Die Pathologie der rheumatoiden Arthritis ist durch die Infiltration verschiedener Entzündungszellen sowohl in den Pannus als auch in die Gelenkflüssigkeit und die anschließende Gewebezerstörung gekennzeichnet. Chemokine sowie andere Entzündungsmediatoren spielen eine Schlüsselrolle in der Pathogenese der RA, und die koordinierte Produktion von Chemokinen und proinflammatorischen Zytokinen ist wichtig für die Orchestrierung der bei Patienten mit RA beobachteten Entzündungsreaktionen. Ein Ungleichgewicht zwischen pro- und anti-inflammatorischen Zytokinaktivitäten begünstigt die Induktion von Autoimmunität, chronischer Entzündung und damit Gelenkschäden. Monozyten, die vom RA-Gelenk angezogen werden, differenzieren sich zu Makrophagen und werden aktiviert. Diese Makrophagen spielen bei der RA eine zentrale Rolle, da sie in der entzündeten Synovialmembran und an der Knorpel-Pannus-Grenze zahlreich vertreten sind. Sie aktivieren MHC-Klasse-II-Moleküle (Major Histocompatibility Complex Class-II) und sezernieren proinflammatorische oder regulatorische Zytokine und Wachstumsfaktoren wie IL-1, IL-2, IL-6, IL-10, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, TNF-Alpha (Tumor-Nekrose-Faktor), GM-CSF (Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierender Faktor), Chemokine und Chemoattraktoren (z. B. IL-8, MIP1 und MCP1), Metalloproteinasen und Neopterin. TNF reguliert die Expression von IL-1Beta, das für die Induktion der Produktion von Prostanoiden und MMP (Matrix-Metalloproteinasen) durch synoviale Fibroblasten und Chondrozyten wichtig ist. Zelluläre Interaktionen, die durch TNF und IL-1 vermittelt werden, Zytokine, die hauptsächlich von aktivierten Makrophagen produziert werden, sind wichtige Faktoren, die zu Knorpelschäden bei RA führen. TNF erhöht die Expression von Adhäsionsmolekülen auf Endothelzellen, die mehr Zellen in das Gelenk einschleusen. MCP1 und IL-8 werden ebenfalls von Makrophagen sezerniert und locken weitere Zellen in das Gelenk. IL-1 und TNF veranlassen synoviale Fibroblasten zur Expression von IL-6, Chemokinen (IL-8), GM-CSF und MMPs, die zur Zerstörung von Knorpel und Knochen beitragen. TNF trägt zur Aktivierung und Differenzierung von Osteoklasten bei. Darüber hinaus vermittelt IL-1 den Knorpelabbau direkt, indem es die Expression von MMPs durch Chondrozyten induziert. Diese Zellen des angeborenen Immunsystems besitzen jedoch eine breite proinflammatorische, destruktive und remodellierende Kapazität und tragen sowohl in der akuten als auch in der chronischen Phase der RA erheblich zur Entzündung und Gelenkzerstörung bei. Darüber hinaus stimulieren diese Chemokine, die von synovialen Stromazellen der RA produziert werden, auch die Migration von Monozyten. Andere Zytokine wie IFN-Gamma (Interferon-Gamma) induzierte Chemokine tragen ebenfalls zu den dokumentierten morphologischen und klinischen Merkmalen der RA bei. Autoreaktive B-Zellen können von den T-Zellen zur Produktion von IgG-Autoantikörpern angeregt werden, die möglicherweise direkt an Gelenkschäden beteiligt sind, und es ist bekannt, dass B-Zellen bei der Aktivierung von CD4+ T-Zellen eine entscheidende Rolle spielen. Da die B-Zellen eine wichtige Rolle im RA-Prozess zu spielen scheinen, ist es angebracht, darüber nachzudenken, wie B-Zell-vermittelte Effekte bei Patienten mit dieser Krankheit reduziert oder verhindert werden könnten. Ihr Vorhandensein und ihre Persistenz bedeuten, dass Klone autoreaktiver B-Zellen bei RA-Patienten unter kontinuierlicher Stimulation überleben und sich vermehren. B-Zellen sind nicht nur einfache Autoantikörperproduzenten, sondern können auch viele wichtige Zytokine sezernieren und den T-Lymphozyten in der Synovialis effizient Antigene präsentieren.

Zur Ätiologie der RA gehören auch eine abnorme Präsentation von Selbstantigenen durch APCs (Antigen-präsentierende Zellen) und die Aktivierung autoreaktiver T-Zellen. Die T-Lymphozyten spielen eine zentrale Rolle im Krankheitsprozess. Die rheumatoide Synovialmembran ist reich an MHC-Klasse-II, APCs und CD4+ T-Zellen. Es ist jedoch unklar, ob die Aktivierung der T-Zellen vor dem Eintritt in das Gewebe, während der transendothelialen Migration oder in der Synovialis erfolgt. APCs benötigen für ihre Differenzierung und Reifung Signale von aktivierten T-Zellen, die sie anschließend in die Lage versetzen, neu eingetroffene T-Zellen in der lokalen Entzündung spezifisch oder unspezifisch zu aktivieren. Aktivierte T-Zellen fördern das Fortschreiten der Krankheit, indem sie die Sekretion von pro-inflammatorischen Zytokinen (insbesondere TNF-Alpha) aus Makrophagen und Synovialzellen in einer kontaktabhängigen Weise induzieren. Mehrere kostimulatorische Moleküle sind an der Interaktion zwischen APC und Zelle beteiligt, darunter CD28/CD80-86 und CD40-CD40L. Einige dieser Moleküle sind entscheidend für die Auslösung der Immunantwort (CD28/CD80/86), während CD40-CD40L für die Verstärkung der Entzündungsreaktion erforderlich ist. Frühe Anzeichen für RA sind Schwellungen und Schmerzen in den proximalen Interphalangeal- und Metacarpophalangealgelenken. Später sind auch die größeren Gelenke betroffen, insbesondere Knie, Ellbogen und Knöchel. Eine große Anzahl aktivierter Leukozyten infiltriert die Synovialmembran und verursacht Hyperplasie und Entzündung, die in den meisten Fällen zu einer fortschreitenden Zerstörung von Knorpel und Knochen führen. Da es sich bei der RA um eine systemische Autoimmunerkrankung handelt, können zu einem späteren Zeitpunkt auch andere Teile/Organe des Körpers betroffen sein. Ein Beispiel hierfür ist die Bildung rheumatoider Knoten (Noduli). Der Höhepunkt der Erkrankung tritt typischerweise im vierten und fünften Lebensjahrzehnt auf. Wie viele andere Autoimmunerkrankungen tritt die RA häufiger bei Frauen als bei Männern auf (Verhältnis 3:1), was auf eine Rolle der Geschlechtshormone hindeutet. Auch Schilddrüsen- und andere neuroendokrine Hormone können die RA beeinflussen, zumindest teilweise durch ihre Wirkung auf Makrophagen. Es gibt auch Hinweise darauf, dass Umweltfaktoren wie Infektionserreger, orale Verhütungsmittel und Rauchen eine Rolle spielen können. Obwohl die Mechanismen, die zur Entstehung der RA beitragen, nicht bekannt sind, wurde bei bestimmten ethnischen Gruppen eine genetische Veranlagung festgestellt. Diese genetische Veranlagung sowie die Aktivierung und Affinitätsreifung autoreaktiver T-Zellen und B-Zellen, die im Gelenk vorhanden sind, deuten auf eine Rolle der adaptiven Immunität bei der Entstehung der RA hin.