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Die Asystolie, die als Flatline in allen EKG-Ableitungen erkennbar ist, ist ein nicht schockbarer Rhythmus, der mit einer hohen Sterblichkeit verbunden ist. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit, die einen plötzlichen Verschluss erleiden, kann sich die Asystolie durch eine Abfolge von Ereignissen entwickeln, die mit dem Beginn des Verschlusses beginnen: lokale Ischämie, ventrikuläre Tachykardie (VT), Kammerflimmern (VF), globale Ischämie und Asystolie. Die Defibrillation ist am wirksamsten, wenn sie während des VF und lange vor der Asystolie erfolgt. Die Prognose für Patienten mit einem außerklinischen Herzstillstand (OHCA), die in Asystolie gefunden werden, ist schlecht. Eine Analyse des schwedischen OHCA-Registers hat gezeigt, dass Patienten, die in einem nicht schockbaren Rhythmus aufgefunden wurden, eine durchschnittliche Ein-Monats-Überlebensrate von 1,3 % hatten (8).

In mehreren retrospektiven Studien wurde die Inzidenz tödlicher Arrhythmien bei OHCA analysiert und festgestellt, dass die Inzidenz von Atemstillständen mit VT/VF als erstem aufgezeichneten Rhythmus stetig abgenommen hat, während die Inzidenz von Atemstillständen ohne VF, einschließlich Asystolie, deutlich zugenommen hat (10, 13). Der Rückgang der VF-Stillstände könnte das Ergebnis einer geringeren Inzidenz von VT/VF als Ursache eines OHCA sein, was wahrscheinlich auf den vermehrten Einsatz von implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren und β-Blockern zurückzuführen ist. Interessanterweise stieg die Inzidenz der Asystolie als erster aufgezeichneter Rhythmus von 1992-2002 in Milwaukee, WI, erheblich an, wobei der Anstieg den Rückgang der VT/VF-Stillstände ausglich. Insgesamt blieb die Gesamtinzidenz von OHCA über den Zeitraum dieser Studie konstant (13). Die beobachtete Zunahme von OHCA ohne VF in den Vereinigten Staaten und Europa hat zu Spekulationen geführt, dass VF bei OHCA schnell in einen anderen Rhythmus übergeht, vor allem in Asystolie (10). Darüber hinaus wird spekuliert, dass β-Blocker für die beschleunigte Verschlechterung von VF zu Asystolie verantwortlich sein könnten (10).

In dieser Ausgabe des American Journal of Physiology-Heart and Circulatory Physiology stellen Garg und Kollegen (6a) die Ergebnisse von Untersuchungen zu Faktoren vor, die die Degeneration der elektrischen Funktion zu Asystolie während einer globalen Ischämie beeinflussen. Sie stellten die Hypothese auf, dass sowohl eine schnelle Herzfrequenz als auch eine β-adrenerge Stimulation das Versagen der elektrischen Funktion beschleunigen würden. Sie untersuchten isolierte Kaninchenherzen, bei denen die Kontraktion pharmakologisch angehalten worden war. Die Herzen wurden mit einer Zykluslänge von entweder 300 oder 200 ms geschaltet und entweder mit oder ohne 30 nM des β-adrenergen Agonisten Isoproterenol behandelt. Es wurde eine globale No-Flow-Ischämie eingeleitet, und das daraus resultierende Fortschreiten des elektrischen Versagens wurde mit optischem Mapping überwacht. Sie fanden heraus, dass eine schnelle Herzfrequenz und eine β-adrenerge Aktivierung synergetisch die Entwicklung eines regionalen Verlusts der Erregbarkeit beschleunigten, der eng mit dem Beginn eines Kammerflimmerns und schließlich dem vollständigen Verlust der Erregbarkeit (Asystolie) korreliert war.

Obwohl die Daten zur Aktivierungsrate von Garg et al. während einer globalen Ischämie gemessen wurden, können sie neue Erkenntnisse über klinische Beobachtungen liefern, wonach eine erhöhte basale Herzfrequenz mit erhöhten kardiovaskulären Risikofaktoren (2, 5, 12), einschließlich plötzlichem Myokardinfarkt (7) und VF (1), verbunden ist. Diese Daten unterstützen die klinischen Bemühungen, die Herzfrequenz bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit zu senken. Es liegt die Hypothese nahe, dass eine akute lokale Ischämie im Zusammenhang mit einer hohen Herzfrequenz und einer erhöhten β-adrenergen Aktivität mit einem erhöhten VF-Risiko und möglicherweise einem schnellen Übergang zur Asystolie korreliert. So kann während eines koronaren Ereignisses eine reduzierte basale Herzfrequenz die Zeit bis zur Asystolie verlängern und damit die Wahrscheinlichkeit erhöhen, dass bei einem OHCA ein schockbarer Rhythmus beobachtet wird. β-Blocker können die Zeit bis zur Asystolie weiter verlängern; dieser Punkt ist jedoch umstritten (10).

In früheren Tierstudien verzögerten die Verlangsamung der Sinusfrequenz und die Blockierung der β-adrenergen Aktivität die Zeit bis zum Einsetzen von VF bei ischämischen Ereignissen, vermutlich durch Erhaltung des Energiestatus des Myokards (21). In Studien von Vaillant und Kollegen (21) wurde die Zeit bis zum Auftreten von VF nach akuter Myokardischämie bei Schweinen gemessen. Vom Beginn der Ischämie an wurde die Zeit bis zum Auftreten von VF verlängert, wenn ein Hemmstoff des Schrittmacherstroms (IKf) (Ivabradin) zur Senkung der Herzfrequenz verabreicht wurde. Die Verabreichung eines β-Blockers (Propranolol) verlängerte die Zeit bis zum Auftreten von VF ebenfalls, jedoch nicht annähernd so stark wie die Verabreichung eines IKf-Inhibitors. Die Isoproterenol-Ergebnisse von Garg et al. bekräftigen diese früheren Ergebnisse. Das von Vaillant et al. (21) zu Beginn der VF gemessene Verhältnis von Phosphokreatin zu ATP war während der IKf-Hemmung ebenfalls höher, was auf eine bessere Erhaltung der myokardialen Energiespeicher hinweist. In der Klinik führt eine Senkung der Herzfrequenz bei Patienten mit Angina pectoris dazu, dass die Zeit bis zur ST-Strecken-Senkung verkürzt und das Auftreten von Angina-Symptomen verlängert wird (15, 20). Diese positiven Effekte werden auf einen verbesserten Energiestatus des Myokards zurückgeführt, einschließlich einer Verringerung des myokardialen Sauerstoffverbrauchs und einer verbesserten Koronardurchblutung infolge eines längeren diastolischen Intervalls (2).

Garg und Kollegen liefern mehrere anregende Interpretationen ihrer optischen Mapping-Daten. Während der Ischämie werden die verminderte Erregbarkeit, der Leitungsblock und die Asystolie in der Regel auf ein erhöhtes extrazelluläres Kalium zurückgeführt, das das Ruhemembranpotenzial depolarisiert und dadurch die Natriumkanäle inaktiviert (3, 18). Garg und Kollegen argumentieren jedoch gegen diesen Mechanismus, indem sie vorschlagen, dass die von ihnen beobachtete verstärkte elektrische Depression durch eine erhöhte Kalziumbelastung und nicht durch die Anhäufung von extrazellulärem Kalium verursacht wurde. Sie weisen ferner darauf hin, dass die Auslösung von VF in ihren Experimenten nicht auf frühe oder verzögerte Nachdepolarisationen zurückzuführen ist, die üblicherweise auf eine veränderte intrazelluläre Kalziumhomöostase zurückgeführt werden (16) und typischerweise zur Erklärung der Arrhythmogenese bei β-adrenerger Stimulation im nicht-ischämischen Myokard herangezogen werden (11). Stattdessen erklären sie, dass die Entwicklung eines räumlich heterogenen Mosaikmusters der elektrischen Depression der Mechanismus der VF war. Von einem solchen Muster würde man erwarten, dass es eine unidirektionale Blockade und einen Wiedereintritt fördert. Wie die Autoren spekulieren, könnte das Purkinje-Netzwerk eine wichtige Rolle bei der Auslösung der beobachteten VF spielen. Kaninchen, die Spezies, die in dieser Studie verwendet wurde, ähneln Hunden und Menschen insofern, als das Purkinje-Netzwerk in erster Linie subendokardial liegt, was es fast unmöglich macht, epikardial kartierte Aktivierungsfronten definitiv mit endokardialen Purkinje-Aktivierungen in Verbindung zu bringen. Eine Reihe von Studien (4, 9) hat jedoch gezeigt, dass das Purkinje-Netzwerk während einer lang andauernden VF, bei der das Herz global ischämisch ist, aktiv ist und wahrscheinlich bei der Aufrechterhaltung der VF-Aktivierung durch eine Vielzahl von fokalen und reentranten Mechanismen eine wichtige Rolle spielt. Ähnliche Mechanismen könnten auch bei der Auslösung von VF während einer globalen Ischämie eine Rolle spielen.

Ein Vorteil des optischen Mappings in den Studien von Garg et al. bestand darin, dass die Heterogenität der Aktionspotenzialdauer analysiert werden konnte. Dabei zeigten sich Unterschiede im zeitlichen Verlauf der Verkürzung der Aktionspotenzialdauer zwischen dem rechten und dem linken Ventrikel, wobei die Verkürzung im linken Ventrikel bei drei von vier Kombinationen von Herzfrequenz und Isoproterenol-Gabe schneller erfolgte. Dieses Ergebnis deutet auf eine Verkürzung der Reentrant-Pfadlänge sowie eine erhöhte Dispersion der Repolarisation hin, beides wichtige VF-Mechanismen. Eine wichtige Einschränkung der optischen Mapping-Studien war die Notwendigkeit einer elektromechanischen Entkopplung, um Bewegungsartefakte in den optischen Aktionspotenzialen zu reduzieren. Die Interpretation von Daten, bei denen der Kreuzbrücken-Zyklus gehemmt ist, muss mit Vorsicht erfolgen, da die Aktomyosin-ATPasen 75 % des gesamten Energieverbrauchs des Myokards ausmachen (23). Der restliche Energieverbrauch entfällt auf die Ca2+-ATPasen (15 %) und die Na+/K+-ATPase (9 %) (17). Es ist wahrscheinlich, dass der ATP-Verbrauch sowohl unter nicht-ischämischen als auch unter ischämischen Bedingungen in den Studien von Garg et al. nur 24 % dessen betrug, was er in einem in vivo arbeitenden Herzen sein könnte. Daher ist es wahrscheinlich, dass der zeitliche Verlauf der elektrischen Ereignisse in vivo wesentlich kürzer sein könnte. Diese Einschränkung ist besonders wichtig, wenn die Energieerhaltung ein Mechanismus ist, durch den eine niedrigere Herzfrequenz und das Fehlen einer β-adrenergen Stimulation vor dem Auftreten von VF schützen. Die Hemmung der Aktomyosin-ATPasen hat einen großen Einfluss auf physiologische Prozesse, die durch das Gleichgewicht von Energieproduktion und -verbrauch moduliert werden, wie z. B. bei erhöhter Herzarbeit und während einer Ischämie (22). Es ist auch erwähnenswert, dass Garg et al. in ihren Experimenten die Herzen in der Ischämie mit normalen Herzfrequenzen schrittweise bewegten, bis spontan ein VF auftrat. Dies ist zwar ein vernünftiger Weg, um die Auswirkungen der Aktivierungsrate auf die Degeneration der elektrischen Funktion zu bewerten, entspricht aber nicht dem typischen Verlauf eines OHCA, der vermutlich mit einer akuten lokalen Ischämie beginnt und wie im einleitenden Absatz beschrieben fortschreitet. Zukünftige optische Kartierungsstudien der lokalen Ischämie in vollständig kontrahierenden Herzen könnten tiefere Einblicke in den Beginn von VF und das Fortschreiten des elektrischen Versagens liefern.

In Anbetracht der klinischen Daten, die auf eine erhöhte Inzidenz von Asystolie als erstem aufgezeichneten Rhythmus bei OHCA hinweisen (13), besteht ein eindeutiger Bedarf, die physiologischen Mechanismen der Asystolie zu verstehen. Garg und Kollegen haben wichtige neue Erkenntnisse geliefert, die zeigen, dass eine schnelle Herzfrequenz und eine β-adrenerge Stimulation die heterogene elektrische Depression beschleunigen und den Übergang zur Asystolie beschleunigen. Es bleiben viele Fragen offen, von denen mehrere mit der Rolle der β-adrenergen Aktivität zusammenhängen. Wann ist der beste Zeitpunkt für die Verabreichung von exogenem Epinephrin während eines Herzstillstands (6, 19)? Verlängern β-Blocker die Aufrechterhaltung eines angemessenen Niveaus der metabolischen Reserve während der Ischämie, um VF aufrechtzuerhalten und gleichzeitig die Defibrillationsschwelle zu senken? Könnten β-Blocker Mechanismen verändern, die VF während der Ischämie aufrechterhalten und die Zeit bis zur Asystolie verkürzen (10) oder die Defibrillationsschwelle erhöhen (14)? Die Antworten auf diese und viele andere Fragen werden wahrscheinlich erhebliche Auswirkungen auf die Verbesserung der Therapie des OHCA haben.