Diskussion

Rimegepant 75 mg als orale Tablette und Erenumab 70 mg bzw. 140 mg als subkutane Injektion haben in separaten randomisierten, kontrollierten klinischen Studien ihre Wirksamkeit für die akute bzw. präventive Behandlung der Migräne gezeigt.3,-,5 Das Ansprechen auf Erenumab bei diesen Patienten scheint typisch zu sein. Allerdings bestand bei beiden Patienten aufgrund ihrer langjährigen Polypharmazie mit Akutmedikamenten das Risiko, dass die präventive Behandlung versagt. Während der Beginn der Behandlung mit Erenumab die MMDs reduzierte, ermöglichte der Beginn der Behandlung mit Rimegepant dem ersten Patienten, die 22 Jahre dauernde Akutbehandlung mit einem koffeinhaltigen Kombinationsanalgetikum zu beenden. Der zweite Patient konnte auf die fast tägliche Einnahme von zwei injizierbaren Medikamenten verzichten: ein nichtsteroidales Antiphlogistikum und ein Antiepileptikum. Langfristig dürften die Verringerung der Anfallshäufigkeit und der Wegfall der regelmäßigen, häufigen Einnahme mehrerer Akutmedikamente für diese Patienten von erheblicher klinischer Bedeutung sein.

Das in klinischen Studien beobachtete Nutzenprofil und die Erfahrungen mit Rimegepant und Erenumab ähneln denen, die hier beschrieben wurden, und lassen vermuten, dass beide Wirkstoffe eine wichtige Rolle in der Migränebehandlung spielen werden. Die Vorteile ihrer gleichzeitigen Anwendung könnten additive Effekte beinhalten und auf andere Kombinationen von Anti-CGRP-Wirkstoffen mit unterschiedlichen molekularen Zielen übertragbar sein. Da es sich um eine kleine Fallserie handelt, liefert diese Studie einen Beleg der Klasse IV dafür, dass die Kombination von Rimegepant und Erenumab eine wirksame und sichere Behandlung von Patienten mit refraktärer Migräne in der Vorgeschichte ermöglicht.

Da beide Antimigräne-Wirkstoffe auf den CGRP-Rezeptor abzielen, ist nicht bekannt, welche Mechanismen den akuten und präventiven Behandlungsvorteilen zugrunde liegen, die bei der gleichzeitigen Behandlung beobachtet wurden. Es ist unwahrscheinlich, dass Unterschiede in der Affinität eine Rolle spielen, da beide Moleküle eine ähnlich hohe (20-30 pmol/L) Affinität für den menschlichen CGRP-Rezeptor aufweisen.6,7 In Anbetracht der unterschiedlichen physikalischen Größe dieser beiden Wirkstoffe ist es dagegen denkbar, dass der therapeutische Nutzen der gleichzeitigen Verabreichung auf einem funktionellen Antagonismus eines Pools von CGRP-Rezeptoren beruht, die für das 280× kleinere Rimegepant (0,53 kDa) leichter zugänglich sind als für den biologischen Antagonisten Erenumab (≈150 kDa). So ist beispielsweise bekannt, dass membrangebundene CGRP-Rezeptoren nach Stimulation durch einen CGRP-Agonisten in Endosomen internalisiert werden.8,9 Mechanistische Studien in zellulären und tierexperimentellen Verhaltensstudien haben gezeigt, dass diese internalisierten CGRP-Rezeptoren weiterhin aktiv CGRP-vermittelte Schmerzsignale auslösen können.10 Angesichts der Tatsache, dass der verkürzte Peptidantagonist CGRP (8-37), der zur endosomenspezifischen Ausrichtung an Cholesterin konjugiert ist, die CGRP-vermittelte endosomale Signalübertragung unterdrücken und sowohl zelluläre Signale als auch Schmerzreaktionen bei Tieren hemmen kann,10 ist es möglich, dass die unterschiedliche Fähigkeit kleiner Moleküle im Vergleich zu mAbs, in Zellen einzudringen und endosomale CGRP-Rezeptoren zu aktivieren, ein Faktor sein könnte. Die Lipophilie (logD 2,08) und die inhärente Membranpermeabilität von Rimegepant6 würden einen potenziell leichten Zugang zu endosomal gebundenen CGRP-Rezeptoren ermöglichen, unabhängig davon, ob das Neuropeptid CGRP vorhanden ist oder nicht. Im Gegensatz dazu werden weder rezeptor- noch ligandengezielte CGRP-mAbs mit internalisierten CGRP-Rezeptoren in Gegenwart von CGRP lokalisiert.9 Dies könnte eine Situation während der Migräneanfälle darstellen (wenn die CGRP-Spiegel am höchsten sind11), in der die beiden Wirkstoffe einen unterschiedlichen Zugang zu einem endosomal gebundenen CGRP-vermittelten Schmerzsignalweg haben und Rimegepant zusätzliche Vorteile zur laufenden mAb-Therapie bieten könnte.

Zusätzliche Beweise für eine unterschiedliche intrazelluläre Wirkung stammen aus funktionellen Antagonismusstudien der CGRP-vermittelten Signalübertragung über zyklisches Adenosinmonophosphat (cAMP). Trotz ihrer vergleichbaren Bindungsaffinität für den humanen CGRP-Rezeptor ist Erenumab bei der Antagonisierung der cAMP-Signalübertragung in Ganzzellentests 16-mal weniger wirksam als Rimegepant.6,7 Folglich könnte ein zusätzlicher Nutzen der Kombinationstherapie aus einer verstärkten Hemmung der CGRP-vermittelten intrazellulären cAMP-Signalkaskaden resultieren.

Alternativ könnten die beobachteten therapeutischen Wirkungen mit der unterschiedlichen Rezeptorkinetik der kleinen CGRP-Moleküle und CGRP-MAbs zusammenhängen. Rimegepant hat gezeigt, dass es in der Lage ist, den CGRP-Rezeptor-Antagonismus in vivo bei Primaten aufrechtzuerhalten, selbst wenn es wiederholt durch eine IV-CGRP-Bolusgabe herausgefordert wird,6 wohingegen die Fähigkeit von CGRP-mAbs, der Verdrängung durch wiederholte Wellen der CGRP-Freisetzung zu widerstehen, unbekannt ist. Unterschiede im Umsatz des CGRP-Rezeptors oder in der Internalisierung des CGRP-Rezeptors bei Bindung eines kleinen Moleküls im Vergleich zur Bindung eines großen Antikörpers könnten ebenfalls eine Rolle spielen.8,9

Da Rimegepant eine 65-fach höhere Affinität für den menschlichen CGRP-Rezeptor als für den Amylin-1 (CTR/RAMP1)-Rezeptor hat, erscheint die mögliche Beteiligung des Amylin-1-Rezeptors weniger wahrscheinlich, da eine eventuelle Beteiligung viel geringer wäre als bei der Hemmung des CGRP-Rezeptors. Dennoch ist dies ein potenzieller Unterschied zwischen den beiden Molekülen; Berichten zufolge hemmt Erenumab nicht den Amylin-1-Rezeptor,7 obwohl ein definitiver kausaler Zusammenhang zwischen der Hemmung des Amylin-1-Rezeptors und Migräne noch nicht nachgewiesen werden konnte.

Weitere Studien werden erforderlich sein, um festzustellen, ob diese oder andere Unterschiede die Hauptursache für die Wirksamkeit der Kombinationstherapie mit Rimegepant und Erenumab sind.

Dies ist der erste klinische Bericht, der die gleichzeitige Anwendung von Anti-CGRP-Therapien zur akuten und präventiven Behandlung von Migränepatienten beschreibt. CGRP-Antagonisten-Antikörper haben sich zwar bei der Verringerung der Anfallshäufigkeit als wirksam erwiesen, die meisten Patienten, die darauf ansprechen, erleiden jedoch Durchbruchsanfälle und benötigen weiterhin eine Akutbehandlung. Rimegepant 75 mg orale Tablette scheint als Akutbehandlung von Migräneanfällen, die während einer vorbeugenden Behandlung mit CGRP-Antagonisten-Antikörpern auftreten, von Nutzen zu sein. Die möglichen Mechanismen, die diesem Nutzen zugrunde liegen, sind noch unbekannt. Diese und andere Fragen sollten in zukünftigen Forschungen untersucht werden.

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