SEROQUEL XR – Pharmakologie Quetiapinfumarat

Kurzzeitstudien – Erwachsene

Die Wirksamkeit von SEROQUEL XR bei der Behandlung von Schizophrenie wurde in einer Kurzzeitstudie nachgewiesen, Die Wirksamkeit von SEROQUEL XR bei der Behandlung von Schizophrenie wurde in einer 6-wöchigen, placebokontrollierten Kurzzeitstudie an stationären und ambulanten Patienten mit Schizophrenie (n=573) nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten. SEROQUEL XR (einmal täglich) wurde an Tag 1 in einer Dosis von 300 mg verabreicht, und die Dosis wurde an Tag 2 auf 400 mg oder 600 mg und an Tag 3 auf 800 mg erhöht. Der primäre Endpunkt war die Veränderung des Gesamtscores der Positiv-Negativ-Syndrom-Skala (PANSS) am Ende der Behandlung (Tag 42) gegenüber dem Ausgangswert. SEROQUEL XR in den Dosierungen 400 mg, 600 mg und 800 mg einmal täglich war dem Placebo im PANSS-Gesamtscore am Tag 42 überlegen (Studie 1 in Tabelle 26).

Kurzzeitstudien – Jugendliche (13-17 Jahre)

Die Wirksamkeit von SEROQUEL XR bei der Behandlung von Schizophrenie bei Jugendlichen (13-17 Jahre) wurde durch eine 6-wöchige, doppelblinde, placebokontrollierte Studie belegt. Patienten, die die DSM-IV-Diagnosekriterien für Schizophrenie erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip in eine von drei Behandlungsgruppen eingeteilt: SEROQUEL 400 mg/Tag (n=73), SEROQUEL 800 mg/Tag (n=74), oder Placebo (n=75). Die Studienmedikation wurde mit 50 mg/Tag begonnen und am zweiten Tag auf 100 mg/Tag erhöht (aufgeteilt und zwei- oder dreimal täglich verabreicht). Anschließend wurde die Dosis in Schritten von 100 mg/Tag (aufgeteilt und zwei- oder dreimal täglich verabreicht) auf die Zieldosis von 400 mg/Tag oder 800 mg/Tag titriert. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die mittlere Veränderung des Gesamtwerts der Positiven und Negativen Syndromskala (PANSS) gegenüber dem Ausgangswert. SEROQUEL in einer Dosierung von 400 mg/Tag und 800 mg/Tag war Placebo in der Reduktion des PANSS-Gesamtscores überlegen (Studie 2 in Tabelle 26).

Erhaltungsstudien

In einer längerfristigen Studie (Studie 3), Klinisch stabile erwachsene ambulante Patienten (n=171), die die DSM-IV-Kriterien für Schizophrenie erfüllten und nach einer 16-wöchigen offenen Behandlung mit flexiblen Dosierungen von SEROQUEL XR (400 mg/Tag-800 mg/Tag) stabil blieben, wurden nach dem Zufallsprinzip entweder mit Placebo oder mit ihrem derzeitigen SEROQUEL XR (400 mg/Tag-800 mg/Tag) weiterbehandelt, um während der doppelblinden Fortsetzungsphase (Erhaltungsphase) einen möglichen Rückfall zu beobachten. Stabilisierung während der offenen Phase wurde definiert als Erhalt einer stabilen Dosis SEROQUEL XR und einem CGI-S≤4 und einem PANSS-Score ≤60 von Beginn bis Ende dieser offenen Phase (ohne Anstieg des PANSS-Gesamtscores um ≥10 Punkte). Ein Rückfall während der Doppelblindphase war definiert als ein Anstieg des PANSS-Gesamtscores um ≥30% oder ein CGI-Improvement-Score von ≥6 oder ein Krankenhausaufenthalt aufgrund einer Verschlimmerung der Schizophrenie oder die Notwendigkeit einer anderen antipsychotischen Medikation. Bei Patienten unter SEROQUEL XR war die Zeit bis zum Rückfall statistisch signifikant länger als bei Patienten unter Placebo (Abbildung 1).

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Rückfall der Schizophrenie (Studie 3)

PLA Placebo. QTP Quetiapin. XR Extended-release.

Hinweis: Die Ergebnisse stammen aus der Zwischenanalyse.

Bipolare I Störung, manische oder gemischte Episoden

Erwachsene

Die Wirksamkeit von SEROQUEL XR bei der akuten Behandlung manischer Episoden wurde in einer 3-wöchigen, Placebo-kontrollierten Studie (Studie 1 in Tabelle 27) bei Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für eine bipolare I-Störung mit manischen oder gemischten Episoden mit oder ohne psychotische Merkmale erfüllten (N=316). Die Patienten waren zum Zeitpunkt der Randomisierung mindestens 4 Tage lang stationär untergebracht. Die Patienten, die auf SEROQUEL XR randomisiert wurden, erhielten an Tag 1 300 mg und an Tag 2 600 mg. Danach konnte die Dosis zwischen 400 mg und 800 mg pro Tag angepasst werden.

Das primäre Bewertungsinstrument zur Beurteilung manischer Symptome in diesen Studien war die Young Mania Rating Scale (YMRS), eine 11-teilige Skala, die traditionell zur Beurteilung des Grades manischer Symptome in einem Bereich von 0 (keine manischen Merkmale) bis 60 (maximale Punktzahl) verwendet wird. SEROQUEL XR war Placebo in Bezug auf die Verringerung des YMRS-Gesamtscores in Woche 3 überlegen.

Die Wirksamkeit von SEROQUEL bei der Behandlung akuter manischer Episoden wurde auch in drei placebokontrollierten Studien bei Patienten nachgewiesen, die die DSM-IV-Kriterien für eine bipolare Störung mit manischen Episoden erfüllten. Diese Studien schlossen Patienten mit oder ohne psychotische Merkmale ein und schlossen Patienten mit Rapid Cycling und gemischten Episoden aus. Von diesen Studien waren zwei eine Monotherapie (12 Wochen) und eine eine Zusatztherapie (3 Wochen) zu Lithium oder Divalproex. Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studien waren die Veränderung des YMRS-Scores im Vergleich zum Ausgangswert nach 3 und 12 Wochen für die Monotherapie und nach 3 Wochen für die Zusatztherapie. Als Begleittherapie wird die gleichzeitige Einleitung oder anschließende Verabreichung von SEROQUEL mit Lithium oder Divalproex bezeichnet.

Die Ergebnisse der Studien sind wie folgt:

Monotherapie

In zwei 12-wöchigen Studien (n=300, n=299), in denen SEROQUEL mit Placebo verglichen wurde, war SEROQUEL Placebo bei der Verringerung des YMRS-Gesamtscores in den Wochen 3 und 12 überlegen. Die Mehrheit der Patienten in diesen Studien, die SEROQUEL einnahmen, wurde in einem Bereich zwischen 400 mg/Tag und 800 mg/Tag dosiert (Studien 2 und 3 in Tabelle 27).

Zusatztherapie

In einer 3-wöchigen placebokontrollierten Studie wurden 170 Patienten mit bipolarer Manie (YMRS ≥20) randomisiert, um SEROQUEL oder Placebo als Zusatzbehandlung zu Lithium oder Divalproex zu erhalten. Die Patienten konnten vor der Randomisierung eine adäquate Behandlung mit Lithium oder Divalproex erhalten haben oder nicht. SEROQUEL war Placebo überlegen, wenn es zusätzlich zu Lithium oder Divalproex allein verabreicht wurde, was die Verringerung der YMRS-Gesamtwerte anging. Die Mehrheit der Patienten in dieser Studie, die SEROQUEL einnahmen, wurde in einem Bereich zwischen 400 mg/Tag und 800 mg/Tag dosiert (Studie 4 in Tabelle 27).

Kinder und Jugendliche (10-17 Jahre)

Die Wirksamkeit von SEROQUEL XR bei der akuten Behandlung von manischen Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren I-Störung bei Kindern und Jugendlichen (10-17 Jahre) wurde aus einer 3-wöchigen, doppelblinden, placebokontrollierten, multizentrischen Studie extrapoliert. Patienten, die die DSM-IV-Diagnosekriterien für eine manische Episode erfüllten, wurden nach dem Zufallsprinzip in eine von drei Behandlungsgruppen eingeteilt: SEROQUEL 400 mg/Tag (n=95), SEROQUEL 600 mg/Tag (n=98), oder Placebo (n=91). Die Studienmedikation wurde mit 50 mg/Tag begonnen und am zweiten Tag auf 100 mg/Tag erhöht (geteilte Dosen, die zwei- oder dreimal täglich verabreicht wurden). Anschließend wurde die Dosis in Schritten von 100 mg/Tag in geteilten Dosen zwei- oder dreimal täglich auf eine Zieldosis von 400 mg/Tag oder 600 mg/Tag titriert. Die primäre Wirksamkeitsvariable war die mittlere Veränderung des YMRS-Gesamtwertes gegenüber dem Ausgangswert. SEROQUEL 400 mg/Tag und 600 mg/Tag waren Placebo in der Reduktion des YMRS-Gesamtscores überlegen (Studie 5 in Tabelle 27).

Bipolare Störung, depressive Episoden

Erwachsene

Die Wirksamkeit von SEROQUEL XR für die akute Behandlung von depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung bei Patienten, die die DSM-IV-Kriterien für eine bipolare Störung erfüllten, wurde in einer 8-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studie (N=280 ambulante Patienten). Die Studie umfasste Patienten mit Bipolar-I- und Bipolar-II-Störungen sowie Patienten mit und ohne Rapid-Cycling-Verlauf. Die Patienten, die auf SEROQUEL XR randomisiert wurden, erhielten 50 mg an Tag 1, 100 mg an Tag 2, 200 mg an Tag 3 und 300 mg an Tag 4 und danach.

Das primäre Bewertungsinstrument zur Beurteilung der depressiven Symptome war die Montgomery-Asberg-Depressions-Bewertungsskala (MADRS), eine 10-teilige, von einem Arzt bewertete Skala mit Werten von 0 (keine depressiven Merkmale) bis 60 (Höchstwert). Der primäre Endpunkt war die Veränderung des MADRS-Wertes in Woche 8 gegenüber dem Ausgangswert. SEROQUEL XR war Placebo bei der Verringerung des MADRS-Scores in Woche 8 überlegen (Studie 6 in Tabelle 28).

Die Wirksamkeit von SEROQUEL zur Behandlung von depressiven Episoden im Zusammenhang mit einer bipolaren Störung wurde in zwei identischen 8-wöchigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Studien (N=1045) nachgewiesen. An diesen Studien nahmen Patienten mit bipolarer Störung I oder II und mit oder ohne Rapid Cycling teil. Die Patienten, die auf SEROQUEL randomisiert wurden, erhielten eine feste Dosis von entweder 300 mg oder 600 mg einmal täglich.

Das primäre Bewertungsinstrument zur Beurteilung depressiver Symptome in diesen Studien war der MADRS. Der primäre Endpunkt in beiden Studien war die Veränderung des MADRS-Scores in Woche 8 gegenüber dem Ausgangswert. In beiden Studien war SEROQUEL dem Placebo hinsichtlich der Verringerung des MADRS-Scores in Woche 8 überlegen (Studien 7 und 8 in Tabelle 28). In diesen Studien wurde mit der 600-mg-Dosis kein zusätzlicher Nutzen festgestellt. Für die Gruppe mit einer Dosis von 300 mg wurden statistisch signifikante Verbesserungen gegenüber Placebo bei der allgemeinen Lebensqualität und der Zufriedenheit in Bezug auf verschiedene Bereiche der Funktionsfähigkeit festgestellt, die mit dem Q-LES-Q(SF) gemessen wurden.

Erhaltungstherapie als Ergänzung zu Lithium oder Divalproex

Die Wirksamkeit von SEROQUEL in der Erhaltungstherapie der Bipolar-I-Störung wurde in 2 placebokontrollierten Studien bei Patienten (n=1326), die die DSM-IV-Kriterien für die Bipolar-I-Störung erfüllten, nachgewiesen (Studien 9 und 10). In die Studien wurden Patienten aufgenommen, deren letzte Episode manisch, depressiv oder gemischt war, mit oder ohne psychotische Merkmale. In der offenen Phase mussten die Patienten mindestens 12 Wochen lang stabil auf SEROQUEL plus Lithium oder Divalproex eingestellt sein, um randomisiert werden zu können. Im Durchschnitt wurden die Patienten 15 Wochen lang stabilisiert. In der Randomisierungsphase setzten die Patienten die Behandlung mit Lithium oder Divalproex fort und wurden nach dem Zufallsprinzip entweder mit SEROQUEL (zweimal täglich insgesamt 400 mg/Tag bis 800 mg/Tag verabreicht) oder mit Placebo behandelt. Etwa 50 % der Patienten in der SEROQUEL-Gruppe hatten die Behandlung bis zum Tag 280 abgebrochen, und 50 % der Patienten in der Placebo-Gruppe hatten die Behandlung bis zum Tag 117 der Doppelblind-Studie abgebrochen. Der primäre Endpunkt in diesen Studien war die Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignisses (manische, gemischte oder depressive Episode). Ein Stimmungsereignis wurde definiert als Medikamenteneinnahme oder Krankenhausaufenthalt wegen einer Stimmungsepisode; YMRS-Score ≥20 oder MADRS-Score ≥20 bei zwei aufeinanderfolgenden Bewertungen; oder Studienabbruch aufgrund eines Stimmungsereignisses.

In beiden Studien war SEROQUEL dem Placebo überlegen, was die Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignisses anbelangt (Abbildung 2 und Abbildung 3). Der Behandlungseffekt war sowohl bei der Verlängerung der Zeit bis zum Wiederauftreten von manischen als auch von depressiven Episoden vorhanden. Die Wirkung von SEROQUEL war unabhängig von einer bestimmten Untergruppe (zugewiesener Stimmungsstabilisator, Geschlecht, Alter, Rasse, letzte bipolare Episode oder Rapid Cycling Verlauf).

Abbildung 2: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignisses (Studie 9)

Abbildung 3: Kaplan-Meier-Kurven der Zeit bis zum Wiederauftreten eines Stimmungsereignisses (Studie 10)

Die Wirksamkeit von SEROQUEL XR als Zusatztherapie zu Antidepressiva bei der Behandlung von MDD wurde in zwei 6-wöchigen placebokontrollierten Studien mit fester Dosierung (n=936) nachgewiesen. SEROQUEL XR 150 mg/Tag oder 300 mg/Tag wurde als Zusatztherapie zu einer bestehenden Antidepressivatherapie bei Patienten verabreicht, die zuvor auf mindestens ein Antidepressivum unzureichend angesprochen hatten. SEROQUEL XR wurde an den Tagen 1 und 2 in einer Dosierung von 50 mg/Tag verabreicht und am Tag 3 für beide Dosisgruppen auf 150 mg/Tag erhöht. Am 5. Tag wurde die Dosis auf 300 mg/Tag in der Gruppe mit der festen Dosierung von 300 mg/Tag erhöht. Ein unzureichendes Ansprechen wurde definiert als anhaltende depressive Symptome während der aktuellen Episode trotz der sechswöchigen Einnahme eines Antidepressivums in einer Dosis, die mindestens der angegebenen Mindestdosis entsprach. Der mittlere HAM-D-Gesamtscore lag bei Studienbeginn bei 24, und 17 % der Patienten erreichten 28 oder mehr Punkte. Die Patienten nahmen vor Studienbeginn verschiedene Antidepressiva ein, darunter SSRIs (Paroxetin, Fluoxetin, Sertralin, Escitalopram oder Citalopram), SNRIs (Duloxetin und Venlafaxin), TCAs (Amitriptylin) und andere (Bupropion).

Der primäre Endpunkt in diesen Studien war die Veränderung der Montgomery-Asberg Depression Rating Scale (MADRS) vom Ausgangswert bis zur Woche 6. SEROQUEL XR 300 mg einmal täglich als Zusatzbehandlung zu einer anderen antidepressiven Therapie war in beiden Studien dem Antidepressivum allein in Bezug auf die Verringerung der MADRS-Gesamtwerte überlegen. SEROQUEL XR 150 mg einmal täglich als Zusatzbehandlung war in einer Studie (Studien 1 und 2 in Tabelle 29) hinsichtlich der Verringerung des MADRS-Gesamtscores einer antidepressiven Therapie allein überlegen.