Prolaktin (PRL)-sezernierende Tumoren stellen die häufigste Unterart des Hypophysenadenoms dar und verursachen in der Regel Menstruationsstörungen und/oder Galaktorrhö bei Frauen im reproduktiven Alter und Libidoverlust oder Impotenz bei Männern. Während große Adenome auch Symptome hervorrufen können, die durch eine Kompression der umgebenden Nervenstrukturen verursacht werden, können Mikroprolaktinome (d. h. Tumore mit einem maximalen Durchmesser von weniger als 1 cm) Symptome hervorrufen, die nur mit einem PRL-Überschuss zusammenhängen.
Prolaktin (PRL)-sezernierende Tumore stellen die häufigste Unterart von Hypophysenadenomen dar und verursachen in der Regel Menstruationsstörungen und/oder Galaktorrhö bei Frauen im reproduktiven Alter und Libidoverlust oder Impotenz bei Männern. Während große Adenome auch Symptome hervorrufen können, die auf eine Kompression der umgebenden Nervenstrukturen zurückzuführen sind, können Mikroprolaktinome (d. h. Tumore mit einem maximalen Durchmesser von weniger als 1 cm) Symptome hervorrufen, die nur auf einen PRL-Überschuss zurückzuführen sind. Es besteht Einigkeit darüber, dass nur Patienten mit Mikroprolaktinomen, die keine klinisch relevanten Symptome aufweisen, ohne Behandlung weiterbehandelt werden dürfen. In der Tat besteht bei unbehandelten Mikroprolaktinomen ein Risiko von etwa 5 %, dass sie während der Nachsorge weiter wachsen. Andererseits ist das Vorhandensein von Symptomen eines PRL-Überschusses wie Unfruchtbarkeit, Menstruationsstörungen bei Frauen und Libidoverlust oder Impotenz bei Männern eine klare Indikation für eine Behandlung der Hyperprolaktinämie.
Die Therapie von PRL-sezernierenden Adenomen beschränkt sich auf die medikamentöse Behandlung mit Dopaminagonisten und die Chirurgie, während die Strahlentherapie den wenigen Patienten vorbehalten ist, die weder durch medikamentöse noch durch chirurgische Behandlungen kontrolliert werden können. Aufgrund der ausgezeichneten klinischen Ergebnisse mit Dopaminagonisten ist die medikamentöse Therapie zur bevorzugten Erstbehandlung von Mikroprolaktinomen geworden. Einige Nachteile der medikamentösen Therapie, wie die Notwendigkeit einer lebenslangen Behandlung bei der Mehrzahl der Patienten, die Nebenwirkungen, die die Compliance der Patienten einschränken, und die Resistenz des Tumors gegenüber Dopaminagonisten, haben jedoch das Interesse an der chirurgischen Behandlung von Mikroprolaktinomen wieder aufleben lassen und die Kontroverse über die Erstlinientherapie dieser Tumoren neu entfacht. Ziel dieses Artikels ist es, die Vor- und Nachteile der medikamentösen gegenüber der chirurgischen Therapie von Mikroprolaktinomen zu erörtern.

Medikamentöse Therapie

Dopamin-Agonisten, von denen Bromocriptin und Cabergolin am häufigsten eingesetzt werden, bilden den Eckpfeiler der medikamentösen Behandlung von Mikroprolaktinomen. Bei Patientinnen, die nicht schwanger werden wollen, ist es auch möglich, Östroprogestin-Präparate ohne Dopamin-Agonisten-Therapie zu verabreichen, da das Risiko eines weiteren PRL-Anstiegs und einer Tumorvergrößerung gering ist. Die Langzeitwirkungen dieser Strategie sind jedoch noch unbekannt, und es ist derzeit unklar, ob eine Hyperprolaktinämie per se negative Auswirkungen bei dieser Patientengruppe haben kann.
Die medikamentöse Behandlung sollte mit niedrigen Dosen eingeleitet und dann langsam gesteigert werden, bis eine Normalisierung der PRL-Spiegel oder zumindest eine normale Gonadenfunktion erreicht ist.

Ergebnisse zu PRL-Spiegeln und Tumorgröße

Tabelle 1 fasst die wichtigsten Ergebnisse der Behandlung mit Dopamin-Agonisten, hauptsächlich Bromocriptin und Cabergolin, bei Patienten mit Mikroprolaktinom zusammen. Alle dopaminergen Medikamente unterdrücken bei den meisten Patienten wirksam die PRL-Sekretion; eine Normalisierung der PRL-Spiegel wird in der Regel in mehr als 75 % der Fälle erreicht. Eine große multizentrische Studie bei hyperprolaktinämischen amenorrhoischen Frauen hat gezeigt, dass eine Normalisierung des PRL-Spiegels mit Cabergolin (83,4 %) häufiger erreicht wird als mit Bromocriptin (58,5 %). Die Wirksamkeit von Cabergolin wurde später in einer weiteren offenen Studie bestätigt, in der eine Normalisierung des PRL-Spiegels bei 92 % der Patientinnen mit Mikroprolaktinom erreicht wurde.
Die Auswirkungen der dopaminergen Therapie auf die Tumorgröße sind weniger gut dokumentiert, insbesondere für mit Bromocriptin behandelte Patientinnen. Bei der Behandlung mit Cabergolin besteht jedoch eine 60-70%ige Chance, dass sich die Tumorgröße nach wiederholten Neuroimaging-Untersuchungen verringert oder sogar verschwindet.

Nebenwirkungen von dopaminergen Medikamenten

Nebenwirkungen von dopaminergen Medikamenten sind zu Beginn der Therapie häufig (bei etwa 60-70% der Patienten), aber sie sind in der Regel leicht und klingen innerhalb weniger Tage ab. Die häufigsten Beschwerden sind Übelkeit, Erbrechen, Schwindel, orthostatische Hypotension und Verstopfung. Ein Abbruch der dopaminergen Therapie aufgrund anhaltender oder störender Nebenwirkungen ist jedoch nicht häufig und scheint bei Cabergolin weniger wahrscheinlich zu sein als bei Bromocriptin. In der oben erwähnten multizentrischen Studie wurden nämlich bei 11,7 % der mit Bromocriptin behandelten Patienten und bei 3,2 % der mit Cabergolin behandelten Patienten Nebenwirkungen gemeldet, die so schwerwiegend waren, dass ein Abbruch der Studie erforderlich wurde. Der letztgenannte Befund wurde in einer anderen Studie bestätigt, in der die Therapie mit Cabergolin in 3,9 % der Fälle aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen wurde.

Absetzen von dopaminergen Medikamenten

Eine zentrale Frage ist die Möglichkeit, die medikamentöse Behandlung abzusetzen, ohne dass die Hyperprolaktinämie erneut auftritt. Lange Zeit ging man davon aus, dass die medikamentöse Therapie auf unbestimmte Zeit fortgesetzt werden sollte, um den PRL-Spiegel im Normalbereich zu halten und ein Wiederauftreten des Hypogonadismus zu verhindern. Doch auch ohne eine angemessene Behandlung kann sich ein kleiner Teil der Mikroprolaktinome spontan zurückbilden, und ähnliche Befunde wurden nach dem Absetzen von Dopaminagonisten beschrieben. Bei mehr als 20 % der Patienten mit Mikroprolaktinom kommt es nach Absetzen der Bromocriptin-Therapie nicht zu einem Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie. Obwohl es keine direkte Studie gibt, die Bromocriptin mit Cabergolin vergleicht, scheinen die mit letzterem Medikament erzielten Ergebnisse noch besser zu sein. In einer Studie wiesen 31 % der Patienten mit Mikroprolaktinom ein Jahr nach Absetzen der Therapie normale PRL-Werte auf, während in einer anderen großen Studie 69 % von 105 Patienten mit Mikroprolaktinom zwei Jahre nach Absetzen von Cabergolin kein Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie aufwiesen. Diese ausgezeichneten Ergebnisse wurden bei einer ausgewählten Gruppe von Patienten erzielt, die sehr gut auf die Therapie ansprachen und auch günstige Tumoreigenschaften in der Magnetresonanztomographie (MRT) aufwiesen.

Chirurgische Therapie

Die chirurgische Entfernung des Hypophysentumors ist bei Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Dopaminagonisten eindeutig angezeigt, während die Entscheidung für eine Operation als Therapie der ersten Wahl bei Mikroprolaktinomen umstrittener ist. Der Hauptvorteil der chirurgischen gegenüber der medikamentösen Therapie liegt in der Möglichkeit, eine endgültige Remission der Hyperprolaktinämie herbeizuführen und damit die Notwendigkeit einer chronischen Medikamenteneinnahme zu vermeiden. Darüber hinaus scheint die chirurgische Behandlung langfristig kostengünstiger zu sein als die medikamentöse Therapie. Dennoch müssen zwei Aspekte der chirurgischen Therapie im Detail betrachtet werden: Wirksamkeit und Sicherheit.

Raten der chirurgischen Remission der Hyperprolaktinämie

In einer kürzlich durchgeführten Serie von Patienten, die wegen eines PRL-sezernierenden Adenoms operiert wurden, berichteten die Autoren über eine Remission der Hyperprolaktinämie bei 46 von 59 Patienten (78 %) mit einem Mikroprolaktinom. Ähnliche Ergebnisse wurden in anderen neueren chirurgischen Serien berichtet. Eine vorangegangene Therapie mit dopaminergen Medikamenten hatte keinen Einfluss auf die chirurgischen Ergebnisse. Auf die Normalisierung der Hyperprolaktinämie folgt in der Regel eine Rückbildung des Hypogonadismus und der Kopfschmerzen. Darüber hinaus können auch bei Patienten ohne Normalisierung des PRL-Spiegels die Symptome zurückgehen. Über ein Wiederauftreten der Hyperprolaktinämie wurde bei einem unterschiedlichen Prozentsatz der Patienten berichtet; diese Diskrepanz ist nicht leicht zu erklären, da die Definition des Rückfalls und die Dauer der Nachbeobachtung in den Serien ähnlich sind. Die meisten Rezidive treten innerhalb von vier Jahren nach der Operation auf.

Komplikationen der Chirurgie

Die Sterblichkeit in 31 gepoolten chirurgischen Serien betrug 0,27 %. Diese Daten umfassen jedoch hauptsächlich Patienten aus den 1970er und 1980er Jahren, während neuere und einzentrische Serien ein Sterberisiko von 0 % bei Patienten mit Mikroprolaktinom zeigen. Unter den Nebenwirkungen der Operation ist das Risiko eines Hypopituitarismus besonders zu beachten. Nach den Erfahrungen der Autoren konnte bei allen Patienten, die wegen eines Mikroproalktinoms operiert wurden, eine normale Hypophysenfunktion erhalten werden, mit Ausnahme eines permanenten Diabetes insipidus in zwei von 59 Fällen (Losa). Ähnliche Daten wurden auch von anderen Autoren berichtet. Nur Turner et al. fanden in ihrer Serie eine sehr hohe Inzidenz von postoperativem Diabetes insipidus (15,6 %).

Schlussfolgerungen

Beide, die medikamentöse und die chirurgische Therapie, sind sehr wirksame Mittel bei der Behandlung von Patienten mit Mikroproalktinom. Es gibt mehrere Argumente, die für den einen oder anderen Ansatz bei der Erstbehandlung dieser Erkrankung sprechen. Die Autoren sind jedoch der Meinung, dass der behandelnde Arzt mit dem Patienten offen und objektiv die Vor- und Nachteile der medikamentösen bzw. chirurgischen Behandlung besprechen sollte, damit der Patient selbst entscheiden kann, welcher Ansatz in seiner Situation der beste ist. ■
Eine Version dieses Artikels mit Quellenangaben und einer zusätzlichen Tabelle finden Sie im Referenzteil auf der Website, die dieses Business Briefing unterstützt (www.touchbriefings.com).