In den verschiedenen Zonen der Leber unterscheiden sich die Hepatozyten in ihren physiologischen Funktionen, wobei die Hepatozyten in Zone 1 effizienter im oxidativen Stoffwechsel und die Hepatozyten in Zone 3 effizienter in der Biotransformation von Xenobiotika sind. Hepatozyten in Zone 1 sind als erste den in die Leber eindringenden Giftstoffen ausgesetzt; wenn diese Giftstoffe die Hepatozyten direkt schädigen (z. B. weißer Phosphor), ist das Muster der Zellschädigung periportal. Giftstoffe, die eine Bioaktivierung erfordern, um eine Schädigung zu verursachen (z. B. Paracetamol), führen in der Regel zu einer Leberschädigung in Zone 3 (zentrilobulär), da in diesem Bereich mehr biotransformierende Enzyme vorhanden sind. In diesem Bereich besteht auch die Gefahr einer hypoxischen Schädigung durch Giftstoffe, die die Sauerstoffversorgung der Zellen beeinträchtigen (z. B. Kohlenmonoxid). Aufgrund dieser Schwachstellen ist die zentrilobuläre Schädigung die häufigste Form der toxikologisch induzierten Leberschädigung. Massive Lebernekrosen betreffen ganze Leberläppchen und wurden mit der Exposition gegenüber einer Vielzahl von Giftstoffen in Verbindung gebracht, darunter Acetaminophen, Aflatoxin, Blaualgen und hepatotoxische Pilze. Die stückweise Nekrose ist eine weniger häufig vorkommende Form der Leberschädigung, bei der verstreute einzelne Hepatozytennekrosen oder Apoptose entlang der begrenzenden Platte zwischen den portalen Triaden auftreten; diese Form der Leberschädigung wurde mit immunvermittelten Prozessen in Verbindung gebracht, wie sie bei der durch nichtsteroidale entzündungshemmende Medikamente ausgelösten Hepatopathie zu beobachten sind.