Diese Studie wurde ursprünglich im Juni 2011 begonnen (IND 122211). Das ursprüngliche Ziel 1 wurde abgeschlossen und zeigte, dass sich schlanke und fettleibige Gruppen in der endothelabhängigen Dilatation (EDD) und der Dilatationsreaktion bei Belastung nicht unterschieden. Das ursprüngliche Ziel 2 war davon abhängig, dass es einen Unterschied zwischen den mageren und fettleibigen Gruppen in Ziel 1 gab, und wurde daher nicht weiterverfolgt.

Die Forscher planen nun, diese Studie fortzusetzen, indem sie zwei zusätzliche Ziele bewerten, die mit dem ursprünglichen Zweck der Studie übereinstimmen und im Folgenden erörtert werden:

Die wachsende Bevölkerung fettleibiger Erwachsener wird in den nächsten Jahrzehnten voraussichtlich eine große Belastung für die öffentliche Gesundheit darstellen. Fettleibige Menschen weisen auch eine geringere körperliche Leistungsfähigkeit und einen geringeren Muskeldurchfluss auf. Das übergeordnete Ziel dieses Forschungsprogramms ist die Untersuchung der fettleibigkeitsbedingten Veränderungen der mikrovaskulären Funktion, die zu einer Beeinträchtigung der Muskeldurchblutung beitragen. Mit diesem Vorschlag soll die vaskuläre Kontrolle in den Widerstandsarterien der menschlichen Skelettmuskulatur bei trainierenden Menschen direkt getestet werden. Die Forscher schlagen vor, jüngere fettleibige Erwachsene zu untersuchen, ohne störende Einflüsse von Alter, metabolischem Syndrom oder Diabetes – bevor die negativen Auswirkungen der Fettleibigkeit ihre vollen negativen Auswirkungen entfalten können. Die allgemeine Hypothese lautet, dass die endothelabhängige Dilatation (EDD) und die funktionelle Vasodilatation (bei körperlicher Betätigung) durch eine Verschiebung weg von der Stickoxid-Bioverfügbarkeit und hin zu einer verstärkten Abhängigkeit von der durch Kalium (K+) vermittelten Vasodilatation beeinträchtigt wird.

Primäres Ziel: Es soll festgestellt werden, ob die Rolle der K+-vermittelten Vasodilatation bei schlanken und fettleibigen Erwachsenen unterschiedlich ist.

Ziel 1: Es soll die Hypothese getestet werden, dass Fettleibigkeit eine Veränderung des endothelialen Phänotyps hervorruft, die ein Umfeld für EDD und Bewegungsstörungen schafft. Die Forscher vermuten, dass Adipositas endotheliale Enzyme verändert, die dazu beitragen, die mechanistischen Veränderungen in der Vasodilatation zu erklären.

Ziel 2: Prüfung der Hypothese, dass Adipositas eine veränderte endothelial-abhängige (EDD) und funktionelle Vasodilatation aufgrund einer veränderten funktionellen Kaliumkanal-Signalgebung hervorruft. Die Forscher gehen davon aus, dass die Funktion des Kaliumkanals (K+) für die unerklärten Unterschiede in der EDD und der funktionellen Vasodilatation verantwortlich ist. Genauer gesagt stellen die Forscher die Hypothese auf, dass die Hemmung der K+-vermittelten Hyperpolarisation (Inward Rectifying K+-Kanäle – KIR) unterschiedliche gefäßerweiternde Mechanismen zwischen schlanken und fettleibigen Erwachsenen aufzeigen wird.

Studiendesign und Überblick über die Verfahren Diese Studie ist darauf ausgelegt, die kardiovaskuläre Kontrolle bei klinisch gesunden Menschen zu testen. Es werden zwei getrennte, wissenschaftlich unterschiedliche experimentelle Studien an schlanken und fettleibigen Probanden durchgeführt: 1) EDD oder 2) Rapid Onset Vasodilator (ROV), bei dem der unmittelbare Anstieg des Blutflusses zu Beginn der Belastung untersucht wird.

Gemeinsame Verfahren zwischen den Protokollen: Nach dem Screening zur Feststellung der Eignung besuchen die Probanden das Labor entweder für die EDD- oder die ROV-Studie (Rapid Onset Vasodilator). Alle Verfahren vor dem Screening und vor dem Besuch sind identisch. Ein Arzt legt einen brachialen Arterienkatheter in den nicht dominanten Arm für die lokale Medikamenteninfusion. Änderungen des Blutflusses werden mittels Doppler-Ultraschall an der Arteria brachialis quantifiziert. Die Überwachung der Hämodynamik der Versuchsperson (Herzfrequenz, Blutdruck, Blutsauerstoff) ist identisch.

EDD-Experimente: EDD-Agonisten sind Medikamente, die eine Vasodilatation bewirken, um den Blutfluss vorübergehend zu erhöhen. Die Forscher werden 4 verschiedene Agonisten verwenden, um die EDD-Funktion unter verschiedenen Gesichtspunkten zu testen. Nach Infusionen mit Kontroll-EDD-Agonisten werden die Probanden die EDD-Agonisten unter Bedingungen der K+-Kanal-Hemmung und erneut unter K+-Kanal- plus Stickoxid- und Prostaglandin-Hemmung wiederholen. Diese letzte Phase der Studie zielt darauf ab, akute kompensatorische/redundante Vasodilatationsmechanismen zu testen. Bei diesen Versuchen werden endotheliale Agonisten mit und ohne Hemmung spezifischer vasodilatatorischer Mechanismen infundiert. Zu den Agonisten gehören: ATP, Bradykinin (BK), Isoproterenol (ISO) und Acetylcholin (Ach), die jeweils dreimal infundiert werden (Reihenfolge randomisiert). Die Agonisten werden unter den folgenden Bedingungen infundiert: 1) allein (Kontrolle) 2) in Kombination mit Bariumchlorid (BaCl2) 3) in Kombination mit BaCl2, L-N-Monomethyl-Arginin-Acetat (L-NMMA) und Ketorolac. Die EDD-Agonisten bewirken jeweils einen vorübergehenden Anstieg des Blutflusses im Unterarm, der innerhalb von Minuten nach Beendigung der Infusion auf den Ausgangswert zurückgeht. Antagonisten (BaCl2, L-NMMA und Ketorolac) reduzieren wahrscheinlich die EDD-Reaktionen auf Agonisten und können auch den Ruheblutfluss im Unterarm verringern oder den Blutdruck erhöhen (z. B. kann L-NMMA den Blutfluss im Unterarm um 30-50 % verringern und den Blutdruck um 5-10 mmHg erhöhen). Der gesamte EDD-Studienaufenthalt wird ca. 5 Stunden dauern (1 Stunde Aufbau und 4 Stunden experimentelle Verfahren). Das EDD-Protokoll wird hier näher beschrieben:

Medikamente (IND-Zulassung) werden verwendet, um grundlagenwissenschaftliche, mit der Gefäßfunktion &verbundene Mechanismen an gesunden Freiwilligen zu testen. Medikamente, die nicht zur Verbesserung eines Gesundheitszustands verwendet werden.

Medikamente: Acetylcholin, Isoproterenol, Bradykinin, Adenosintriphosphat, Bariumchlorid, L-N-Monomethyl-Arginin-Acetat, Ketorolac.

  1. 5 Minuten Kochsalzlösung zusammen mit 2 Minuten ATP-Infusion,
  2. 10 Minuten Auswaschen,
  3. 5 Minuten Kochsalzlösung zusammen mit 2 Minuten BK-Infusion,
  4. 10 Minuten Auswaschen,
  5. 5 Minuten Kochsalzlösung zusammen mit 2 Minuten ISO-Infusion,
  6. 10 Minuten Auswaschen,
  7. 5 Minuten Kochsalzlösung zusammen mit 2 Minuten ACh-Infusion,
  8. 10 Minuten Auswaschen,
  9. 5 Minuten BaCl2-Infusion und 2 Minuten ATP-Infusion,
  10. 10 Minuten Auswaschen,
  11. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ACh-Infusion,
  12. 10 Minuten Auswaschen,
  13. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ISO-Infusion,
  14. 10 Minuten Washout,
  15. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten BK-Infusion,
  16. 10 Minuten Washout,
  17. 10 Minuten L-NMMA- und Ketorolac-Infusion (kontinuierliche Infusion während des restlichen Protokolls) zusammen mit 5 Minuten BaCl2-Infusion, und 2 Minuten ACh-Infusion,
  18. 10 Minuten Washout,
  19. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ISO-Infusion,
  20. 10 Minuten Washout,
  21. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten ATP-Infusion,
  22. 10 Minuten Washout,
  23. 5 Minuten BaCl2-Infusion zusammen mit 2 Minuten BK-Infusion.

ROV-Experimente: Nach Kontrollkontraktionen einzelner Unterarmmuskeln wiederholen die Probanden einzelne Kontraktionen unter Bedingungen der K+-Kanal-Hemmung und erneut unter K+-Kanal- plus Stickoxid- und Prostaglandin-Hemmung. In dieser letzten Phase der Studie sollen akute kompensatorische/redundante vasodilatatorische Mechanismen getestet werden. Diese Studie besteht aus drei Sätzen von 6 einzelnen Muskelkontraktionen (drei bei 30 %, drei bei 60 % der maximalen Anstrengung), wobei jede Kontraktion weniger als 3 Sekunden dauert und dazwischen eine Pause von 90 Sekunden eingelegt wird. Diese einzelnen Kontraktionen bewirken einen starken (100-600%ige Steigerung) und schnellen (3-6 Herzschläge nach der Kontraktion) Anstieg des Blutflusses, der sich in der Regel nach etwa 30 Sekunden wieder normalisiert. Diese schnelle und starke Reaktion ist der Grund, warum diese einzelnen Muskelkontraktionen als „Rapid Onset Vasodilation“ bezeichnet werden. Vor jedem Versuch wird eine dreiminütige Pause eingelegt, um Baseline-Messungen durchzuführen und Hemmstoffe für die K+-vermittelte Vasodilatation zu verabreichen. Während dieser 3 Minuten führen die Probanden nach 15, 30 und 45 Sekunden der 3-minütigen Lade-/Ruhephase eine einzelne Kontraktion durch, um die Abgabe des Medikaments an das aktive Gewebe zu erleichtern (dies führt zu zusätzlichen 18 Kontraktionen). Die erste Versuchsreihe von Einzelkontraktionen wird ohne Medikamente durchgeführt (Kochsalzlösung als Kontrolle). Anschließend wird eine ATP-Infusion (ohne Übung) verwendet, um die pharmakologische Wirksamkeit des nachfolgenden Inhibitors (BaCl2) zu testen. Die erste ATP-Infusion wird ohne andere Medikamente durchgeführt. Anschließend wird eine zweite Serie von Einzelkontraktionen mit BaCl2-Infusion durchgeführt. Darauf folgt eine zweite ATP-Infusion, um die Wirksamkeit von BaCl2 zu bestimmen. Die letzte Serie von Einzelkontraktionen wird mit der gleichzeitigen Infusion aller drei Inhibitoren (BaCl2, L-NMMA und Ketorolac) gestartet und durchgeführt. Diese letzte Phase der Studie zielt darauf ab, akute kompensatorische/redundante Vasodilatationsmechanismen zu testen. Die ROV-Studien (Übungen) dauern ca. 4 Stunden (1 Stunde Vorbereitung und 3 Stunden experimentelle Verfahren). Das ROV-Protokoll wird hier näher beschrieben:

Medikamente: Adenosintriphosphat, Bariumchlorid, L-N-Monomethyl-Arginin-Acetat, Ketorolac

  1. 3 Muskelkontraktionen während einer 3-minütigen Kochsalzinfusion, gefolgt von 3 weiteren Muskelkontraktionen,
  2. Wiederholung von 3 Muskelkontraktionen während einer 3-minütigen Kochsalzinfusion, gefolgt von 3 weiteren Muskelkontraktionen ,
  3. 10 Minuten Auswaschen,
  4. Zwei Minuten ATP-Infusion,
  5. 10 Minuten Auswaschen,
  6. 3 Muskelkontraktionen während 3 Minuten BaCl2-Infusion, gefolgt von 3 zusätzlichen Muskelkontraktionen,
  7. 3 Muskelkontraktionen während 3 Minuten BaCl2-Infusion, gefolgt von 3 zusätzlichen Muskelkontraktionen,
  8. 10 Minuten Washout,
  9. Infusion von BaCl2 (3 Minuten) und ATP (2 Minuten),
  10. 10 Minuten Washout,
  11. 3 Muskelkontraktionen während der Infusion von BaCl2 (3 Minuten) und L-NMMA und Ketorolac-Infusion (5 Minuten), gefolgt von 3 zusätzlichen Muskelkontraktionen,
  12. L-NMMA und Ketorolac werden während des restlichen Protokolls in niedrigerer Dosierung infundiert
  13. 3 Muskelkontraktionen während der Infusion von BaCl2 (3 Minuten) und L-NMMA und Ketorolac (5 Minuten), gefolgt von 3 zusätzlichen Muskelkontraktionen.

Ziel 3: Prüfung der Hypothese, dass Adipositas eine Veränderung des endothelialen Phänotyps hervorruft, die ein Umfeld für EDD und Bewegungsstörungen schafft. Wir schlagen vor, dass Adipositas endotheliale Enzyme verändert, die dazu beitragen, die mechanistischen Veränderungen in der Vasodilatation zu erklären.

Ziel 4: Die Hypothese zu testen, dass Adipositas eine veränderte EDD und funktionelle Vasodilatation aufgrund einer veränderten funktionellen Kaliumkanal-Signalgebung hervorruft. Wir gehen davon aus, dass die Funktion der K+-Kanäle für die unerklärlichen Unterschiede in der EDD und der funktionellen Vasodilatation verantwortlich ist. Genauer gesagt stellen wir die Hypothese auf, dass die Hemmung der K+-vermittelten Hyperpolarisation (über einwärts gleichrichtende K+-Kanäle (KIR)) unterschiedliche gefäßerweiternde Mechanismen zwischen schlanken und fettleibigen Erwachsenen identifizieren wird.