten, die die niedrige Valsartan-Dosis erhielten, war der systolische Blutdruck im Tiefpunkt ähnlich hoch wie bei den Patienten, die mit Placebo behandelt wurden. Insgesamt war die dosisabhängige blutdrucksenkende Wirkung von Valsartan über alle demografischen Untergruppen hinweg konsistent.

In einer weiteren klinischen Studie mit 300 hypertensiven pädiatrischen Patienten im Alter von 6 bis 18 Jahren wurden die in Frage kommenden Patienten randomisiert und erhielten 12 Wochen lang Valsartan oder Enalapril-Tabletten. Kinder mit einem Gewicht zwischen ≥18 kg und <35 kg erhielten Valsartan 80 mg oder Enalapril 10 mg; diejenigen mit einem Gewicht zwischen ≥35 kg und <80 kg erhielten Valsartan 160 mg oder Enalapril 20 mg; diejenigen mit einem Gewicht ≥80 kg erhielten Valsartan 320 mg oder Enalapril 40 mg. Die Senkung des systolischen Blutdrucks war bei den Patienten, die Valsartan (15 mmHg) und Enalapril (14 mm Hg) erhielten, vergleichbar (Nicht-Unterlegenheitswert p-value <0,0001). Übereinstimmende Ergebnisse wurden für den diastolischen Blutdruck beobachtet, der mit Valsartan um 9,1 mmHg und mit Enalapril um 8,5 mmHg gesenkt wurde.

In einer dritten klinischen Open-Label-Studie, an der 150 pädiatrische Hypertonie-Patienten im Alter von 6 bis 17 Jahren teilnahmen, erhielten die in Frage kommenden Patienten (systolischer Blutdruck ≥95. Perzentil für Alter, Geschlecht und Größe) 18 Monate lang Valsartan, um die Sicherheit und Verträglichkeit zu untersuchen. Von den 150 Patienten, die an dieser Studie teilnahmen, erhielten 41 Patienten gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente. Die Patienten wurden auf der Grundlage ihrer Gewichtsklassen für die Anfangs- und Erhaltungsdosis dosiert. Patienten mit einem Gewicht von >18 bis < 35 kg, ≥35 bis < 80 kg und ≥ 80 bis < 160 kg erhielten 40 mg, 80 mg und 160 mg, und die Dosen wurden nach einer Woche auf 80 mg, 160 mg bzw. 320 mg titriert. Die Hälfte der eingeschlossenen Patienten (50,0 %, n=75) hatte eine CKD, wobei 29,3 % (44) der Patienten ein CKD-Stadium 2 (GFR 60 – 89 mL/min/1,73m2) oder ein Stadium 3 (GFR 30-59 mL/min/1,73m2) aufwiesen. Die durchschnittliche Senkung des systolischen Blutdrucks betrug 14,9 mmHg bei allen Patienten (Ausgangswert 133,5 mmHg), 18,4 mmHg bei Patienten mit CKD (Ausgangswert 131,9 mmHg) und 11,5 mmHg bei Patienten ohne CKD (Ausgangswert 135,1 mmHg). Der Prozentsatz der Patienten, die eine allgemeine Blutdruckkontrolle erreichten (sowohl systolischer als auch diastolischer Blutdruck <95. Perzentile), war in der CKD-Gruppe (79,5 %) etwas höher als in der Gruppe ohne CKD (72,2 %).

Klinische Erfahrungen bei Kindern unter 6 Jahren

Zwei klinische Studien wurden bei Patienten im Alter von 1 bis 6 Jahren mit 90 bzw. 75 Patienten durchgeführt. Es wurden keine Kinder unter 1 Jahr in diese Studien aufgenommen. In der ersten Studie wurde die Wirksamkeit von Valsartan im Vergleich zu Placebo bestätigt, eine Dosis-Wirkungsbeziehung konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. In der zweiten Studie wurden höhere Valsartan-Dosen mit einer stärkeren Senkung des Blutdrucks in Verbindung gebracht, aber der Dosis-Wirkungs-Trend erreichte keine statistische Signifikanz, und der Behandlungsunterschied im Vergleich zu Placebo war nicht signifikant. Aufgrund dieser Unstimmigkeiten wird Valsartan in dieser Altersgruppe nicht empfohlen (siehe Abschnitt 4.8).

Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat auf die Vorlage der Ergebnisse von Studien mit Valsartan in allen Untergruppen der pädiatrischen Population bei Herzinsuffizienz und Herzinsuffizienz nach kurzem Myokardinfarkt verzichtet. Siehe Abschnitt 4.2 für Informationen zur pädiatrischen Anwendung.

Zwei große randomisierte, kontrollierte Studien (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial), VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) haben den Einsatz der Kombination eines ACE-Hemmers mit einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker untersucht.

ONTARGET war eine Studie, die bei Patienten mit einer kardiovaskulären oder zerebrovaskulären Erkrankung in der Vorgeschichte oder mit Diabetes mellitus Typ 2 und Anzeichen von Endorganschäden durchgeführt wurde. VA NEPHRON-D war eine Studie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und diabetischer Nephropathie.

Diese Studien haben keine signifikanten positiven Auswirkungen auf die renalen und/oder kardiovaskulären Ergebnisse und die Sterblichkeit gezeigt, während ein erhöhtes Risiko für Hyperkaliämie, akute Nierenschäden und/oder Hypotonie im Vergleich zur Monotherapie beobachtet wurde. Angesichts ihrer ähnlichen pharmakodynamischen Eigenschaften sind diese Ergebnisse auch für andere ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker relevant.

ACE-Hemmer und Angiotensin-II-Rezeptorblocker sollten daher bei Patienten mit diabetischer Nephropathie nicht gleichzeitig angewendet werden.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) war eine Studie, die den Nutzen einer zusätzlichen Behandlung mit Aliskiren zu einer Standardtherapie mit einem ACE-Hemmer oder einem Angiotensin-II-Rezeptorblocker bei Patienten mit Typ-2-Diabetes mellitus und chronischer Nierenerkrankung, Herz-Kreislauf-Erkrankung oder beidem untersuchen sollte. Die Studie wurde wegen eines erhöhten Risikos für unerwünschte Wirkungen vorzeitig abgebrochen. Sowohl der Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen als auch der Schlaganfall traten in der Aliskiren-Gruppe zahlenmäßig häufiger auf als in der Placebo-Gruppe, und unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende unerwünschte Ereignisse von Interesse (Hyperkaliämie, Hypotonie und Nierenfunktionsstörungen) wurden in der Aliskiren-Gruppe häufiger gemeldet als in der Placebo-Gruppe.