von Jasmine Nee und Martin Fried, MD

Peer Reviewed

LERNZIELE

1. Was ist eine Metformin-assoziierte Laktatazidose?
2. Wie führt eine schwere Azidämie zu einer akuten Nierenschädigung?
3. Wie behandelt man eine Metformin-assoziierte Laktatazidose?

FALLZUSAMMENFASSUNG

Der Patient ist ein 40-jähriger Mann mit Alkoholabhängigkeit und Typ-II-Diabetes, der sich wegen einer Alkoholintoxikation in der Notaufnahme vorstellte. Nachdem er hämodynamisch stabil und mit beruhigenden Laborwerten eingetroffen war, wurde er einige Stunden später tachypnoisch, verwirrt und lethargisch. Zu diesem Zeitpunkt gab er zu, dass er bei einem Selbstmordversuch „ein paar“ Metformin-Pillen eingenommen hatte. Die arteriellen Blutgase wiesen einen pH-Wert < 6,8 und ein Laktat > 22 mg/dL auf. Aufgrund dieser Dekompensation wurde er intubiert, auf der medizinischen Intensivstation aufgenommen und mit einer Hämodialyse über einen neu gelegten Hämodialysekatheter begonnen. Später wurde er auf kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration umgestellt, woraufhin sich seine Laktatazidose zurückbildete. Nach Beendigung der Hämodialyse stieg das Kreatinin des Patienten jedoch weiter an, so dass er zur weiteren Behandlung in die Allgemeinmedizin verlegt wurde.

Bei der Ankunft in der Allgemeinmedizin zeigte eine erste Urinanalyse eine Hämaturie mit roten Blutkörperchen und körnigen Abdrücken, aber keine Abdrücke von roten Blutkörperchen. Angesichts der unklaren Diagnose wurde eine Nierenbiopsie durchgeführt, die eine akute tubuläre Nekrose über mesangialen IgA-Ablagerungen ergab, was mit einer akuten Nierenschädigung im Rahmen einer neu diagnostizierten IgA-Nephropathie vereinbar ist. Es wurde angenommen, dass die akute tubuläre Nekrose die Folge einer durch Azidämie verursachten Hypotonie war. Die Kreatininwerte des Patienten sanken kontinuierlich und er wurde mit Plänen für eine nierenbezogene und psychiatrische Nachsorge nach Hause entlassen.

DISKUSSION

1. Was ist eine Metformin-assoziierte Laktatazidose?

Metformin, ein antihyperglykämisches Biguanid, ist ein häufig verwendetes Diabetesmedikament, das die Glukoseverwertung durch Förderung der Insulinbindung an Insulinrezeptoren in der Leber erhöht. Normalerweise wird Metformin am Glomerulus gefiltert und in seiner unveränderten Form mit dem Urin ausgeschieden.1 In der richtigen Dosis verändert Metformin die Insulinkonzentration nicht wesentlich und führt nur selten zu Hypoglykämie. Bei einer Untergruppe von Patienten kann sich Metformin jedoch in gefährlichen Mengen anreichern und zu einer Metformin-assoziierten Laktatazidose (MALA) führen. Ein erhöhtes Risiko für MALA besteht bei Patienten, die aufgrund von Erbrechen oder unzureichender oraler Aufnahme dehydriert sind, sowie bei Patienten mit Herzinsuffizienz, Ateminsuffizienz, Alkoholmissbrauch, Leberversagen oder einer chronischen Nierenerkrankung (CKD). Patienten können sich auch mit MALA vorstellen, nachdem sie bei einem Selbstmordversuch absichtlich eine Überdosis Metformin eingenommen haben.

Im Allgemeinen kann die Laktatazidose je nach Ätiologie in zwei Kategorien eingeteilt werden. Die Laktatazidose vom Typ A ist auf eine schlechte Gewebedurchblutung infolge eines Schocks zurückzuführen, während die Laktatazidose vom Typ B auf eine Milchsäureanreicherung infolge bestimmter Medikamente (z. B. Biguanide, Salicylate, Isoniazid, Albuterol) oder Krebserkrankungen (z. B. Lymphome, Leukämie) zurückzuführen ist. Ein wichtiger Vorbehalt ist der septische Schock, eine der häufigsten Ursachen für einen Schock, der oft als Typ-A-Milchazidose aufgrund von Hypoperfusion beginnt, aber als Typ-B-Prozess aufgrund einer veränderten oxidativen Phosphorylierung fortbestehen kann. In überhöhten Konzentrationen führt Metformin über 2 Mechanismen zu einer Laktatazidose vom Typ B. Erstens hemmt Metformin den mitochondrialen Atmungskettenkomplex I, wodurch die oxidative Atmung und die Aktivität des Zitronensäurezyklus eingeschränkt werden. Dadurch wird die hepatische Glukoneogenese blockiert, eine Verlagerung vom aeroben zum anaeroben Stoffwechsel vorangetrieben und eine Anhäufung von Milchsäure und ihren Substraten gefördert. Die Laktatazidose ist in diesem Fall als Reaktion auf eine sehr geringe Energiegewinnung zu sehen. Zweitens fördert Metformin die Umwandlung von Glukose in Laktat im splanchnischen Bett des Dünndarms.

Was die auffälligen Laborwerte betrifft, so zeigt ein erstes arterielles Blutgas bei Patienten mit MALA häufig einen sehr niedrigen pH-Wert (d. h. < 7,0), einen niedrigen Bikarbonatspiegel (d. h. < 10 mEq/L) und einen erhöhten Laktatspiegel (d. h. > 20 mg/dL). Ein übermäßiger Laktatspiegel, insbesondere bei CKD, kann eine ungewöhnlich hohe Anionenlücke verursachen. Die Patienten können auch eine ausgeprägte Leukozytose mit Bandämie aufweisen.

2. Wie führt eine schwere Azidämie zu einer akuten Nierenschädigung?

Traditionell wird angenommen, dass eine metabolische Azidose eine Folge von Nierenversagen ist. In Situationen wie MALA kann jedoch die Azidämie selbst der Auslöser für eine akute Nierenschädigung sein. Allgemein gesagt, schädigt eine schwere Azidämie mehrere Organsysteme mit neurologischen, Haut-, Herz-, Nieren-, gastrointestinalen und hämatologischen Symptomen. Die akute Nierenschädigung resultiert aus 2 primären Prozessen: (1) Nierenhypoperfusion und (2) eine direkte Verringerung der eGFR, die unabhängig von der Nierendurchblutung ist.

Der erste Prozess ist auf die kardialen Auswirkungen der schweren Azidämie zurückzuführen. Patienten mit MALA können innerhalb von 3 Stunden nach der Einlieferung in einen Schockzustand mit Hypothermie und Hypotonie geraten. Klinisch zeigen die Patienten Anzeichen von Atemnot, wie z. B. Hyperventilation mit Kussmaul-Atmung, einem Mechanismus der respiratorischen Kompensation einer schweren metabolischen Azidose. Hypotonie ist die Folge von Vasodilatation, schlechter Herzkontraktilität und einem Katecholaminschub, der zu Arrhythmie und verminderter Herzleistung führt. Der Schockzustand reduziert die Perfusion der Nieren und führt zu einer prärenalen akuten Nierenschädigung.

Der zweite Prozess basiert auf der Idee, dass das Vorhandensein einer nicht-nierenalen Azidose, wie z. B. einer Laktatazidose oder einer respiratorischen Azidose, die Retention organischer Anionen verschlimmern und die Produktion von Bikarbonat in den Nierentubuli unterdrücken kann. Bei schwerer Azidämie können die renalen Regulationsmechanismen zur Korrektur des Säure-Basen-Ungleichgewichts ironischerweise die metabolische Azidose verstärken, die interstitielle Fibrose fördern und eine bestehende chronische Nierenerkrankung verschlimmern. Obwohl die Einzelheiten dieser Reaktion noch unklar sind, werden Theorien vorgeschlagen, die eine durch Endothelin vermittelte tubulo-interstitielle Schädigung und eine anhaltende Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems beinhalten.

Die beiden oben erwähnten Prozesse haben unterschiedliche Pathophysiologien, können aber als Schlüsselkomponenten in einem Teufelskreis aus sich verschlechternder Nierenfunktion und metabolischer Azidose betrachtet werden. Eine akute Nierenschädigung als Folge der Azidämie kann die Laktatazidose weiter verschlimmern, was wiederum zu einer prärenalen akuten Nierenschädigung beiträgt.

3. Wie behandelt man eine Metformin-assoziierte Laktatazidose?

Zurzeit beschränkt sich die empfohlene Behandlung der MALA auf unterstützende Maßnahmen wie die Verabreichung von Aktivkohle nach einer akuten Einnahme von Metformin und die Sicherung der Atemwege, der Atmung und des Kreislaufs des Patienten. Bei einer Azidose mit einem pH-Wert < 7,10 können die Patienten eine Infusion von Natriumbicarbonat erhalten, obwohl diese Praxis umstritten ist. Weitere unterstützende Therapien sind die Verabreichung von Noradrenalin bei Hypotonie sowie warme Flüssigkeiten und Decken bei Unterkühlung. Wenn eine zusätzliche Herzunterstützung erforderlich ist, können die Patienten auch Vasopressin erhalten.

Umstrittener bei der Behandlung von MALA ist die Hämodialyse, die weitgehend Patienten mit ausgeprägter Azidose, bestehender Nierenerkrankung oder einer komorbiden kritischen Erkrankung vorbehalten ist. Die Hämodialyse korrigiert nachweislich wirksam Metformin-bedingte Säure-Basen-Störungen und baut Metformin effektiver ab. Etwa 85 % der Patienten sind in der Lage, mit einer insgesamt 15-stündigen Hämodialyse zu einem normalen therapeutischen Metforminspiegel zurückzukehren. Eine verlängerte Behandlung fördert jedoch die intrazelluläre Anreicherung von Metformin. Nach Beendigung der Hämodialyse kann die Umverteilung zu einem unerwünschten Wiederanstieg der Metforminkonzentration im Serum führen. Angesichts dieses Risikos nach der Hämodialyse ist es wichtig, bei hämodynamisch stabilen Patienten die Umstellung auf eine kontinuierliche Nierenersatztherapie (CRRT) oder eine intermittierende Hämodialyse zu erwägen, um sie zu schützen, wie es bei unserem Patienten der Fall war.

ZUSAMMENFASSUNG

MALA ist eine der gefährlichsten Nebenwirkungen von Metformin, die zu schwerem Nierenversagen mit einer alarmierenden geschätzten Sterblichkeitsrate von 25-50 % führen kann.1,13 Bei normalen therapeutischen Konzentrationen reduziert Metformin die hepatische Glukoseproduktion und erhöht die Insulinempfindlichkeit. Bei überhöhten Konzentrationen kann Metformin jedoch eine schwere Azidämie durch Milchsäureazidose vom Typ B hervorrufen. Daher sollte bei jedem Patienten mit Typ-II-Diabetes, der Metformin einnimmt und eine deutlich erhöhte metabolische Anionenlücke sowie einen hohen Laktatspiegel aufweist, unbedingt an eine MALA gedacht werden. Unabhängig von der Ätiologie der Azidose wirkt sich eine schwere Azidämie nachteilig auf mehrere Organsysteme aus und beeinträchtigt die Reaktion auf native und exogene Katecholamine, was bei der Behandlung berücksichtigt werden muss. Die derzeitige Behandlung von MALA konzentriert sich auf unterstützende Maßnahmen für Patienten mit Atemnot oder Schock sowie auf Therapien zur Senkung der Serumlaktat- und Metforminkonzentrationen, die auch Hämodialyse und CRRT umfassen können. Vor diesem Hintergrund sollte sorgfältig abgewogen werden, ob Metformin Patienten verschrieben oder verabreicht werden soll, die Risikofaktoren für eine MALA aufweisen, insbesondere eine mittelschwere bis schwere Niereninsuffizienz, eine Herz- oder Ateminsuffizienz, eine Laktatazidose in der Vorgeschichte, eine schwere Infektion oder eine schlechte Gewebeperfusion sowie eine abnorme Leberfunktion.

Dr. Jasmine Nee ist Medizinstudentin im dritten Jahr an der NYU School of Medicine

Dr. Martin Fried ist leitender Assistenzarzt an der NYU Langone Health

Gutachter: Kevin Felner, MD, Associate Professor, Division of Pulmonary/Critical Care, Department of Medicine, NYU Langone Health

Bild mit freundlicher Genehmigung von Wikimedia Commos

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