Schwere Diltiazem-Vergiftung, behandelt mit Hyperinsulinämie-Euglykämie und Lipidemulsion

Abstract

Einleitung. Kalziumkanalblocker (CCBs) werden in großem Umfang zur Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen eingesetzt. CCB-Vergiftungen sind mit einer erheblichen kardiovaskulären Toxizität verbunden und können tödlich sein. Derzeit gibt es kein spezifisches Gegenmittel, und die Behandlung von CCB-Vergiftungen erfolgt unterstützend; diese unterstützende Therapie ist jedoch oft unzureichend. Wir stellen einen klinischen Fall einer schweren Diltiazem-Vergiftung und die angewandten therapeutischen Ansätze vor. Fallbericht. Ein 55-jähriger Mann wurde nach freiwilliger Einnahme mehrerer Medikamente, darunter Diltiazem mit verlängerter Wirkstofffreisetzung (7200 mg), in die Intensivstation eingeliefert. Der Patient entwickelte Symptome eines therapierefraktären Schocks und benötigte eine mechanische Beatmung, einen temporären Herzschrittmacher und eine Nierenersatztherapie. Etwa 17 Stunden nach der Medikamenteneinnahme wurde eine Hyperinsulinämie-Euglykämie mit einer Lipidemulsionstherapie eingeleitet, gefolgt von einer progressiven hämodynamischen Erholung innerhalb von etwa 30 Minuten. Die toxikologische Serumanalyse 12 Stunden nach der Medikamenteneinnahme ergab einen Diltiazem-Serumspiegel von 4778 ng/ml (therapeutischer Wert: 40-200 ng/ml). Schlussfolgerungen. Dieser Fallbericht unterstützt die therapeutische Wirksamkeit von Hyperinsulinämie-Euglykämie und Lipidemulsion bei der Behandlung einer schweren Diltiazem-Vergiftung.

1. Einleitung

Diltiazem ist ein Nicht-Dihydropyridin-Calciumkanalblocker vom L-Typ (CCB), der bei der Behandlung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen weit verbreitet ist. Die Verschreibung von CCB hat in den letzten Jahren erheblich zugenommen und damit auch die Zahl der Fälle von freiwilligen und unfreiwilligen Vergiftungen.

Im Jahr 2011 meldete die American Association of Poison Control Centers 1995 Todesfälle aufgrund der Exposition gegenüber toxischen Substanzen, von denen 1689 auf Medikamente zurückzuführen waren (84,7 %) . Nach Analgetika und Antidepressiva waren Herz-Kreislauf-Medikamente am häufigsten betroffen. Von diesen Medikamenten wurden am häufigsten CCB verwendet.

Eine Überdosierung von Kalziumkanalblockern kann lebensbedrohliche Auswirkungen haben, wie z. B. Bradykardie, AV-Block, Hypotonie, metabolische Azidose und Schock, der häufig auf konventionelle Therapien nicht anspricht.

Die Behandlung von CCB-Vergiftungen beschränkt sich auf organunterstützende Maßnahmen. Die Bedeutung der Hyperinsulinämie-Euglykämie und der Lipidemulsionstherapie wurde erst kürzlich für die Behandlung dieser Patienten erkannt. Traditionell werden diese Verfahren als späte Rettungstherapie bei CCB-Vergiftungen eingesetzt, wenn andere Maßnahmen versagt haben.

Wir stellen hier den klinischen Fall eines Patienten mit schwerer Diltiazem-Vergiftung vor, bei dem Hyperinsulinämie-Euglykämie und Lipidemulsionstherapie zur hämodynamischen Stabilisierung beitrugen.

2. Klinischer Fall

Ein 55-jähriger Mann wurde etwa zwei Stunden nach der freiwilligen Einnahme mehrerer Medikamente, darunter Diltiazem (7200 mg), Perindopril (150 mg), Simvastatin (280 mg) und Escitalopram (600 mg), mit einem niedrigen Bewusstseinszustand in die Notaufnahme eingeliefert.

Der Patient wies eine Vorgeschichte mit essentieller arterieller Hypertonie, ischämischer Herzerkrankung, Dyslipidämie und schwerer Depression auf.

Bei der Aufnahme ins Krankenhaus war er komatös mit einem Glasgow Coma Score (GCS) von 8, einem Blutdruck (BP) von 77/44 mmHg und einer Herzfrequenz (HR) von 48 bpm.

Der Patient wurde mit intravenöser Flüssigkeit, Atropin, Glukagon, Natriumbikarbonat und Kalziumglukonat behandelt. Schwere Bradykardie und Hypotonie blieben bestehen, weshalb eine Dopamininfusion eingeleitet wurde (maximale Dosis: 7,5 mcg/kg/min).

Die Daten der Laboruntersuchungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die arteriellen Blutgase (FiO2 0,3) zeigten eine metabolische Azidose (pH 7,306, PCO2 34,0 mmHg, PO2 90,3 mmHg, HCO3 17,6 mmol/L und Laktat 3,9 mmol/L).

Ein Elektrokardiogramm wurde durchgeführt und zeigte einen Sinusrhythmus mit 48 Schlägen pro Minute, einen atrioventrikulären Block ersten Grades und das Muster eines kompletten Rechtsschenkelblocks.

Der Zustand entwickelte sich zu einem refraktären Schock, und der Patient entwickelte ein akutes Nierenversagen mit Oligurie. Zu diesem Zeitpunkt wurde er auf der Intensivstation aufgenommen.

Eine aggressive Flüssigkeitsreanimation und vasopressorische Unterstützung mit Dopamin, Noradrenalin, Epinephrin, Terlipressin und Dobutamin wurden eingeleitet, wobei die Hämodynamik schlecht reagierte. Es wurde eine zunehmende Verschlechterung der Laktatazidose beobachtet (Tabelle 2). Eine intravenöse Kalziuminfusion von 2 g/h wurde eingeleitet, und eine Nierenersatztherapie wurde eingeleitet (kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration mit Abflussraten von 35 ml/Kg/h), ohne dass sich seine kardiovaskuläre Insuffizienz wesentlich veränderte.

Der Bewusstseinszustand des Patienten verschlechterte sich weiter (GCS: 5), woraufhin er tracheal intubiert wurde und eine invasive mechanische Beatmung eingeleitet wurde. Der Patient entwickelte eine schwere Bradykardie, die einen vorübergehenden Herzschrittmacher erforderlich machte.

Nach etwa 9 Stunden auf der Intensivstation hielt die refraktäre Hypotonie an. Zu diesem Zeitpunkt wurde eine 20%ige Fettemulsionsinfusion mit einer Rate von 0,5 ml/Kg/h verschrieben, plus (iv) kurzwirksames Humaninsulin in steigender Dosierung bis zu einer Höchstdosis von 45 U/h und 30%ige Dextrose in Wasserinfusion mit Anpassung der Infusionsrate zur Aufrechterhaltung der Euglykämie.

Ungefähr 30 Minuten nach Beginn dieser unterstützenden Maßnahmen wurde eine fortschreitende hämodynamische Verbesserung mit einer Normalisierung der Milchsäureanämie beobachtet (Tabelle 2), die ein allmähliches Absetzen der vasopressorischen Unterstützung sowie die Erholung des eigenen Herzrhythmus ermöglichte.

Nach 48 Stunden auf der Intensivstation wurde der Patient erfolgreich von der Beatmungs- und Vasopressorunterstützung entwöhnt.

Trotz der Erholung der Diurese bestand die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie fort, bis eine hämodynamische Stabilisierung beobachtet wurde. Die kontinuierliche veno-venöse Hämodiafiltration wurde eingestellt und auf intermittierende Hämodialyse umgestellt. Der Patient wurde am 4. Tag seines Krankenhausaufenthalts aus der Intensivstation entlassen. Tag der Intensivstation entlassen. Die Nierenfunktion erholte sich vollständig und der Patient konnte nach 3 Tagen nach Hause gehen.

Die Plasmakonzentration von Diltiazem 12 Stunden nach der Einnahme betrug 4778 ng/ml (therapeutischer Wert: 40-200 ng/ml), d.h. fast 24-mal über der oberen Grenze des therapeutischen Bereichs.

3. Diskussion

In diesem klinischen Fall beschreiben die Autoren eine schwere CCB-Vergiftung (fast das 24-fache des oberen Volumens des therapeutischen Bereichs), die zu einem schweren therapierefraktären Schock mit multiplem Organversagen führte, das sich erst durch die Behandlung mit Hyperinsulinämie-Euglykämie und Lipidemulsion erholte.

Die kardiovaskulären Wirkungen einer CCB-Vergiftung beruhen auf einer übermäßigen Blockade der L-Typ-Calciumkanäle in den Myokardzellmembranen des elektrischen Reizleitungssystems des Herzens und des glatten Gefäßmuskelgewebes, wodurch der Eintritt von Calcium in die Zellen verhindert wird. Daher werden der kardiale Inotropismus, Dromotropismus und Chronotropismus sowie der Gefäßtonus reduziert. Darüber hinaus hemmt CCB den Kalziumeinstrom in die Betazellen der Bauchspeicheldrüse und das periphere Gewebe, was zu einer verminderten Insulinausscheidung und einer peripheren Resistenz gegenüber der Wirkung von CCB führt. Die konventionelle Therapie einer CCB-Vergiftung umfasst die Verabreichung von Flüssigkeiten, Kalziumsalzen, Glukagon und Vasopressoren.

Eine extrakorporale Eliminierung durch konventionelle Hämofiltration und Dialyse wird nicht empfohlen, da diese Wirkstoffe an Plasmaproteine binden und ein großes Verteilungsvolumen haben. In einem Fallbericht über eine schwere Diltiazem-Vergiftung wurde das Molecular Adsorbent Recirculating System (MARS) erfolgreich eingesetzt. Diese Technik ist jedoch teuer und nicht immer rechtzeitig verfügbar.

In unserem Fall kam es zu einer raschen Verschlechterung des klinischen Zustands und zur Refraktärität gegenüber der konventionellen Therapie, die sich nach der Verschreibung einer Hyperinsulinämie-Euglykämie- und Lipidinfusionstherapie rasch umkehrte.

Unter normalen Umständen verwenden die Herzmuskelzellen die Oxidation freier Fettsäuren als Energiesubstrat für den aeroben Stoffwechsel. Bei einer CCB-Vergiftung ist die Aufnahme von freien Fettsäuren durch das Myokard vermindert, und das Myokard verwendet Glukose als Energiesubstrat. Der Rückgang der Gewebedurchblutung infolge der übermäßigen Blockade der vaskulären Kalziumkanäle erschwert jedoch die Verteilung der Glukose im Gewebe. Gleichzeitig verhindern Hypoinsulinämie und Insulinresistenz die Aufnahme von Glukose durch die Herzmuskelzellen und die glatte Gefäßmuskulatur, wodurch die Nutzung von Glukose als Energiesubstrat eingeschränkt wird. Der Mangel an Energiesubstrat verschlimmert die kardiovaskuläre Depression, die durch die Blockierung der Kalziumkanäle bereits beeinträchtigt ist.

Diese Mechanismen führten zu der Hypothese, dass die Verabreichung von hochdosiertem Insulin zur Behandlung von CCB-Vergiftungen die Hypoinsulinämie und die Insulinresistenz kompensieren und somit den Teufelskreis unterbrechen könnte, der für die fortschreitende hämodynamische Verschlechterung und letztlich den Tod des Patienten verantwortlich ist. Die Wirksamkeit und Sicherheit dieser Behandlung wurde in mehreren Fällen von CCB-Vergiftungen nachgewiesen.

Die therapeutische Hyperinsulinämie-Euglykämie besteht aus einer kontinuierlichen Infusion von hochdosiertem kurzwirksamen Insulin (0,5-1 UI/kg) mit gleichzeitiger Glukoseinfusion, die titriert wird, um die Glykämie innerhalb normaler Grenzen zu halten, was eine Glukosedosis von 15-30 g/h erfordern kann.

Lipidemulsion wurde zur Behandlung von Vergiftungen durch Lokalanästhetika eingesetzt. Die Datenlage ist unzureichend, um den Einsatz der Lipidemulsion als erste Option zu unterstützen; allerdings wurde diese Therapie als Rettungstherapie bei pharmazeutischen Vergiftungen durch andere lipophile Arzneimittel, insbesondere CCBs, eingesetzt. Der genaue Wirkmechanismus dieser Behandlung ist nicht bekannt. Die am weitesten akzeptierte Theorie besagt, dass die Emulsion als „Lipid-Senke“ fungiert, die ein lipophiles Arzneimittelmolekül umgibt und es unwirksam macht.

4. Schlussfolgerungen

Die Kombination aus Hyperinsulinämie-Euglykämie und Lipidemulsionstherapie war wirksam für die hämodynamische Erholung eines Patienten mit refraktärem kardiogenem Schock infolge einer schweren Diltiazem-Vergiftung. Die frühzeitige Verschreibung dieser Therapien bei Patienten mit einer CCB-Vergiftung kann deren Prognose verbessern.