Tamoxifen versus Aromatasehemmer

Tamoxifen gilt zwar immer noch weithin als Standard für die adjuvante endokrine Behandlung postmenopausaler Frauen mit lokalisiertem Brustkrebs, sofern dieser Hormonrezeptor-positiv ist, doch gibt es Probleme mit dem Wiederauftreten und unerwünschten Nebenwirkungen. Kürzlich wurden Vorbehalte über den künftigen Stellenwert von Tamoxifen geäußert, und es wurde dafür plädiert, dass es an der Zeit ist, von Tamoxifen auf die oralen Aromatasehemmer umzusteigen.

Es wurde kurz über einige Ergebnisse der ATAC-Studie (Teil der CORE-Studie) mit 9366 Frauen berichtet, die auf eine Dauer von 5 Jahren angelegt war und bei der unter anderem Tamoxifen direkt mit dem Aromatasehemmer Anastrozol verglichen wurde. Die Schlussfolgerung lautete, dass Anastrozol in solchen Fällen die bevorzugte Behandlung sein sollte. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 68 Monaten verlängerte Anastrozol signifikant das krankheitsfreie Überleben (575 Ereignisse mit Anastrozol gegenüber 651 mit Tamoxifen; Hazard Ratio = 0,87; 95% CI = 0,78, 0,97), verlängerte die Zeit bis zum Wiederauftreten und reduzierte signifikant die Zahl der Fernmetastasen (324 gegenüber 375) und der kontralateralen Brustkrebsfälle. Bei Anastrozol gab es weniger Abbrüche als bei Tamoxifen, was offenbar darauf zurückzuführen ist, dass Anastrozol auch mit weniger unerwünschten Wirkungen (insbesondere gynäkologischen Problemen und vaskulären Ereignissen) verbunden war, obwohl Arthralgie und Frakturen häufiger auftraten.

Die Rolle von Tamoxifen und den Aromatasehemmern als adjuvante Therapie bei Brustkrebs im Frühstadium bei postmenopausalen Frauen wurde überprüft, wobei drei Ansätze unterschieden wurden: Ersatz von Tamoxifen als adjuvante Therapie für 5 Jahre (frühe adjuvante Therapie); Sequenzierung von Tamoxifen vor oder nach einem Aromatasehemmer während der ersten 5 Jahre (frühe sequenzielle adjuvante Therapie); oder die Verwendung eines Aromatasehemmers nach 5 Jahren Tamoxifen (erweiterte adjuvante Therapie) . Die Schlussfolgerungen lauteten kurz gefasst, dass es zum Zeitpunkt der Erhebung kaum einen Unterschied zwischen den drei Methoden gab, was das Verhältnis von Nutzen und Schaden angeht. Die Autoren betonten jedoch, wie andere auch, dass sich diese Wirkstoffe bei der Verhinderung des Wiederauftretens der Krankheit als besser als Tamoxifen erweisen.

Es könnte durchaus eine Rolle für eine kombinierte Therapie mit Tamoxifen und einem Aromatasehemmer geben, wenn ein optimales Nutzen-Schaden-Verhältnis erreicht werden soll, wie eine Studie über eine Kombination aus Tamoxifen und Exemestan über 8 Wochen bei 33 postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs nahelegt. Auffallend war das Fehlen unerwünschter endokriner Wirkungen.

Andernorts wurde vorgeschlagen, die Patientinnen eine Zeit lang mit Tamoxifen zu behandeln und dann zur Weiterbehandlung auf Anastrozol umzustellen. Ein Bericht über die ABCSG-8-Studie und die ARNO-95-Studie (beides prospektive offene Studien) enthält Informationen zu diesem Ansatz. Frauen mit hormonsensitivem Brustkrebs im Frühstadium, die 2 Jahre lang adjuvant mit oralem Tamoxifen 20 oder 30 mg/Tag behandelt worden waren, wurden für den Rest ihrer adjuvanten Therapie randomisiert zu oralem Anastrozol 1 mg/Tag (n = 1618) oder Tamoxifen 20 oder 30 mg/Tag (n = 1606). Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 28 Monaten war das Risiko eines Ereignisses unter Anastrozol im Vergleich zu Tamoxifen hochsignifikant um 40 % reduziert (67 gegenüber 110 Ereignissen; Hazard Ratio = 0,60; 95 % CI = 0,44, 0,81). Bei den Anastrozol-Patientinnen traten signifikant mehr Frakturen, aber signifikant weniger Thrombosen auf als bei den Tamoxifen-Patientinnen. Diese Daten sprechen für eine Umstellung von Tamoxifen auf Anastrozol bei Patientinnen, die 2 Jahre lang adjuvantes Tamoxifen eingenommen haben.

Obgleich Tamoxifen in klinischen Studien die Knochenmineraldichte erhöhte, ist weniger klar, ob dies die Frakturraten in der normalen Praxis signifikant beeinflusst. In einer bevölkerungsbezogenen Fall-Kontroll-Studie bei Frauen über 50 Jahren in einer kanadischen Provinz wurden 11 096 Frauen mit osteoporotischen Frakturen (an Wirbeln, Handgelenk oder Hüfte) mit 33 209 Frauen verglichen, die keine Frakturen hatten. Bei den Frauen, die derzeit Tamoxifen einnahmen, traten weniger osteoporotische Frakturen auf (univariate OR = 0,68; 95% CI = 0,55, 0,84). Nach Kontrolle der demografischen und medizinischen Diagnosen, von denen bekannt ist, dass sie sich auf das Frakturrisiko auswirken, war die derzeitige Einnahme des Medikaments mit einem deutlich geringeren Gesamtrisiko für osteoporotische Frakturen verbunden (bereinigte OR = 0,68). Die unerwünschten Wirkungen von Tamoxifen auf die Gebärmutterschleimhaut (einschließlich der Entstehung von Myomen, Polypen und Gebärmutterkrebs) sind seit langem besorgniserregend, und es wird nun versucht, Wege zu finden, um diese Komplikationen zu verhindern oder umzukehren bzw. eine alternative Behandlung zu finden, die diese Risiken nicht birgt. Auch hier stehen die vielversprechenden Erfahrungen mit den Aromatasehemmern im Vordergrund der aktuellen Empfehlungen.

In einer prospektiven Studie an 77 konsekutiven Frauen mit postmenopausalem Brustkrebs, bei denen der Beginn einer endokrinen Behandlung gegen Brustkrebs geplant war, führte die Behandlung mit Tamoxifen oder einem Aromatasehemmer zu einer signifikanten Zunahme der Endometriumdicke und des Uterusvolumens nach 3 Monaten. Darüber hinaus führte Tamoxifen zur Bildung von Endometriumzysten und -polypen und zur Vergrößerung bereits bestehender Myome. Im Gegensatz dazu stimulierten Aromatasehemmer nicht das Wachstum der Gebärmutterschleimhaut und wurden nicht mit endometrialer Pathologie in Verbindung gebracht. Darüber hinaus verringerten sie die Dicke der Gebärmutterschleimhaut und das Gebärmuttervolumen bei Patientinnen, die zuvor Tamoxifen eingenommen hatten.

Diese Studie hat erneut bestätigt, dass Tamoxifen schon früh im Verlauf der Behandlung Probleme mit der Gebärmutterschleimhaut hervorrufen kann und dass diese Probleme bei Aromatasehemmern nicht auftreten, die die durch Tamoxifen hervorgerufenen Veränderungen der Gebärmutterschleimhaut sogar verringern können. Der Gedanke, dass die neuen oralen Aromatasehemmer Tamoxifen bei Brustkrebs ersetzen könnten, wurde im Jahr 2000 vorläufig geäußert und wird nun durch einige der oben zitierten Materialien sowie durch einen Konsens des Gremiums unterstützt. Unter Berufung auf Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten zu Anastrozol, Exemestan und Letrozol kamen die Autoren zu dem Schluss, dass Aromatasehemmer der dritten Generation als Erstlinientherapie für Hormonrezeptor-positiven fortgeschrittenen Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen in Frage kommen und auch für die präoperative Therapie von Brustkrebs verwendet werden können.