Postmenopausale Hormontherapie | GLOWM

Stoffwechsel

Patientinnen mit Hochrisikofaktoren bedürfen besonderer Aufmerksamkeit, wenn eine Östrogentherapie in Betracht gezogen wird. Zu den metabolischen Kontraindikationen für eine Östrogentherapie gehören eine chronisch eingeschränkte Leberfunktion, eine akute Gefäßthrombose (mit oder ohne Embolie) und eine neurophthalmologische Gefäßerkrankung. Östrogene können bei einigen Patienten mit Anfallsleiden, familiären Hyperlipidämien (hohe Triglyceride) und Migräne-Kopfschmerzen unerwünschte Wirkungen haben.

Pankreatitis und schwere Hypertriglyceridämie können durch die Verabreichung von oralem Östrogen an Frauen mit erhöhten Triglyceridspiegeln beschleunigt werden.147 Bei Frauen mit Triglyceridspiegeln zwischen 250 und 750 mg/dl sollte Östrogen mit großer Vorsicht verabreicht werden, und ein nicht-oraler Verabreichungsweg ist vorzuziehen. Die Triglyceridwerte reagieren schnell und sollten in 2-4 Wochen erneut bestimmt werden. Ist der Wert erhöht, muss die Hormontherapie abgesetzt werden. Ein Wert von mehr als 750 mg/dl stellt eine absolute Kontraindikation für eine Östrogenbehandlung dar. Obwohl Triglyceridwerte im Normalbereich in der PEPI-Studie durch Gestagene nicht beeinflusst wurden, könnte eine übertriebene Triglycerid-Antwort auf Östrogen durch ein Gestagen, insbesondere ein Gestagen der 19-Nortestosteron-Familie, abgeschwächt werden, und daher sollte bei Frauen mit erhöhten Triglyceriden die tägliche Kombinationsbehandlung in Betracht gezogen werden.

Physiologische und epidemiologische Hinweise deuten darauf hin, dass die Anwendung von Östrogen das Risiko einer Gallenblasenerkrankung erhöht. In der WHI-Studie wiesen sowohl die E+P- als auch die E-allein-Gruppen eine höhere Inzidenz von Gallenblasenereignissen auf (für E-allein: HR 1,67, 95 % KI 1,35-2,06; für E+P: HR 1,59, 95 % KI 1,28-1,97).148 Cholezystitis, Cholelithiasis und Cholezystektomie traten bei Frauen, die randomisiert ein aktives Hormon erhielten, häufiger auf als bei Frauen, die Placebo erhielten; andere Gallenblasenerkrankungen traten nicht häufiger auf. Die NHS-Studie und andere Kohortenbeobachtungsstudien deuten darauf hin, dass eine orale Östrogentherapie ein 1,5- bis 2,0-fach erhöhtes Risiko für eine Gallenblasenerkrankung mit sich bringen kann.149, 150 Das Risiko einer Cholezystektomie stieg mit der Dosis und der Dauer der Einnahme und blieb auch noch 5 oder mehr Jahre nach Absetzen der Behandlung bestehen.

Die routinemäßige, regelmäßige Durchführung von Blutuntersuchungen ist nicht kosteneffizient, und eine sorgfältige Überwachung des Auftretens von Symptomen und Anzeichen einer Erkrankung der Gallenwege ist ausreichend. Dieses potenzielle Problem ist möglicherweise auf die orale Therapie beschränkt, da die nicht-orale Östrogenverabreichung im Gegensatz zur oralen Behandlung die Sättigung der Gallenwege mit Cholesterin (eine lithogene Reaktion) nicht zu erhöhen scheint.151

Gewichtszunahme

Die Gewichtszunahme, die bei vielen Menschen mittleren Alters auftritt, ist größtenteils das Ergebnis des Lebensstils, insbesondere der Ausgewogenheit von Nahrungsaufnahme und Bewegung. Die Gewichtszunahme bei Frauen in den Wechseljahren ist nicht unbedingt auf die hormonellen Veränderungen zurückzuführen, die mit den Wechseljahren einhergehen.152 Die große prospektive Kohortenstudie von Rancho Bernardo und die randomisierte klinische PEPI-Studie deuten darauf hin, dass eine Hormontherapie mit oder ohne Gestagen nicht mit einer Zunahme des Körpergewichts verbunden ist.153, 154 In der PEPI-Studie nahmen die mit Hormonen behandelten Gruppen weniger zu als die Placebogruppe. In der multiethnischen Kohorte der Study of Women’s Health Across the Nation (SWAN) ergab die Längsschnittauswertung der Gewichtszunahme, dass der Beginn der Hormonbehandlung vor der letzten Regelblutung mit einer höheren Wahrscheinlichkeit einer Gewichtszunahme verbunden war (OR 2,94, 95% CI 1,14-7,58), ebenso wie die chirurgische Menopause (OR 5.07, 95% CI 2.29-11.02).155 Niedriges Sexualhormon-bindendes Globulin (SHBG) und ein hoher Testosteron- oder freier Androgen-Index wurden mit dem metabolischen Syndrom156 und dem Risiko von Adipositas in Verbindung gebracht; eine neuere Analyse von SWAN-Daten zeigt jedoch, dass die Adipositas den Hormonveränderungen vorausgeht.157

Es wurde vorgeschlagen, dass Östrogen (mit oder ohne Gestagen) die Tendenz zur Zunahme des zentralen Körperfetts mit zunehmendem Alter verhindert. Es gibt nur begrenzte Hinweise darauf, dass dies der Fall ist. Studien, bei denen neuere Techniken zur Messung der Körperfettkompartimente eingesetzt werden, könnten zur Klärung dieser Frage beitragen.

Venöse Thrombose

Pharmakologische Östrogendosierungen (orale Kontrazeptiva) sind mit einem erhöhten Risiko für venöse Thrombosen verbunden. Die Auswirkungen der niedrigeren Dosen, die postmenopausalen Frauen mit und ohne Gestagen verabreicht werden, scheinen von der Dosis, dem genauen Hormonpräparat und der Art der Verabreichung abzuhängen. Angesichts ihrer relativen Seltenheit kann die Zuordnung von venösen Thromboembolien (VTE) zur Hormoneinnahme nur im Rahmen einer großen, randomisierten, kontrollierten Studie zuverlässig vorgenommen werden. In der WHI-Studie führte die Einnahme von Östrogen plus Gestagen zu einer Hazard Ratio von 2,13 (95% CI 1,39-3,25) für eine Lungenembolie.1 Die WHI-Ergebnisse stimmen insgesamt mit der Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS)-Studie158 und mit der NHS-Studie überein, in der das Risiko einer Lungenembolie bei den derzeitigen Hormonanwenderinnen um das Zweifache erhöht war.159 Das Risiko sinkt innerhalb eines Jahres nach Absetzen der Hormone auf ein nicht signifikantes Niveau.4

In der WHI-Studie, die nur Östrogene einschloss, war das Risiko einer Lungenembolie nicht signifikant erhöht.2 Dieses Ergebnis deutet darauf hin, dass das Gestagen möglicherweise eine Rolle beim Risiko einer Lungenembolie spielt. Andererseits war die Gesamtzahl der VTEs bei den Frauen, die nur Östrogen einnahmen, weiterhin hoch, was darauf hindeutet, dass Frauen, die bereits eine Hysterektomie hinter sich haben, unabhängig davon, ob sie mit Östrogen behandelt werden, ein höheres VTE-Risiko aufweisen. In Situationen, in denen Östrogen allein verabreicht werden kann, ist die Gefahr einer arzneimittelbedingten VTE daher gering, doch sollte die Überwachung auf diese potenziell lebensbedrohliche Komplikation stets gefördert werden. In einer großen Meta-Analyse von postmenopausalen Hormonanwenderinnen zeigte sich, dass transdermales Östradiol das VTE-Risiko nicht erhöht, während orales Östrogen mit einer ungefähren Verdoppelung des Risikos verbunden war.22

Was ist die abschließende Botschaft für Ärzte und Patienten? Das persönliche VTE-Risiko ist aufgrund der geringen Häufigkeit dieses Ereignisses (etwa 1/10.000 bis 1/15.000) gering. Eine Verdoppelung des relativen Risikos würde die Inzidenz venöser Thromboembolien auf etwa einen Fall pro 5000 Frauen pro Jahr der Hormoneinnahme erhöhen. Eine VTE birgt ein Sterberisiko von 1 %, und das Hintergrundrisiko für eine VTE nimmt mit dem Alter zu. Um das Risiko dieser seltenen, aber potenziell tödlichen Komplikation der Hormontherapie zu minimieren, ist es ratsam, sich an die Empfehlung „geringstmögliche Dosis für die kürzestmögliche Zeit“ zu halten. Andererseits kann der Arzt das Risiko mindern, indem er die Verschreibung von nicht-oralem Estradiol bevorzugt, wenn eine Hormontherapie erforderlich ist.

Wenn eine Patientin eine Familienanamnese oder eine frühere Episode einer idiopathischen Thromboembolie aufweist, ist eine Untersuchung zur Suche nach einer zugrunde liegenden Anomalie im Gerinnungssystem gerechtfertigt. Die folgenden Messungen werden empfohlen, und abnormale Ergebnisse erfordern eine Rücksprache mit einem Hämatologen bezüglich der Prognose und der prophylaktischen Behandlung:

Faktor-V-Leiden-Mutation
Antithrombin III
Protein C
Protein S
Aktiviertes Protein-C-Resistenzverhältnis
Aktivierte partielle Thromboplastinzeit
Antikardiolipin-Antikörper
Prothrombin-Gen
Homocystein
Komplettes Blutbild

Krampfadern sind kein Risikofaktor, es sei denn, sie sind ausgedehnt, und im Gegensatz zur arteriellen Thrombose ist Rauchen kein Risikofaktor für VTE.

Wenn eine Patientin eine angeborene Veranlagung für VTE hat oder wenn sie anderweitig als Hochrisikopatientin gilt, sollten alternative Methoden zur Symptomkontrolle in Betracht gezogen werden. In Fällen, in denen Hormone die einzige praktikable Option sind, können Arzt und Patientin in Absprache mit einem Hämatologen eine Kombination aus Hormontherapie und chronischer Antikoagulation in Betracht ziehen.

Es gibt keine Studien über VTE nach chirurgischen Eingriffen bei postmenopausalen Hormonanwenderinnen. Die Empfehlung einer angemessenen prophylaktischen Behandlung bei Hormonanwenderinnen, die sich einem größeren chirurgischen Eingriff unterziehen, ist sinnvoll, insbesondere wenn andere Risikofaktoren vorhanden sind. Wenn möglich, sollten die Patientinnen die Hormonbehandlung einige Wochen vor der Operation absetzen.

Endometriumneoplasie

Östrogen fördert normalerweise das mitotische Wachstum des Endometriums. Ein abnormales Fortschreiten des Wachstums über eine einfache Hyperplasie, komplexe Hyperplasie, Atypie und ein frühes Karzinom wurde mit einer unkontrollierten Östrogenaktivität in Verbindung gebracht, die entweder kontinuierlich oder zyklisch verabreicht wurde.30 Eine nur einjährige Behandlung mit nicht-oppositivem Östrogen (0,625 mg konjugierte Östrogene oder das Äquivalent) führt zu einer 20%igen Inzidenz von Hyperplasie, größtenteils einfacher Hyperplasie; in der dreijährigen PEPI-Studie entwickelten 30% der Frauen mit nicht-oppositivem Östrogen eine adenomatöse oder atypische Hyperplasie.31 Etwa 10% der Frauen mit komplexer Hyperplasie entwickeln sich zu offenem Krebs, und in 25-30% der Fälle wird beobachtet, dass die komplexe Hyperplasie einem Adenokarzinom vorausgeht. Liegt eine Atypie vor, entwickeln sich 20-25 % der Fälle innerhalb eines Jahres zu einem Karzinom.160

Ungefähr 40 Fall-Kontroll- und Kohortenstudien schätzen, dass das Risiko für Endometriumkrebs bei Frauen, die eine Östrogentherapie (ohne Gestagen) erhalten, um das 2-10fache der normalen Inzidenz von 1 pro 1000 postmenopausalen Frauen pro Jahr erhöht ist.161, 162 Das Risiko steigt mit der Östrogendosis und der Dauer der Exposition (bis zu einem 10-fachen Anstieg bei 10-15-jähriger Anwendung und vielleicht einer Inzidenz von 1 zu 10 bei Langzeitanwendung) und bleibt bis zu 10 Jahre nach Absetzen des Östrogens bestehen. Obwohl die meisten Endometriumkarzinome, die mit der Östrogenanwendung in Verbindung gebracht werden, einen niedrigen Grad und ein niedriges Stadium aufweisen und mit einer besseren Überlebensrate verbunden sind (wahrscheinlich aufgrund der früheren Erkennung), ist das Gesamtrisiko für invasiven Krebs und Tod erhöht. Das Risiko von Endometriumhyperplasie und -krebs wird durch die zyklische Verabreichung von unbehandeltem Östrogen (eine Zeitspanne pro Monat ohne Behandlung) nicht verringert.163

Eine Kurzzeitstudie (2 Jahre) zeigt, dass die Hälfte der üblichen Standarddosis Östrogen (in diesem Fall 0,3 mg veresterte Östrogene) im Vergleich zu einer Placebogruppe nicht mit einem erhöhten Auftreten von Endometriumhyperplasie verbunden war.164 Wir haben jedoch gelernt, dass eine langfristige Exposition gegenüber niedrigen Östrogenspiegeln ein abnormales Endometriumwachstum hervorrufen kann, und unserer Ansicht nach muss bei einer niedrig dosierten Östrogentherapie entweder das Endometrium jährlich untersucht oder ein Gestagen in das Behandlungsschema aufgenommen werden. Dies wird durch eine Fall-Kontroll-Studie aus Washington untermauert, an der 18 Frauen und neun Kontrollpersonen teilnahmen, die ausschließlich 0,3 mg/Tag an ungehemmten konjugierten Östrogenen eingenommen hatten.165 Die Einnahme dieser halben Östrogendosis war mit einem insgesamt fünffach erhöhten Risiko für Endometriumkrebs verbunden und erreichte ein relatives Risiko von 9,2 bei Frauen, die seit mehr als acht Jahren regelmäßig Östrogene einnahmen. Obwohl die Zahl der Probandinnen begrenzt ist, ist die Schlussfolgerung logisch und steht im Einklang mit unseren Erkenntnissen über die Bedeutung der Dauer der Exposition gegenüber einer erhöhten endometrialen Östrogenstimulation. Mögliche Ausnahmen sind der niedrig dosierte vaginale Estradiolring (2 mg über 90 Tage; Estring) und zweimal wöchentlich 10 µg Vaginaltabletten (Vagifem).

Die Risiken einer unkontrollierten Östrogeneinnahme können durch die Hinzufügung eines Gestagens zur Behandlung verringert oder beseitigt werden. Während Östrogen das Wachstum der Gebärmutterschleimhaut fördert, hemmen Gestagene die Mitose und fördern die Differenzierung der Gebärmutterdrüsen. Dieser gegenteilige Effekt wird durch eine Reihe von zellulären Signalwegen erreicht, die durch Gestagene aktiviert werden. Dazu gehören die Verringerung der zellulären Rezeptoren für Östrogen und die Induktion von Enzymen der Zielzellen, die Östradiol in einen ausgeschiedenen Metaboliten, Östronsulfat, umwandeln.

Berichte über die klinischen Auswirkungen der gleichzeitigen Gabe von Gestagen und Östrogen umfassen sowohl die Umkehrung der Hyperplasie als auch eine verringerte Inzidenz von Endometriumkrebs.166, 167, 168, 169, 170 Die schützende Wirkung von Gestagenen benötigt Zeit, um ihre maximale Wirkung zu erreichen. Aus diesem Grund ist die Dauer der monatlichen Gestagenexposition von entscheidender Bedeutung. Während eine Standardmethode die Zugabe eines Gestagens für 10 Tage pro Monat vorsah, haben sich die meisten für 12 oder 14 Tage ausgesprochen. Die Mindestanforderung ist eine monatliche Exposition von mindestens 10 Tagen Dauer.171, 172 Etwa 2-3 % der Frauen pro Jahr entwickeln eine Endometriumhyperplasie, wenn das Gestagen an weniger als 10 Tagen im Monat verabreicht wird. Bei kontinuierlicher täglicher Gestageneinnahme ist das Risiko einer Endometriumhyperplasie am geringsten.173 Zu den alternativen Gestagenschemata, die nicht ausreichend untersucht wurden, gehören Vaginalgel (Crinone), die vaginale Anwendung von mikronisierten Progesteronkapseln und weniger als monatliche Gestagenkuren. Alle alternativen Schemata sollten wegen der Ungewissheit ihrer langfristigen endometrialen Sicherheit eine endometriale Überwachung beinhalten.

Die niedrigste Tagesdosis von Gestagen, die das Endometrium schützt, ist nicht bekannt. Derzeit werden im Rahmen des sequenziellen Programms 200 mg mikronisiertes Progesteron oder 5 oder 10 mg MPA verwendet, und bei der kombinierten täglichen Methode werden 100 mg mikronisiertes Progesteron oder 2,5 mg MPA verwendet. Die Dosis von Norethindron, die mit 100 mg mikronisiertem Progesteron oder 2,5 mg MPA vergleichbar ist, beträgt 0,25 mg.34 Obwohl niedrigere Dosen von Gestagenen wirksam sind, um die angestrebten Gewebereaktionen zu erreichen (wie z. B. die Verringerung der Kernkonzentration von Östrogenrezeptoren), sind die langfristigen Auswirkungen auf die histologischen Merkmale des Endometriums noch nicht eindeutig geklärt. Die Frage der Dosis ist von klinischer Bedeutung, da eine kombinierte E+P-Behandlung zusätzliche Risiken für die Frauen zu bergen scheint, die bei einer alleinigen E-Behandlung nicht auftreten.1, 2 Da Gestagen ausschließlich zum Schutz des Endometriums benötigt wird, ist eine Minimierung der systemischen Gestagenexposition wünschenswert.

Da die schützende Wirkung von Gestagen beträchtlich und vorhersehbar ist, ist es unklug zu erwarten, dass keine Patientinnen unter Östrogen-Gestagen-Therapie ein Endometriumkarzinom entwickeln werden. Eine angemessene Überwachung der Patientinnen darf nicht vernachlässigt werden. Obwohl Routineuntersuchungen nicht kosteneffektiv sind, sind Interventionen, die sich am klinischen Bild der Patientin orientieren, sinnvoll und notwendig. Bei Frauen, die zuvor keine Hormontherapie erhalten haben, sind unregelmäßige Blutungen oder Schmierblutungen in den ersten 6 Monaten der Behandlung üblich. Danach wird die überwiegende Mehrheit der Frauen unter kontinuierlicher Gestagentherapie amenorrhöisch, und die meisten Frauen unter sequentieller Gestagentherapie haben vorhersehbare monatliche Blutungen. Veränderungen in einem etablierten Blutungsmuster sind besorgniserregend und sollten eine klinische Reaktion auslösen, wie z. B. eine Ultraschalluntersuchung oder eine Endometriumprobenentnahme.

Eierstockkrebs

In der WHI-Studie wurde die alleinige Hormontherapie mit Östrogen, nicht aber die E+P-Therapie, mit einem erhöhten Risiko für Eierstockkrebs in Verbindung gebracht.174 Andere epidemiologische Daten stützen eine von der Behandlungsdauer abhängige Assoziation mit einem relativen Risiko, das von etwa 1,5 bis 2,0 reicht.175, 176, 177 Andere Fall-Kontroll-Studien haben keinen Zusammenhang festgestellt,178 und eine retrospektive Analyse der Prognose nach einer Operation zeigte keine nachteiligen Auswirkungen auf Eierstockkrebs bei Patientinnen, die nach der Diagnose eine postmenopausale Hormontherapie erhielten.179

Gebärmutterhalskrebs

Der Zusammenhang zwischen postmenopausaler Hormontherapie und Gebärmutterhalskrebs ist nicht umfassend untersucht worden. Eine Kohortenstudie und eine Fall-Kontroll-Studie deuten darauf hin, dass die postmenopausale Einnahme von Östrogen das Risiko für Gebärmutterhalskrebs nicht erhöht.180, 181 In diesen Studien wurde sogar ein Schutz vor Gebärmutterhalskrebs bei den Östrogenanwenderinnen beobachtet, was jedoch auf eine Verzerrung der Erkennung (mehr Untersuchungen und Pap-Abstriche bei Östrogenanwenderinnen) zurückzuführen sein könnte. In einem Follow-up-Bericht über 120 Frauen, die wegen Gebärmutterhalskrebs im Stadium I und II behandelt wurden, wurden keine nachteiligen Auswirkungen der Hormontherapie auf das Überleben oder das Wiederauftreten beobachtet.182

Kolorektales Karzinom

Viele Kohorten- und Fall-Kontroll-Studien berichten über ein signifikant verringertes Risiko für kolorektales Karzinom bei früheren und aktuellen Anwenderinnen von MHT,183, 184, 185, 186, 187 es ist jedoch möglich, dass Frauen, denen MHT verschrieben wurde, zu Beginn der Behandlung gesünder waren. Randomisierte kontrollierte Studien, in denen die Wirkung von MHT auf Darmkrebs untersucht wurde, haben keinen so beeindruckenden Nutzen gezeigt.

In der WHI-Studie wurde zunächst eine signifikant niedrigere Inzidenz von Darmkrebs bei Frauen in der E+P-Gruppe festgestellt (RR 0,62, 95% CI 0,43-0,89), dieser Unterschied war jedoch nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 2,4 Jahren nach Abschluss der Studie nicht mehr statistisch signifikant (RR 0,75, 95% CI 0.57-1,00).4 Bemerkenswert ist, dass Frauen unter E+P, die an Darmkrebs erkrankten, eine größere Anzahl positiver Lymphknoten aufwiesen (Mittelwert ±SD, 3,2 ± 4,1 vs. 0,8 ± 1,7; p = 0,002) und eher eine regionale oder metastasierte Erkrankung hatten (76,2 % vs. 48,5 %; p = 0,004) als diejenigen unter Placebo.188

Daten aus dem Follow-up der Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS II) belegen nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,8 Jahren ebenfalls keinen signifikanten Nutzen von E+P in Bezug auf die Inzidenz von Darmkrebs (relative HR 0,81, 95% CI 0,46-1,45).189 Fünf weitere doppelblinde, randomisierte kontrollierte Studien fanden keine signifikante Verringerung des Darmkrebsrisikos bei mindestens einjähriger Anwendung von MHT.190

Angesichts der Tatsache, dass die größte randomisierte Studie zu diesem Thema eine Risikoreduktion gefunden hat, ist es vernünftig anzunehmen, dass eine kombinierte E+P-Hormontherapie neue Fälle von Dickdarmkrebs reduziert; allerdings sind die Effekte kurzlebig und halten nicht an, wenn die Hormone abgesetzt werden. Die Anwendung von MHT zur Verringerung des Darmkrebsrisikos wird nicht empfohlen.191

Malignes Melanom

Die Möglichkeit eines Zusammenhangs zwischen exogenen Hormonen und kutanem malignem Melanom war Gegenstand vieler Beobachtungsstudien. Nur wenige Studien haben einen statistisch signifikanten Zusammenhang zwischen MHT und malignem Melanom festgestellt.180, 192, 193 Andere Studien berichten über einen leichten Anstieg des Risikos für malignes Melanom im Zusammenhang mit der Verwendung exogener Östrogene, aber keine hat statistische Signifikanz gezeigt.194, 195, 196 Bei der Kombination von Daten aus 36 Beobachtungsstudien, die zwischen 1977 und 2009 veröffentlicht wurden und 5626 Melanomfälle umfassten, fanden Gandini et al. kein erhöhtes Melanomrisiko bei der Verwendung von oralen Kontrazeptiva (RR 1,04, 95% CI 0,92-1,18) oder MHT (RR 1,16, 95% CI 0,93-1,44).197 Eine Post-hoc-Analyse der randomisierten, placebokontrollierten WHI-Studie stützt das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen MHT und Melanom (HR 0,92, 95% CI 0,61-1,37)198 , und eine Studie, die das Wiederauftreten von Melanomen unter MHT untersuchte, legt nahe, dass exogene Hormone auch bei Frauen mit einem Melanom in der Vorgeschichte sicher sind.199

Brustkrebs

Brustkrebs ist die zweithäufigste bösartige Erkrankung bei Frauen und die zweithäufigste Krebstodesursache bei Frauen in den USA. Für das Jahr 2011 wurden über 230.000 neue invasive Krebsfälle und 39.500 Todesfälle geschätzt.200 Es ist bekannt, dass Brustkrebs hormonell beeinflusst wird, und es wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um die Auswirkungen exogener Hormone auf das Auftreten von Brustkrebs zu untersuchen. Einige der größeren Studien, in denen der Zusammenhang zwischen der Einnahme von Hormonen nach der Menopause und Brustkrebs untersucht wurde, werden hier erörtert.

Die britische Million Women Study (MWS), die California Teachers Study (CTS), die Nurses‘ Health Study (NHS) und die WHI haben alle über einen Zusammenhang zwischen Brustkrebs und MHT bei aktuellen, aber nicht bei früheren Anwenderinnen von MHT berichtet. Zusätzlich zu den Unterschieden im Risiko bei aktueller und früherer Anwendung wurden in diesen Studien durchweg Unterschiede zwischen reinen Östrogen- und E+P-Präparaten festgestellt, wobei E+P ein höheres Risiko mit sich bringt und reine Östrogenbehandlungen ein geringeres oder gar kein Risiko aufweisen. Daher werden diese Therapien getrennt behandelt.

Nur Östrogen

Mehrere Kohortenstudien haben einen Zusammenhang zwischen reinen Östrogenpräparaten von MHT und Brustkrebs gezeigt. In der NHS, einer prospektiven Kohortenstudie mit 28 835 postmenopausalen Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen hatten, war das Brustkrebsrisiko bei derzeitigen Anwenderinnen mit einer Anwendungsdauer von 20 Jahren oder mehr erhöht (RR 1,42, 95% CI 1,13-1,77). Das Risiko stieg mit zunehmender Dauer der Einnahme an; der Anstieg des relativen Risikos wurde jedoch erst ab einer Einnahmedauer von 20 Jahren oder mehr statistisch signifikant. Bei Frauen mit Östrogenrezeptor (ER)- und Progesteronrezeptor (PR)-positivem Brustkrebs stieg das Risiko für Brustkrebs mit MHT bereits bei einer Anwendungsdauer von 15-15,9 Jahren (RR 1,48, 95% CI 1,05-2,07).201

Bei 56.867 perimenopausalen und postmenopausalen Frauen in Kalifornien in der prospektiven Kohorte CTS war das Brustkrebsrisiko bei den derzeitigen Anwenderinnen von östrogenfreien MHT nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 9,8 Jahren signifikant erhöht (bereinigtes RR 1,33, 95% CI 1,17-1,51). Dieses signifikant erhöhte Risiko wurde sogar bei aktuellen Anwenderinnen mit einer Anwendungsdauer von weniger als 5 Jahren festgestellt (RR 1,23, 95% CI 1,02-1,49), verglichen mit Nie-Anwenderinnen. Von den Frauen, bei denen Brustkrebs diagnostiziert wurde, hatten diejenigen mit aktueller E-only-MHT-Anwendung ein erhöhtes Risiko für ER- und PR-positiven Brustkrebs.202

Die MWS, eine prospektive Kohortenstudie, an der 1.084.110 britische Frauen teilnahmen, fand einen Anstieg des Brustkrebsrisikos bei aktuellen Anwenderinnen von Östrogen-only-MHT (RR 1,30, 95% CI 1,21-1,40). Bei einer Auswertung nach Dauer der Anwendung wurde dieses erhöhte Risiko bei einer Anwendungsdauer von 1-4 Jahren statistisch signifikant und nahm mit zunehmender Dauer der Anwendung zu. Es gab keine Unterschiede im Risiko in Bezug auf die Art des verwendeten Östrogens (equines Östrogen oder Östradiol).203

Im Gegensatz zu diesen Kohortenstudien ergab die randomisierte, placebokontrollierte WHI-Studie eine nicht signifikante Verringerung des Brustkrebsrisikos bei Frauen, die ausschließlich Östrogene einnahmen.204 Diese Risikoreduktion wurde nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 10,7 Jahren mit einer HR von 0,77 (95% CI 0,62-0,95) statistisch signifikant.205 Ein möglicher Grund für die Diskrepanz zwischen der WHI-Studie und den Kohortenstudien könnte der Zeitpunkt des Beginns der Östrogentherapie im Verhältnis zum Einsetzen der Menopause sein. Bei einer Auswertung nach Altersgruppen unterschieden sich die Frauen in der WHI-Studie jedoch nicht in der Risikoreduktion, die bei einer reinen Östrogentherapie beobachtet wurde. Obwohl die WHI-Ergebnisse scheinbar kontraintuitiv sind, deuten sie darauf hin, dass eine alleinige Östrogentherapie das Brustkrebsrisiko dauerhaft senkt. Es ist wichtig zu wissen, dass die Zahl der Brustkrebsfälle bei den Frauen, die in die reine Östrogengruppe der Studie randomisiert wurden, insgesamt höher war – und zwar bei allen Frauen, die zuvor eine Hysterektomie hatten. Es ist daher nicht angebracht, diese Ergebnisse auf Frauen mit einer Gebärmutter zu extrapolieren.

Obwohl die WHI kein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei Frauen unter reiner Östrogen-MHT feststellte, sollten die Ergebnisse der NHS, CTS und MWS zum jetzigen Zeitpunkt nicht völlig außer Acht gelassen werden.

ÖSTROGEN UND PROGESTIN

Der E+P-Arm der WHI-Studie wurde vorzeitig abgebrochen, unter anderem wegen eines erhöhten Brustkrebsrisikos bei Frauen, die E+P-MHT erhielten. An dieser Studie nahmen 16.608 postmenopausale Frauen teil, die durch jährliche Mammographien und klinische Brustuntersuchungen überwacht wurden. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,6 Jahren (maximal 8,6 Jahre) war das Risiko für Brustkrebs insgesamt und für invasiven Brustkrebs unter E+P im Vergleich zu Placebo erhöht (HR 1,24, 95% CI 1,02-1,50 bzw. HR 1,24, 95% CI 1,01-1,54). Der Anstieg des Risikos zeigte sich nach vier Jahren MHT bei Frauen, die vor der Aufnahme in die Studie keine MHT eingenommen hatten, und nach drei Jahren bei Frauen, die zuvor MHT eingenommen hatten,206 was auf eine mögliche kumulative Wirkung von MHT auf das Brustkrebsrisiko hinweist. Die Nachbeobachtung von 15.730 Frauen im E+P-Arm der WHI-Studie zeigte, dass der Anstieg des Brustkrebsrisikos nach Beendigung der Interventionsphase nicht mehr statistisch signifikant war, was darauf hindeutet, dass das Risiko nach Beendigung der MHT auf den Ausgangswert zurückgeführt werden kann.4 Eine Analyse sowohl des E+P-Arms der randomisierten klinischen WHI-Studie als auch der WHI-Beobachtungskohorte untermauerte die Risikoreduktion nach Beendigung der MHT, wobei das Risiko in weniger als 2 Jahren auf ein nicht signifikantes Niveau sank.206

Die MWS fand ebenfalls eine erhöhte Inzidenz von Brustkrebs bei derzeitigen Anwenderinnen von E+P-MHT mit einem RR von 2,00 (95% CI 1,88-2,12). Dieses Risiko nahm mit zunehmender Dauer der Hormoneinnahme zu und variierte nicht signifikant nach kontinuierlicher oder sequentieller Einnahme von Gestagen.203

Das Brustkrebsrisiko bei derzeitigen Anwenderinnen von E+P MHT war bei den Frauen in der CTS mit einem RR von 1,69 (95% CI 1,50-1,90) erhöht. Dieser Anstieg blieb unabhängig von der sequentiellen oder kontinuierlichen Verabreichung von Gestagen bestehen und nahm mit zunehmender Dauer der Anwendung zu. Das höchste Brustkrebsrisiko wurde bei aktuellen Anwenderinnen von E+P MHT beobachtet, die 15 Jahre oder länger kontinuierlich Gestagen einnahmen (RR 1,92, 95% CI 1,29-2,86). Aktuelle Anwenderinnen von E+P MHT hatten auch ein erhöhtes Risiko für ER/PR-positiven Brustkrebs.202 Bemerkenswert ist, dass frühere Anwenderinnen von E- oder E+P MHT kein signifikant erhöhtes Brustkrebsrisiko aufwiesen, was die WHI-Ergebnisse einer Risikoreduktion nach Absetzen der MHT weiter unterstützt.

Zusammengenommen belegen diese Studien ein erhöhtes Brustkrebsrisiko bei aktueller E+P-MHT-Anwendung, wobei das Risiko mit der Dauer der Anwendung weiter ansteigt und sich das Risiko nach Beendigung der MHT relativ schnell verringert.

Zeitpunkt der Therapie in Bezug auf die Menopause

Ein Kritikpunkt an der randomisierten kontrollierten WHI-Studie ist, dass 90 % der Frauen im reinen Östrogenarm und 83 % der Frauen im E+P-Arm zum Zeitpunkt der Randomisierung für die MHT mehr als 5 Jahre von ihrer letzten Menstruation entfernt waren. Verschiedene Autoren haben das unterschiedliche Risiko im Zusammenhang mit dem Zeitpunkt des Beginns der MHT in Bezug auf den Beginn der Menopause untersucht. Eine Analyse der Daten aus der WHI-Interventions- und Beobachtungsstudie für Frauen, die innerhalb von 5 Jahren nach der Menopause mit der MHT begannen, ergab, dass sowohl in der reinen Östrogengruppe als auch in der E+P-Gruppe mehr invasive Brustkrebsfälle bei Frauen auftraten, die weniger als 5 Jahre nach Beginn der Menopause mit der MHT begannen. Der Anstieg des Brustkrebsrisikos im Vergleich zu Placebo war im E+P-Arm signifikant, aber nur bei den Frauen, die weniger als 5 Jahre nach der Menopause mit der MHT begannen, unabhängig von der MHT-Anwendung vor der Randomisierung (HR 1,77, 95% CI 1,07-2,93 für Frauen ohne vorherige MHT-Anwendung und HR 2,06, 95% CI 1,30-3,27 für Frauen mit vorheriger MHT-Anwendung).207

Eine Analyse der MWS, die den Zeitraum zwischen Menopause und MHT-Beginn und das Brustkrebsrisiko untersuchte, ergab ähnliche Ergebnisse. Bei den derzeitigen Anwenderinnen von reinen Östrogen-MHT gab es keinen signifikanten Anstieg des Brustkrebsrisikos, wenn die Anwendung 5 Jahre oder mehr nach der Menopause begann (RR 1,05, 95% CI 0,89-1,24), wenn jedoch die Anwendung weniger als 5 Jahre nach der Menopause begann, war das Risiko im Vergleich zu Nichtanwenderinnen erhöht (RR 1,43, 95% CI 1,35-1,70). Bei den derzeitigen Anwenderinnen von E+P-Präparaten war das Risiko ebenfalls erhöht: RR 1,53 (95% CI 1,38-1,70) bei Beginn 5 oder mehr Jahre vor der Menopause und 2,04 (95% CI 1,95-2,14) bei Beginn weniger als 5 Jahre vor der Menopause.208

In der E3N-Studie, einer prospektiven Kohorte von 98.995 französischen Frauen, hatten die jüngsten Anwenderinnen von E+P MHT, die innerhalb von 3 Jahren nach der Menopause mit der MHT begonnen hatten, ein relatives Risiko von 1,61 für Brustkrebs (95% CI 1,43-1,81), während diejenigen, die mehr als 3 Jahre nach der Menopause mit der MHT begonnen hatten, ein relatives Risiko von 1,35 (95% CI 1,13-1,63) hatten, das über dem der Nichtanwenderinnen lag.209

Alle diese Studien deuten darauf hin, dass ein früher Beginn der MHT im Hinblick auf das Brustkrebsrisiko nachteilig sein kann. Östrogen ist ein bekannter Stimulus für das Wachstum von Brustkrebs, und antiöstrogene Therapien gehören heute zur Standardbehandlung von ER-positiven Tumoren. Die Beziehung zwischen Östrogen und Brustkrebs ist jedoch komplex. Neben seiner wachstumsfördernden Wirkung ist Östrogen ein apoptotischer Auslöser für Brustkrebszellen, die eine Antihormonresistenz aufweisen.210 Es wird angenommen, dass sich die Reaktion von Brustkrebszellen auf Östrogen in Abhängigkeit von der hormonellen Umgebung, in der sie wachsen, verändert. In einer östrogenarmen Umgebung (d. h. nach der Menopause oder unter Antihormonbehandlung) werden Tumorzellen anfällig für östrogeninduzierte Apoptose. Diese und andere Eigenschaften von Östrogen könnten den Rückgang von Brustkrebs bei postmenopausalen Frauen erklären, die in der WHI-Studie nur mit Östrogen behandelt wurden.

Tumormerkmale/Prognose von Frauen, die während der Einnahme von MHT an Brustkrebs erkranken

Einige Beobachtungsstudien haben bei MHT-Anwenderinnen eine günstigere Brustkrebs-Histologie (lobuläre und tubuläre Tumore)211, 212, 213 festgestellt, während andere beobachtet haben, dass MHT-assoziierte Brustkrebse kleiner sind und weniger positive Lymphknoten aufweisen214 , was auf eine günstigere Prognose schließen lässt. Dies stimmt jedoch nicht mit den WHI-Ergebnissen überein.

Eine Sekundäranalyse des E+P-Arms der WHI ergab keinen Unterschied in der Art des Brustkrebses, der Histologie oder dem Grad zwischen der MHT- und der Placebogruppe. Allerdings waren die invasiven Mammakarzinome bei den Frauen, die der MHT-Gruppe zugeteilt wurden, größer, häufiger knotenpositiv und befanden sich in einem fortgeschritteneren Stadium als bei den Frauen, die Placebo erhielten. Bei der Anzahl der ER/PR-positiven oder ER/PR-negativen Brustkrebserkrankungen gab es keinen Unterschied zwischen der E+P- und der Placebogruppe. Außerdem war der Prozentsatz der Frauen mit einem abnormalen Ultraschallbild, das eine ärztliche Untersuchung erforderte, in der E+P-Gruppe höher als in der Placebogruppe nach nur einem Jahr MHT-Einnahme.215 Diese Ergebnisse unterstützen nicht die oft geäußerte Annahme, dass Brustkrebs, der während der MHT-Einnahme auftritt, eine weniger aggressive Erkrankung ist. Die Einnahme von E+P kann auch die Fähigkeit der mammographischen Erkennung von Malignität beeinträchtigen, was zu einem späteren Krebsstadium bei der Diagnose führt.

MHT-Einnahme bei Frauen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte

In mehreren Beobachtungsstudien wurde kein erhöhtes Risiko für ein Wiederauftreten von Brustkrebs bei derzeitigen MHT-Anwenderinnen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte festgestellt.216, 217 In Anbetracht der oben erörterten Ergebnisse sollten jedoch die Bedenken hinsichtlich der Sicherheit von MHT bei Überlebenden von Brustkrebs aufrechterhalten werden. Es wurden nur zwei randomisierte Studien zum Risiko eines Wiederauftretens von Brustkrebs unter MHT veröffentlicht: die Studie Hormonal Replacement Therapy after Breast Cancer-Is It Safe? (HABITS)-Studie und die randomisierte Stockholm-Studie.

Bei der HABITS-Studie und der Stockholmer Studie handelt es sich um schwedische Studien, deren Rekrutierung 1997 begann. Aufgrund der langsamen Rekrutierung für beide Studien wurde 2002 ein gemeinsames Datenüberwachungs- und Sicherheitskomitee (Data Monitoring and Safety Committee, DMSC) gebildet, das eine gemeinsame Zwischenanalyse der Sicherheit und eine abschließende Datenanalyse plant. Eine vorläufige Sicherheitsanalyse der gepoolten Daten im Oktober 2003 ergab, dass die kombinierte Hazard Ratio (HR) für das Wiederauftreten von Brustkrebs mit MHT mit 1,8 (95% CI 1,03-3,1) inakzeptabel hoch war. Zwischen den Studien bestand jedoch eine erhebliche Heterogenität, wobei die HABITS-Studie eine HR von 3,3 (95 % CI 1,5-7,4) und die Stockholmer Studie eine nicht signifikante HR von 0,82 (95 % CI 0,35-1,9) aufwies.218 In der Folge wurden beide Studien vorzeitig abgebrochen. Aufgrund der widersprüchlichen Ergebnisse der beiden Studien werden sie hier näher erörtert.

Die HABITS-Studie war eine prospektive, randomisierte, offene Nichtunterlegenheitsstudie, bei der 447 Frauen mit einer Vorgeschichte von Brustkrebs im Frühstadium entweder der MHT oder der besten symptomatischen Behandlung ohne Hormone zugeteilt wurden. Alle Frauen hatten eine Erkrankung im Stadium 0-2 mit weniger als vier positiven axillären Lymphknoten. Die MHT-Behandlung lag im Ermessen des behandelnden Arztes, aber die meisten Frauen mit intakter Gebärmutter erhielten eine sequentielle oder kontinuierliche kombinierte Behandlung mit Estradiol-Hemihydrat und Norethisteronacetat; Frauen, die sich einer Hysterektomie unterzogen hatten, erhielten Estradiol allein. Die Therapie sollte 2 Jahre lang fortgesetzt werden; die Frauen wurden von einem Brustkrebsspezialisten zweimal jährlich für 3 Jahre und dann jährlich für insgesamt mindestens 5 Jahre auf ein Wiederauftreten der Krankheit untersucht. Mammographien wurden in einem Zielintervall von 18-24 Monaten durchgeführt.

Die Ausgangscharakteristika der Frauen in der HT-Gruppe und der Nicht-HT-Gruppe waren ähnlich, mit der Ausnahme, dass es in der HT-Gruppe mehr Frauen mit rezeptorpositivem Brustkrebs gab (62,3 % vs. 54,5 %). Die Frauen in der HT-Gruppe hatten eine erhöhte Rate an neuen Brustkrebsereignissen, selbst wenn man die Verwendung von HT vor der Diagnose des ursprünglichen Brustkrebses, die Verwendung von Tamoxifen und den Hormonrezeptorstatus berücksichtigt (HR 2,2, 95% CI 1,0-5,1). Alle Frauen im HT-Arm, bei denen ein Rezidiv auftrat, hatten zuvor eine HT erhalten; fünf Frauen im Nicht-HT-Arm, bei denen ein Rezidiv auftrat, hatten nach der Zufallszuweisung ebenfalls eine HT erhalten. Es gab keinen Unterschied im fernmetastasenfreien Überleben oder in der Gesamtmortalität zwischen den beiden Armen.219

Die Stockholmer Studie randomisierte 378 postmenopausale Frauen mit einer Vorgeschichte von behandeltem Brustkrebs auf eine HT oder keine HT für 5 Jahre. Die Randomisierung wurde nach der Verwendung von Tamoxifen, der Art der HT und der Zeit seit der Primärdiagnose (weniger als 2 Jahre bzw. mehr als 2 Jahre) geschichtet. Frauen unter 55 Jahren erhielten eine zyklische Kombinationstherapie mit Estradiol für 21 Tage und Medroxyprogesteronacetat für die letzten 10 Tage, gefolgt von 7 hormonfreien Tagen. Frauen ab 55 Jahren erhielten einen „langen Zyklus“, bestehend aus Estradiol für 84 Tage und Medroxyprogesteronacetat für die letzten 14 Tage, gefolgt von 7 Tagen ohne Behandlung. Frauen, die keine Gebärmutter haben, erhielten kontinuierlich Estradiolvalerat. Die Frauen wurden in den ersten 5 Jahren nach der Erstdiagnose zweimal jährlich und in den folgenden 5 Jahren jährlich nachuntersucht. Mammographien wurden jährlich durchgeführt.

Die Ausgangsdaten der beiden Gruppen waren ähnlich. Von den Frauen in der Kontrollgruppe nahmen 10 % nach der Randomisierung eine Form der Hormonbehandlung ein. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 10,8 Jahren war die HR für das Wiederauftreten von Brustkrebs oder den Tod in der HR-Gruppe im Vergleich zur Nicht-HR-Gruppe mit 1,3 (95% CI 0,9-1,9) nicht signifikant erhöht. Bei einer Analyse speziell für kontralateralen Brustkrebs wurde jedoch ein signifikant erhöhtes Risiko für HT beobachtet: 14 (von insgesamt 23 Rezidiven) wurden bei HT-Anwenderinnen gemeldet, verglichen mit vier (von insgesamt 27 Rezidiven) bei Nicht-Anwenderinnen (HR 3,6, 95 % KI 1,2-10,9);220 ein Hazard Ratio, das dem der HABITS-Studie sehr nahe kommt. Von den insgesamt 18 kontralateralen Brustkrebsfällen wurden 11 bei Frauen diagnostiziert, die gleichzeitig Tamoxifen einnahmen, und acht (sieben in der HT-Gruppe) waren von anderer Histologie als der Primärtumor. Im Vergleich dazu wurden fünf der 26 rezidivierenden Brustkrebsfälle in der HT-Gruppe der HABITS-Studie in der kontralateralen Brust gefunden.218 Bemerkenswert ist auch, dass in der Stockholmer Studie Frauen, bei denen weniger als zwei Jahre vor der Randomisierung Brustkrebs diagnostiziert wurde, ein erhöhtes Risiko für kontralateralen Brustkrebs aufwiesen (HR 4,8, 95 % CI 1,0-22).220 Das Auftreten von kontralateralem Brustkrebs ist bemerkenswert und kann ein neues primäres Brustkrebsereignis oder das Wachstum einer nicht ausgeschnittenen multifokalen Primärerkrankung darstellen. Ähnlich wie in der HABITS-Studie wurde in der Stockholmer Studie kein Unterschied in der Sterblichkeit zwischen der HT- und der Nicht-HT-Gruppe festgestellt.220

Die scheinbar widersprüchlichen Ergebnisse der HABITS-Studie und der Stockholmer Studie könnten auf Zufall zurückzuführen sein, jedoch haben mehrere Autoren vorgeschlagen, dass Unterschiede in den Patientengruppen, den primären und sekundären Endpunkten und den Interventionen die unterschiedlichen Ergebnisse erklären könnten. Im Mittelpunkt der Stockholmer Studie stand die Minimierung der Gestagenexposition. Diese geringere Gestagenexposition in der Stockholmer Studie könnte das Fehlen eines Zusammenhangs zwischen HT und dem Wiederauftreten von Brustkrebs erklären. Darüber hinaus gab es in der HABITS-Studie einen höheren Anteil von Frauen mit positiven Lymphknoten (26 % gegenüber 16 %) und weniger Frauen, die gleichzeitig mit Tamoxifen behandelt wurden (21 % gegenüber 52 %).221

Eine kürzlich durchgeführte systematische Überprüfung von 20 Studien, darunter die HABITS- und die Stockholm-Studie, kam zu dem Schluss, dass die verfügbaren Daten nicht ausreichen, um eine schädliche Wirkung der HT auf das Wiederauftreten von Brustkrebs auszuschließen.222 Die Möglichkeit, dass Schemata, die die Gestagenexposition minimieren, das Risiko eines Wiederauftretens von MHT verringern können, und die Auswirkung der Zeitspanne zwischen der Krebsdiagnose und dem Beginn der MHT auf das Wiederauftreten von Brustkrebs sind zwei Bereiche, die einer weiteren Bewertung bedürfen.

Die Überprüfung der Daten zu Brustkrebs und MHT, wie sie in den obigen Abschnitten diskutiert wurden, kann zu einigen allgemeinen Schlussfolgerungen führen. E+P-MHT erhöht das Brustkrebsrisiko bei derzeitigen Anwenderinnen, wobei das Risiko mit zunehmender Dauer des Konsums steigt und nach dem Absetzen relativ schnell auf den Ausgangswert zurückgeht. Beobachtungsdaten deuten darauf hin, dass reine E-MHT das Risiko bei derzeitigen Anwenderinnen erhöhen kann, die größte randomisierte kontrollierte Studie ergab jedoch eine Risikosenkung bei derzeitigen Anwenderinnen. Frauen, die kurz nach Beginn der Menopause mit der MHT beginnen, haben ein höheres Brustkrebsrisiko als Frauen, die erst Jahre nach der Menopause mit der MHT beginnen, was die widersprüchlichen Daten erklären könnte, die in der WHI-Studie mit ausschließlichem E-Anteil im Vergleich zu Beobachtungsstudien beobachtet wurden. Obwohl in Beobachtungsstudien günstigere Brustkrebsmerkmale bei MHT-Anwenderinnen festgestellt wurden, zeigte die WHI-Studie eine schlechtere Prognose für die Frauen, die MHT einnahmen und Brustkrebs entwickelten. Die Anwendung von MHT bei Frauen mit Brustkrebs in der Vorgeschichte ist nach wie vor umstritten, aber Schemata, die die Gestagenexposition minimieren, bergen möglicherweise ein geringeres Rezidivrisiko als andere.

Endometriumkarzinom, endometrioide Tumore und Endometriose

Die Frage nach der Sicherheit von MHT bei Frauen mit Endometriumkarzinom in der Vorgeschichte ist noch nicht ausreichend beantwortet. Retrospektive Studien, die die MHT nach der Behandlung eines Endometriumadenokarzinoms im Frühstadium untersuchten, haben keinen Anstieg des Rezidivs oder der krebsbedingten Sterblichkeit gezeigt.223, 224, 225 Die Sorge, dass die MHT verbleibende Krebszellen stimulieren könnte, bleibt jedoch bestehen. Die Gynecologic Oncology Group (GOG) versuchte, diese Frage mit einer prospektiven, randomisierten, placebokontrollierten Studie genauer zu beantworten. Allerdings ging die Patientenrekrutierung nach der Veröffentlichung der ersten WHI-Ergebnisse deutlich zurück, und die Studie wurde vorzeitig abgebrochen. Frauen mit Endometriumkarzinom im Stadium I oder II, die sich einer chirurgischen Behandlung mit Indikation zur MHT unterzogen hatten, wurden randomisiert und erhielten 3 Jahre lang entweder nur Östrogen oder Placebo. Insgesamt wurden 618 Frauen in jede der beiden Gruppen randomisiert und hatten eine mediane Nachbeobachtungszeit von 35,7 Monaten. Insgesamt kam es bei 1,3 % der Frauen im Placebo-Arm und bei 1,5 % der Frauen im Östrogen-Arm zu einem Wiederauftreten der Krankheit (RR 1,27, 80 % CI 0,92-1,77), während 0,6 % bzw. 0,8 % an ihrem Endometriumkarzinom verstarben.226 Obwohl diese Studie keinen statistisch signifikanten Unterschied in Bezug auf das Wiederauftreten der Krankheit unter MHT feststellte, lag die Stichprobengröße deutlich unter der Zielvorgabe von 2108 Patientinnen.

Auch wenn eine gut ausgestattete randomisierte, kontrollierte Studie fehlt, deuten die vorhandenen Daten darauf hin, dass die MHT bei Frauen mit Endometriumkrebs im Frühstadium das Rezidivrisiko nicht erhöht. Über das Risiko bei Patientinnen mit fortgeschrittener Erkrankung ist wenig bekannt. Wenn ein Hochrisikotumor Östrogen- und Progesteronrezeptor-negativ ist, erscheint es sinnvoll, eine sofortige Hormontherapie zuzulassen, wenn die Symptome schwerwiegend sind und mit nicht-hormonellen Alternativen nicht kontrolliert werden können. Da die Latenzzeit des Endometriumkarzinoms relativ kurz ist, würde eine Zeitspanne (5 Jahre) ohne Anzeichen eines Rezidivs die Wahrscheinlichkeit einer sicheren Östrogentherapie erhöhen. Die Kombination von Östrogen und Gestagen wird angesichts der potenziell schützenden Wirkung des Gestagens empfohlen. Ein ähnlicher Ansatz ist für Patientinnen sinnvoll, die zuvor wegen endometrioider Tumoren des Eierstocks behandelt wurden. In Anbetracht der Tatsache, dass bei Patientinnen mit Endometriose im Beckenbereich, die nicht mit Östrogenen behandelt wurden, über Adenokarzinome berichtet wurde, wird bei Patientinnen mit Endometriose in der Vorgeschichte, die eine MHT benötigen, ebenfalls ein kombiniertes Östrogen-Gestagen-Programm empfohlen.227, 228