Septischer Schock verursacht durch Klebsiella pneumoniae Carbapenemase-produzierenden Enterobacter gergoviae bei einem neutropenischen Patienten mit Leukämie

FALLBERICHT

Ein 70-jähriger Mann mit refraktärer akuter myeloischer Leukämie wurde zur Erprobung eines neuen Chemotherapeutikums ins Krankenhaus eingeliefert, Elacytarabin. Neun Tage nach Beginn der Therapie entwickelte er Fieber, Bauchschmerzen und Hypotonie im Zusammenhang mit einer Neutropenie, so dass er auf der Intensivstation aufgenommen werden musste. Die Computertomographie des Abdomens ergab Befunde, die auf eine Typhlitis hindeuteten, und in den Blutkulturen wurden Enterobacter cloacae, der für alle getesteten Erreger empfindlich war, Methicillin-empfindlicher Staphylococcus aureus und Clostridium septicum nachgewiesen. Er wurde mit intravenösem Vancomycin und Piperacillin-Tazobactam behandelt und zeigte eine klinische Besserung und ein Abklingen der Bakteriämie.

Zehn Tage nach der anfänglichen Bakteriämie entwickelte er eine zweite Episode von Fieber und Bauchschmerzen im Rahmen einer anhaltenden Neutropenie und es wurde ein partieller Dünndarmverschluss festgestellt. Er erhielt drei Tage lang eine empirische Meropenem-Behandlung, die jedoch auf Trimethoprim-Sulfamethoxazol (TMP-SMX) umgestellt wurde, nachdem in den Blutkulturen Stenotrophomonas maltophilia nachgewiesen wurde. Fieber und Bakteriämie klangen ab, aber eine Knochenmarksbiopsie ergab eine refraktäre Leukämie. Eine Woche später wurde Meropenem wegen erneutem Fieber erneut verabreicht, aber die Kulturen von diesem Tag waren negativ.

Am 30. Krankenhaustag, 2 Tage nach der erneuten Verabreichung von Meropenem, entwickelte er akute Atemnot und Bauchschmerzen ohne Fieber. Bei der Untersuchung geriet er in Atemnot und war lethargisch, tachykard, hypotensiv und hypoxisch. Die Atemgeräusche waren im rechten unteren Lungenbereich vermindert, und sein Abdomen war aufgebläht und schmerzempfindlich. Die Laboruntersuchungen ergaben eine Leukozytenzahl von 100 Zellen/μl, eine Thrombozytenzahl von 8.000 Zellen/μl und ein Gesamtbilirubin von 4,4 mg/dl. Die Röntgenaufnahmen von Brust und Bauch zeigten einen rechtsseitigen Pleuraerguss und wenig Darmgas.

Er entwickelte rasch ein Atemversagen und musste endotracheal intubiert und mechanisch beatmet werden. Wegen der trotz Flüssigkeitsreanimation anhaltenden Hypotonie wurden Vasopressoren verabreicht. Sein zentraler Venenkatheter (ZVK) wurde entfernt und ein neuer ZVK gelegt. Es wurden drei Sätze von Blutkulturen angelegt, und zusätzlich zu Meropenem und TMP-SMX wurden Linezolid, Amikacin und Micafungin empirisch verabreicht. Alle drei Sätze von Blutkulturen fielen innerhalb von 16 Stunden positiv für gramnegative Stäbchen aus. Er erhielt weiterhin Meropenem, Amikacin und TMP-SMX, entwickelte jedoch ein akutes Nierenversagen und eine sich verschlechternde Leberschädigung und blieb beatmungsabhängig. Angesichts seiner schlechten Prognose aufgrund der refraktären Leukämie und des Multiorganversagens wurden die unterstützenden Maßnahmen eingestellt. Er starb 4 Tage nach seiner akuten Dekompensation, am Krankenhaustag 34.

Die gramnegativen Stäbchen wurden als Meropenem-resistente Enterobacter gergoviae identifiziert. Das Isolat war ein mukoider Laktosefermenter, der Oxidase- und Indol-negativ war. Enterobacter gergoviae wurde mit einer Vitek2 GN-Karte (Produkt Nr. 21341; bioMérieux, Durham, NC) mit einer 100%igen Übereinstimmung und mit API-20E (bioMérieux) mit einer 99,9%igen Übereinstimmung identifiziert. Die Identität des Isolats wurde in zweifacher Ausführung durch matrixunterstützte Laserdesorptionsionisations-Flugzeit-Massenspektrometrie (MALDI-TOF MS) (Bruker Biotyper; Bruker Daltonics Inc, Billerica, MA) mit einem hohen log-Score von 2,315 bei direktem Abstrich und durch Sequenzierung der 16S ribosomalen DNA in voller Länge (1).

Das E. gergoviae-Blutisolat war nicht nur resistent gegen Meropenem, sondern auch gegen Piperacillin-Tazobactam, Aztreonam, Cefepim und Trimethoprim-Sulfamethoxazol. Er war empfindlich gegenüber Levofloxacin, Gentamicin, Amikacin und Tigecyclin. Obwohl es keine Grenzwerte des Clinical and Laboratory Standards Institute für Polymyxin B und Enterobacteriaceae gibt, wurde der für Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter spp. zugelassene Empfindlichkeitsgrenzwert von <2 μg/ml angewendet, und das Isolat wurde als empfindlich gegenüber Polymyxin B eingestuft. Die vollständigen Ergebnisse der antimikrobiellen Empfindlichkeitstests sind in Tabelle 1 aufgeführt. Der anfängliche NucliSENS EasyQ Klebsiella pneumoniae Carbapenemase (KPC)-Amplifikationstest in Echtzeit auf der Basis von Nukleinsäuresequenzen (NASBA) zeigte an, dass dieser Stamm positiv für das KPC-Gen war (NucliSENS EasyQ; bioMérieux). Weitere PCR- und Sequenzierungstests ergaben, dass das Isolat Gene für KPC-3 und TEM-1 beherbergte, aber negativ für Gene war, die für andere β-Lactamasen kodieren, einschließlich NDM, VIM, IMP, OXA-48, CTX-M, SHV und AmpCs (2-4).

KPC ist eine Plasmid-vermittelte Ambler-Carbapenemase der Klasse A, die Carbapeneme und alle anderen antimikrobiellen β-Lactam-Wirkstoffe hydrolysiert. KPC-produzierende Enterobacteriaceae (KPC-E) besitzen in der Regel auch Gene, die eine Resistenz gegen andere antimikrobielle Klassen verleihen, die bei gramnegativen Infektionen eingesetzt werden. So sind viele KPC-E-Isolate nur gegenüber Polymyxin und Tigecyclin empfindlich (5). KPC wurde erstmals im Jahr 2001 von einem Isolat aus North Carolina gemeldet (6). In den letzten zehn Jahren haben sich KPC-Produzenten in den Vereinigten Staaten und weltweit verbreitet und sind zum vorherrschenden Mechanismus der Carbapenem-Resistenz bei Enterobacteriaceae geworden (7). Obwohl KPCs am häufigsten bei K. pneumoniae-Isolaten identifiziert wurden, sind sie auch bei anderen Enterobacteriaceae nachgewiesen worden, darunter Escherichia coli (8), Klebsiella oxytoca (9), Serratia marcescens (10), Proteus mirabilis (11), Citrobacter freundii (10) und Salmonella enterica subsp. enterica serovar Cubana (12). Auch unter Isolaten von Enterobacter cloacae und Enterobacter aerogenes sind KPC zunehmend verbreitet (13). Berichte über KPC bei anderen Enterobacter-Spezies sind jedoch spärlich.

Obwohl Enterobacter-Spezies zu den häufigsten Verursachern gramnegativer Infektionen im Zusammenhang mit dem Gesundheitswesen gehören (14), ist E. gergoviae ein seltener Erreger beim Menschen. E. gergoviae wurde erstmals 1976 beschrieben und kommt in verschiedenen Umweltbereichen vor, darunter in Abwässern, Böden und Lebensmitteln (15). Er wurde auch in verdorbenen kosmetischen Produkten nachgewiesen (16). In einer Untersuchung von 399 Enterobacter-Isolaten, die in 48 medizinischen Zentren in den Vereinigten Staaten, Kanada und Lateinamerika Bakteriämie verursachten, waren nur 2 (0,5 %) E. gergoviae (17). Zu den veröffentlichten Berichten über durch E. gergoviae verursachte Infektionen gehören Bakteriämien bei Neugeborenen und bei einem mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) infizierten intravenösen Drogenkonsumenten (18, 19), Infektionen der unteren Atemwege bei einem Säugling und bei einem Patienten mit metastasiertem Lungenkrebs (20, 21), nosokomiale Harnwegsinfektionen (15), Osteomyelitis (22) und traumatische Endophthalmitis (23). Die Mehrheit der infizierten Patienten in diesen Berichten hatte ein geschwächtes Immunsystem aufgrund eines hohen Alters, einer HIV-Infektion oder einer malignen Erkrankung.

Enterobacter gergoviae-Isolate sind in der Regel resistent gegen Penicillin und Oxacillin und häufig auch gegen Cefoxitin. Sie produzieren jedoch geringere Mengen an β-Laktamase als viele andere Enterobacter-Spezies und sind häufig empfindlich gegenüber Ampicillin und Cephalosporinen der ersten Generation (24, 25). In diesem Bericht wird zum ersten Mal eine klinisch bedeutsame Infektion beschrieben, die durch KPC-produzierende E. gergoviae verursacht wurde. Nach unserem Kenntnisstand wurde bisher nur ein KPC-produzierendes E. gergoviae-Isolat gemeldet, und dieses war Teil eines Überwachungsprogramms, das keine klinischen Informationen enthielt (10). Die fortgesetzte Übertragung von blaKPC zwischen Bakteriengattungen und -spezies stellt eine ernsthafte Herausforderung für Kliniker und Mitarbeiter der Infektionsprävention dar.

Der Patient in diesem Bericht wies mehrere Faktoren auf, die mit einem erhöhten Risiko einer Infektion mit einem KPC-produzierenden Organismus verbunden sind, darunter ein kürzlicher Aufenthalt auf der Intensivstation, eine kürzliche Carbapenem-Anwendung und ein längerer Krankenhausaufenthalt (26, 27). KPC-produzierende Organismen sind in New Yorker Krankenhäusern endemisch (28) und kommen besonders häufig auf den Intensivstationen unseres Krankenhauses vor, wo 18 % der K. pneumoniae- und 16 % der Enterobacter cloacae-Isolate resistent gegen Meropenem sind. Daher erwarb dieser Patient seine KPC-produzierende E. gergoviae-Infektion wahrscheinlich während seines Aufenthalts auf der Intensivstation.

Neutropenische Patienten mit hämatologischen Malignomen sind stark immungeschwächt und daher einem Risiko für invasive Infektionen durch ungewöhnliche Erreger mit begrenzter Virulenz, wie E. gergoviae, ausgesetzt. Das Auftreten von KPC in diesen opportunistischen Erregern stellt eine zusätzliche Bedrohung für diese immungeschwächten Wirte dar. Ohne eine sofortige Behandlung, die gegen das infektiöse Isolat wirkt, haben neutropenische Patienten mit gramnegativer Bakteriämie eine hohe Sterblichkeitsrate (29). Für die empirische Behandlung von Fieber bei neutropenischen Patienten werden β-Laktame mit breitem Wirkungsspektrum empfohlen, die von KPC inaktiviert werden (30). Bei neutropenischen Patienten mit Bakteriämie aufgrund von KPC-produzierenden Organismen kommt es daher in der Regel zu langen Wartezeiten bis zum Beginn einer aktiven Therapie und zu einer Sterblichkeitsrate von fast 70 % (31). Der Patient in diesem Bericht erhielt empirisches Amikacin, das in vitro gegen sein infektiöses Isolat wirksam war. Dennoch starb er innerhalb von 4 Tagen nach Beginn der Bakteriämie an einem septischen Schock. Aminoglykoside zeigen als Monotherapie bei neutropenischen Patienten mit gramnegativer Bakteriämie eine geringe Wirksamkeit und sind nicht durchgängig gegen KPC-E aktiv (5, 32).

Neue Strategien sind erforderlich, um die aufkommende Bedrohung durch KPC-E bei neutropenischen Patienten zu bekämpfen. Eine Strategie, die in Einrichtungen, in denen KPC-E endemisch sind, in Betracht gezogen werden sollte, besteht darin, neutropenische Patienten zu identifizieren, die ein hohes Risiko für eine KPC-E-Infektion haben, wie der Patient in diesem Bericht, und ein Polymyxin zu ihrer empirischen antimikrobiellen Behandlung hinzuzufügen, während sie auf die Ergebnisse der Blutkultur warten, wenn sie sich mit Sepsis vorstellen. Bevor diese Strategie erfolgreich umgesetzt werden kann, sind jedoch weitere Daten zu den Risikofaktoren für eine KPC-E-Infektion in dieser Bevölkerungsgruppe erforderlich. Das Auftreten von KPC-E bei neutropenischen Patienten unterstreicht auch die Notwendigkeit einer verbesserten molekularen Diagnostik, um diese und andere multiresistente Erreger schnell zu identifizieren, sowie neuer antimikrobieller Wirkstoffe mit Aktivität gegen KPC-E.