Bei dieser Form der renalen tubulären Azidose ist der kortikale Sammelkanal nicht in der Lage, die Chloridresorption als Reaktion auf eine Azidose zu verringern.

Der Defekt scheint in der Aktivität der alpha-interkalierten Zellen des Sammelkanals zu liegen.

Der Mechanismus der distalen renalen tubulären Azidose

In der Literatur werden mehrere Mechanismen diskutiert, von denen jeder zu einer verminderten Ansäuerung des Urins und zu einer normalen metabolischen Azidose mit Anionenlücke führen kann.

Das Hauptmerkmal der hier beteiligten renalen tubulären Mechanismen ist der Import von systemischem Ammoniak sowie die De-novo-Synthese von Ammoniak aus Glutamin innerhalb des Nierentubulus. (Dieses Ammoniak entweicht auch aus der Niere in den Blutkreislauf, trägt aber an sich nicht wesentlich zum systemischen Ammoniakspiegel bei, falls Sie sich das fragen.)

Erstens kann man die wasserundurchlässigen Membranen, die die peritubuläre Kapillare und das Tubuluslumen trennen, vollständig zerstören. Dies würde zu einem Gleichgewicht von Bikarbonat und Chlorid führen, so dass das eine nicht mehr ausgeschieden und das andere zurückbehalten werden kann. Dies ist genau das, was passiert, wenn Amphotericin den Tubulus angreift.

Eine Störung der NH3- und H+-Ausscheidung in den alpha-interkalierten Zellen ist ein weiterer solcher Mechanismus.

Das ionisierte NH4+, die Kombination aus ausgeschiedenem NH3 und H+, bleibt im Lumen des Tubulus (wo es durch seine Ladung gefangen ist). Diese positive Ladung wird durch die Chloridanionen ausgeglichen, die bereits im Tubulus vorhanden sind. Jede Störung der Ammoniakausscheidung würde daher die Konzentration der Chloridanionen in der Tubulusflüssigkeit verringern. Dieses Chlorid müsste zurückgehalten werden.

Der Hauptdefekt scheint in diesem Fall ein Problem mit der ATP-getriebenen H+-Sekretion zu sein, die normalerweise ein säureregulierter Prozess ist. Wenn der pH-Wert sinkt, sollte die Aktivität dieses Proteins zunehmen, wodurch die Kapazität für das tubuläre Ammonium-Trapping und die Chloridausscheidung erhöht wird. Bei der distalen RTA (insbesondere bei der rezessiven Variante) kann die Aktivität dieses Proteins auch bei einem niedrigen systemischen pH-Wert träge bleiben.

Ein weiterer Mechanismus ist die Überaktivität eines Chlorid-Bicarbonat-Austauschproteins. Der kAE1-Bicarbonat-Chlorid-Austauscher ist kein ständig aktives Protein; man nimmt vielmehr an, dass er durch Veränderungen des intrazellulären pH-Wertes (oder vielleicht durch Veränderungen des intrazellulären Chlorids) aktiviert wird. Ein Anstieg des intrazellulären pH-Wertes würde normalerweise zu einer Erhöhung der Aktivität des Austauschers führen, mit Resorption und Retention von Chlorid. Umgekehrt würde man bei einer Azidose normalerweise erwarten, dass dieses Protein seine Arbeit einstellt, um die Ausscheidung von Chlorid und den Anstieg der starken Ionendifferenz zu erleichtern.

Das scheint tatsächlich zu geschehen, zumindest in perfundierten Kaninchennephronen. Die Nephrone zeigten, wenn sie in einer sauren Lösung gebadet wurden, eine säureinduzierte adaptive Abnahme der Bikarbonatsekretion. Dieser Rückgang wurde jedoch nicht nach einer Behandlung mit Cyclosporin A beobachtet, einem Medikament, von dem bekannt ist, dass es eine distale tubuläre Azidose verursacht.

Ursachen der distalen renalen tubulären Azidose

Abgesehen von den seltenen bekannten Ursachen (bei denen es sich typischerweise um Funktionsgewinn-Mutationen im Chlorid-Bikarbonat-Austauscher handelt) gibt es mehrere erworbene Ursachen für distale RTA.
Dabei handelt es sich in der Regel entweder um eine Form der schweren Schädigung der Nierentubuli (wie bei den autoimmunen Ursachen) oder um eine Form der Hyperkalziurie.

Autoimmunerkrankungen

  • Sjögren-Krankheit: durch Unterdrückung der H+ ATPase … möglicherweise durch einen Autoimmunmechanismus, aber wer weiß
  • Primär biliäre Zirrhose: durch Ablagerung von Kupfer im distalen Tubulus, das irgendwie den Chloridumschlag stört
  • Systemischer Lupus erythematodes: durch Verursachung einer tubulointerstitiellen Nephritis
  • Andere Autoimmunkrankheiten, wie Hashimoto-Thyreoiditis, rheumatoide Arthritis usw.

Hypercalciurische Erkrankungen, die alle auf Nephrocalcinose beruhen, um den distalen Tubulus abzutöten

  • Hyperparathyreoidismus
  • Sarkoidose
  • Vitamin-D-Intoxikation
  • Medulläre Schwammniere

Verschiedene Erkrankungen

  • Nach Nierentransplantation: Sowohl durch Hyperparathyreoidismus als auch durch Anti-Abstoßungsmedikamente wie z.B.. Cyclosporin
  • Morbus Wilson: wie bei der primär biliären Zirrhose handelt es sich um ein Problem mit Kupferablagerungen im distalen Tubulus

Arzneimittel

  • Cyclophosphamid und Ifosphamid – verursachen eine Art unspezifische Tubulusschädigung
  • Cyclosporin A: durch Beeinträchtigung der Säureempfindlichkeit des Chlorid-Bikarbonat-Austauschers kAE3
  • Amphotericin B – durch Erhöhung der Membrandurchlässigkeit im distalen Tubulus (dadurch, ein pH-Gradient kann nicht aufrechterhalten werden)
  • Toluol-Inhalation (obwohl das Hippurat-Anion mehr zur Azidose beiträgt als die Toluol-induzierte RTA)

Diagnose der distalen renalen tubulären Azidose

Man fängt an, über diese Entität nachzudenken, wenn man jemanden mit einer Azidose und einem absurd alkalischen Urin findet. Konkret liegt der Grenzwert bei einem pH-Wert von 5,3 bis 5,5.

(Wenn der Urin saurer ist als dieser Wert, kann man nicht ohne Weiteres behaupten, dass eine Übersäuerung des Urins vorliegt.)

Was kann da los sein, denkt man sich. Warum säuert dieser Patient seinen Urin nicht an?

Nun. Man könnte die Anionenlücke im Urin berechnen. Jedes Nephron, das etwas auf sich hält, würde als Reaktion auf eine systemische Azidose die renale Ausscheidung von Ammonium massiv hochregulieren, um die Chloridausscheidung zu erleichtern. Daher ist der charakteristische Befund bei einer distalen renalen tubulären Azidose eine positive Anionenlücke im Urin, die zeigt, dass die renale Ammoniumausscheidung nicht hochreguliert ist.

Ein Vorbehalt ist das Natrium im Urin. Wenn das Natrium im Urin unter 25 mmol/l liegt, beginnt es von selbst, die distale Ansäuerung zu beeinträchtigen (wenn man bedenkt, dass man eine beträchtliche Menge an Kationen im Urin benötigt, um signifikante Mengen an Chlorid auszuscheiden).

So kann man sich fragen, ob es eine distale tubuläre Störung der Säureausscheidung gibt?
Man kann diese Hypothese testen, indem man die Körperflüssigkeiten zwangsweise ansäuert. Das herkömmliche Mittel dazu ist die Verabreichung eines Ammoniumchlorid-Bolus (NH4Cl).

Die unmittelbare Reaktion der Nieren auf dieses Manöver wäre eine Ansäuerung des Urins auf einen pH-Wert unter 5,5. Tatsächlich könnte man bei einer großen Säurebelastung erwarten, dass der pH-Wert des Urins bis an seine theoretischen Grenzen (4,6) fällt.
Wenn der pH-Wert des Urins unter 5,3 sinkt, liegt natürlich keine distale tubuläre Azidose vor.

Als nächstes könnte man seine Hypothese testen, indem man eine große Bikarbonatmenge verabreicht.

Angenommen, Sie haben einen normalen proximalen Tubulus mit einer normalen Resorptionsschwelle von 26 mmol/L.
Angenommen, Ihre Azidose hat zu einem Serumbikarbonat von 10 mmol/L geführt.
Der Bolus von 100mmol Natriumbicarbonat wird dieses Bicarbonatdefizit nicht einmal ansatzweise ausgleichen.
Das Bicarbonat wird also im proximalen Tubulus vollständig rückresorbiert und der pH-Wert des Urins bleibt während des gesamten Prozesses unverändert.

Das ist natürlich genau das Gegenteil von dem, was bei einem Patienten mit proximaler renaler tubulärer Azidose passiert.

Management der distalen renalen tubulären Azidose

Man kann sich über seine normalen Bikarbonaterhaltungsmechanismen freuen. Im Gegensatz zu Typ-2-RTA-Betroffenen muss man nicht ganze Tassen voll glibberigem Citrat zu sich nehmen. Es genügen einfache Esslöffel.

Um das Serumbikarbonat und den pH-Wert wieder auf ein normaleres Niveau zu bringen, sind etwa 1-2 mmol/kg/Tag an Bikarbonatersatz erforderlich. Auch hier ist Citrat die bevorzugte Konjugatbase für die starken Kationen, da man sich auf die Citratausscheidung verlässt, um eine Nephrokalzinose bei distaler RTA zu verhindern.