Als Assistenzarzt in der Inneren Medizin und als Stipendiat in der Lungenheilkunde/kritischen Pflege habe ich Fluorchinolone geliebt. Sie waren wirksam, leicht zu verschreiben und hatten eine 100 %ige orale Bioverfügbarkeit (Offenlegung: Ich bekam in dieser Zeit eine Avelox-Traumaschere geschenkt)(1). Durch meine Vollzeittätigkeit auf der Intensivstation musste ich jedoch feststellen, dass diese Medikamente für schwerkranke Patienten nicht so gut geeignet sind.

Grund Nr. 1: Zunehmende Resistenz schränkt den Einsatz von Fluorchinolonen als Monotherapie bei Sepsis ein

Die Vorteile der Fluorchinolone waren auch ihre Achillesferse (kein Wortspiel beabsichtigt). Fluorchinolone sind die am häufigsten verwendeten Antibiotika unter den ambulant verschriebenen Medikamenten und werden für alles von Divertikulitis bis zu Erkältungen eingesetzt (Douros 2015). Dieser Erfolg hat das rasche Auftreten von Antibiotikaresistenzen begünstigt (Asenio 2011):

Es gab eine Zeit, da konnten Fluorchinolone als Monotherapie bei Urosepsis eingesetzt werden. Ciprofloxacin plus Metronidazol („Cipro-Flagyl“) wurde bei abdominaler Sepsis eingesetzt. Die meisten Antibiogramme zeigen jedoch, dass Fluorchinolone nur ~75 % von E. Coli (dem häufigsten gramnegativen Erreger; Rotschafer 2011) abdecken. Somit können Fluorchinolone nicht mehr zur Abdeckung gramnegativer Erreger herangezogen werden.

Eine empirische Therapie mit Fluorchinolonen als primärem oder einzigem Wirkstoff sollte extrem begrenzt sein -Rotschafer 2011 Critical Care Clinics

Grund Nr. 2: Fluorchinolone tragen wenig zu den Beta-Laktam-Antibiotika bei, wenn sie zur doppelten Abdeckung von Pseudomonas verwendet werden

Sehr gut, vielleicht können wir Fluorchinolone nicht als Monotherapie verwenden. Aber wir könnten sie doch mit einem Beta-Lactam kombinieren, um Pseudomonas doppelt zu behandeln, oder? Nehmen wir zum Beispiel an, dass Piperacillin-Tazobactam 90 % der Pseudomonas abdeckt und Ciprofloxacin 70 % der Pseudomonas. Dann müsste die Kombination aus Ciprofloxacin und Piperacillin-Tazobactam 97 % abdecken!

Falsch. Leider sprechen die Bakterien, die gegen Piperacillin-Tazobactam resistent sind, nicht zu 70 % auf Ciprofloxacin an. Es handelt sich oft um multiresistente Organismen, so dass ihre Empfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin viel geringer ist, vielleicht ~20 %. Wenn man also Ciprofloxacin zu Piperacillin-Tazobactam hinzufügt, erhöht sich die Abdeckungsrate nicht von 90 % auf 97 %, sondern nur geringfügig (z. B. von 90 % auf 92 %).

Ein Beitrag, in dem der Irrtum der doppelten Abdeckung mit einem Fluorchinolon weiter erörtert wird, findet sich hier. Im Laufe der Zeit, wenn die Fluorchinolon-Resistenz weiter zunimmt, wird jeder marginale Vorteil einer doppelten Abdeckung weiter schwinden.

Grund Nr. 3: Fluorchinolone fördern die Entstehung multiresistenter Bakterien

Die meisten Antibiotika selektieren für eine Resistenz gegen sich selbst (z. B. selektiert Vancomycin für Vancomycin-resistente Enterokokken). Das ist keine Überraschung. Fluorchinolone haben jedoch auch eine besondere Tendenz, Bakterien hervorzubringen, die gegen andere Antibiotika resistent sind. So selektieren Fluorchinolone beispielsweise für MRSA, gramnegative Bazillen, die Beta-Laktamase mit erweitertem Spektrum produzieren, und Carbapenem-resistente Enterobakterien (CRE, ein weithin gefürchteter „Superbug“) (Falagas 2007, Charbonneau 2006). Ich habe das schon erlebt: Ein Patient, der aus der Gemeinde aufgenommen wurde, entwickelte nach einer umfassenden Antibiotikatherapie, die auch Fluorchinolone umfasste, CRE in einem Krankenhaus, das zuvor frei von CRE war.

Fluorchinolone sind dafür bekannt, dass sie eine Clostridium-difficile-Infektion auslösen können, und einige Epidemien werden ihnen zugeschrieben (Pepin 2005). Ein hochvirulenter NAP-1-Stamm von Clostridium difficile wurde speziell mit der Verwendung von Fluorchinolonen in Verbindung gebracht (Vardakas 2012). Das Risiko von Clostridium difficile durch Fluorchinolone ist jedoch möglicherweise geringer als das Risiko durch Clindamycin oder Cephalosporine (Slimings 2014).

Aufgrund von unerwünschten Ereignissen, dem Auftreten antimikrobieller Resistenzen und der Selektion potenzieller Erreger scheinen Chinolone für den dauerhaften Einsatz in Krankenhäusern als „Arbeitspferd“ der Antibiotikatherapie nicht geeignet zu sein -Paiva 2015 Critical Care Medicine

Grund #4: Es gibt oft bessere Ansätze bei „Penicillinallergie“

Traditionell war ein Hauptgrund für den Einsatz von Fluorchinonen die „Penicillinallergie.“ So wurde beispielsweise jeder Patient, der mit einer Lungenentzündung eingeliefert wurde und eine Penicillinallergie aufwies, automatisch mit Levofloxacin behandelt. In den letzten Jahren hat sich die Erkenntnis durchgesetzt, dass es kaum Kreuzreaktionen zwischen Penicillin und Cephalosporinen der dritten oder vierten Generation gibt (Campagna 2012). Damit entfällt oft der Grund für die Verwendung eines Fluorchinolons.

Grund Nr. 5: Delirium

Fluorchinolone sind seit langem dafür bekannt, dass sie Delirium verursachen. Sie antagonisieren direkt die hemmenden GABA-Rezeptoren und stimulieren die erregenden NMDA-Rezeptoren, wodurch das Gehirn aktiviert wird. Dies kann zu Schlaflosigkeit, Erregungsdelirium und Krampfanfällen führen (Chowdhry 2015). Obwohl dies nur bei ~1 % der Patienten berichtet wurde, könnte dies bei schwerkranken Patienten, die ein hohes Risiko für ein Delirium haben, problematischer sein (Douros 2015).

Grund Nr. 6: Neue Blackbox-Warnung für anhaltende neurologische Anomalien

Fluorchinolone können selten ein Syndrom mit anhaltender peripherer Neuropathie verursachen, das manchmal mit Schwäche und Delirium einhergeht (Cohen 2001). Dies kann zu monatelanger bis jahrelanger Schwäche führen. Die FDA hat vor kurzem eine Blackbox-Warnung zu dieser Komplikation herausgegeben, in der es heißt:

Die FDA hat festgestellt, dass Fluorchinolone nur bei Patienten eingesetzt werden sollten, für die es keine anderen Behandlungsmöglichkeiten bei akuter bakterieller Sinusitis, akuter Verschlimmerung einer chronischen Bronchitis und unkomplizierten Harnwegsinfektionen gibt, da das Risiko dieser schwerwiegenden Nebenwirkungen im Allgemeinen den Nutzen bei diesen Patienten überwiegt. Bei einigen schwerwiegenden bakteriellen Infektionen überwiegt der Nutzen der Fluorchinolone die Risiken, und es ist angemessen, dass sie weiterhin als therapeutische Option zur Verfügung stehen.

Dies könnte auf der Intensivstation aus zwei Gründen besonders problematisch sein:

  1. Bei einem intubierten und sedierten Patienten wäre es unmöglich, einen Patienten mit Fluorchinolon-Toxizität sofort zu diagnostizieren. Dies würde ein schnelles Absetzen verhindern, wenn eine Toxizität auftreten sollte.
  2. Schwer kranke Patienten haben ein erhöhtes Risiko für eine kritische Neuropathie, ein multifaktorieller Prozess, der schwerwiegend sein kann. Es ist möglich, dass die durch Fluorchinolone ausgelöste Neurotoxizität in diesem Zusammenhang problematischer sein könnte.

Dies ist den Anwälten für Arzthaftungsrecht nicht entgangen:

Allerdings sind Fluorchinolone nicht so schlimm

Fairerweise sind Fluorchinolone im Allgemeinen sehr wirksam, und Toxizität ist ungewöhnlich. In Situationen, in denen Fluorchinolone die beste antibiotische Wahl sind, sollten sie auf jeden Fall eingesetzt werden. Mein Einwand gegen Fluorchinolone ist nicht, dass sie schlecht sind, sondern dass es auf der Intensivstation in der Regel bessere Alternativen gibt. Der Nutzen von Fluorchinolonen ist wahrscheinlich bei ambulanten Patienten größer, bei denen viele der oben genannten Überlegungen weniger relevant sind.

Fluorchinolone sind im Allgemeinen bei kritisch kranken Patienten aus mehreren Gründen nicht sehr nützlich:

  1. Resistenzen beeinträchtigen die Fähigkeit, Fluorchinolone als Monotherapie bei Sepsis einzusetzen.
  2. Fluorchinolone ergänzen Beta-Lactame nur in geringem Maße, so dass eine „Doppelabdeckung“ mit einem Fluorchinolon unwirksam ist.
  3. Fluorchinolone zeichnen sich durch ihre Fähigkeit aus, multiresistente Organismen und Clostridium difficile zu züchten.
  4. Die meisten Patienten mit einer „Penicillin-Allergie“ können sicher mit einem Cephalosporin der dritten oder vierten Generation und nicht mit einem Fluorchinolon behandelt werden.
  5. Fluorchinolone blockieren GABA-Rezeptoren und stimulieren NMDA-Rezeptoren, was zu Delirium und Krampfanfällen führen kann.
  6. Die FDA hat kürzlich einen Warnhinweis herausgegeben, dass Fluorchinolone eine anhaltende, schwächende periphere Neuropathie verursachen können.
Weitere Informationen:
  • FDA Drug Safety Communication 7/26/2016
  • Doppelte Abdeckung von Gram-Negativen mit einem Fluorchinolon? (PulmCrit)
Hinweise
  1. Dies geschah vor über fünf Jahren. Derzeit habe ich keine Interessenkonflikte und habe seit Jahren nichts mehr von der Pharmaindustrie angenommen.

Bildnachweis: Insektenbild aus Wikipedia hier, Dinosaurierbild hier.

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Josh ist der Erfinder von PulmCrit.org. Er ist außerordentlicher Professor für Lungenheilkunde und Intensivmedizin an der Universität von Vermont.

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