Nukleolus

Der Nukleolus befindet sich innerhalb des Zellkerns.

Der Nukleolus (Plural Nukleoli) ist eine große, ausgeprägte, kugelförmige Unterabteilung des Zellkerns von Eukaryontenzellen, in der die ribosomale RNA (rRNA) synthetisiert und die ribosomalen Untereinheiten zusammengesetzt werden. Ein Nukleoli wird manchmal als „nicht-membranöse Organelle“ oder „kernmembranlose Organelle“ im weiteren Sinne des Begriffs Organelle bezeichnet; Nukleoli haben jedoch keine Membran und sind daher keine Organellen im engeren Sinne von Strukturen, die separat von ihrer eigenen Lipidmembran umschlossen sind. Die meisten pflanzlichen und tierischen Zellen haben einen oder mehrere Nukleoli, aber einige Zelltypen haben keine.

Der Nukleolus ist eine hochdynamische Struktur, deren Bestandteile zu Beginn der Mitose zerstreut und am Ende der Zellteilung wieder zusammengesetzt werden. Dieses komplizierte Gebilde arbeitet mit anderen Kernbestandteilen zusammen, um eine wertvolle Funktion für die Zelle zu erfüllen. Wenn diese komplexe Koordination in menschlichen Zellen jedoch gestört ist, z. B. durch Virusinfektion, angeborene Mutationen oder erhöhte Aktivität, können verschiedene menschliche Krankheiten die Folge sein.

Übersicht

Schematische Darstellung einer typischen tierischen Zelle mit den subzellulären Komponenten. Organellen:
(1) Nukleolus
(2) Zellkern
(3) Ribosomen (Pünktchen)
(4) Vesikel
(5) raues endoplasmatisches Retikulum (ER)
(6) Golgi-Apparat
(7) Zytoskelett
(8) glattes endoplasmatisches Retikulum (ER)
(9) Mitochondrien
(10) Vakuole
(11) Zytoplasma
(12) Lysosom
(13) Zentriolen im Zentrosom

Der Nukleolus ist eine große und ausgeprägte Kernstruktur, die hoch organisiert ist und keine Membran besitzt. Die Hauptfunktion des Nukleolus ist die Biogenese und der Aufbau von Ribosomenbestandteilen (rRNA, ribosomale Proteine). Dieser Ort der Transkription der ribosomalen DNA (rDNA) wird als „ribosomenproduzierende Maschine“ bezeichnet (Alberts et al. 1989). Der Nukleolus kann durch Elektronenmikroskopie sichtbar gemacht werden, während die Organisation und Dynamik durch Fluoreszenzprotein-Tagging und Fluoreszenz-Wiederherstellung nach Photobleichung (FRAP) untersucht werden kann.

In einer nicht-mitotischen Zelle, die unter dem Lichtmikroskop betrachtet wird, ist der Nukleolus die offensichtlichste Struktur des Zellkerns (Alberts et al. 1989). In den ersten Stadien der Zellteilung sind die Nukleoli jedoch fragmentiert (sie sind in der Metaphase nicht mehr zu sehen). Am Übergang zwischen Telophase und Interphase setzen sie sich wieder um die Chromatinregionen zusammen, in denen die rDNA-Transkription neu initiiert wird. Die rDNA-Sequenzen kodieren die rRNA-Moleküle (ribosomale RNA) der Ribosomen.

Anstatt durch eine Membran gebunden zu sein, scheint der Nukleolus aus der spezifischen Verbindung unfertiger Ribosomenvorläufer zu bestehen, die ein großes Netzwerk bilden (Alberts et al. 2004). Es lassen sich drei Regionen eines Nukleolus unterscheiden: ein fibrilläres Zentrum (das DNA enthält, die nicht aktiv transkribiert wird), eine dichte fibrilläre Komponente (enthält RNA-Moleküle, die transkribiert werden) und eine granuläre Komponente (enthält reifende ribosomale Vorläuferpartikel) (Alberts et al. 1989). Dieser letztgenannte Bereich trägt dazu bei, die Grenze zum umgebenden Nukleoplasma trotz des Fehlens einer Membran deutlich zu machen.

Da die Nukleoli für die Produktion und Reifung der Ribosomen zuständig sind, befindet sich in ihrem Inneren eine große Anzahl von Ribosomen. Es wird angenommen, dass Nukleoli neben der Ribosomenbiogenese auch andere Aufgaben in der Zellaktivität erfüllen. Jüngsten Forschungsergebnissen zufolge ist der Nukleolus auch für den Transport verschiedener wichtiger kleiner RNA-Arten verantwortlich. Der Nukleolus hilft ihnen während ihres Reifungsprozesses und auf ihrem Weg zu ihrem endgültigen zellulären Ziel. Obwohl die Nukleoli während der Zellteilung unsichtbar werden, haben neuere Studien ergeben, dass sie an der Regulierung des Zellzyklus beteiligt sind. Einige ihrer nicht-traditionellen Rollen umfassen die Interaktion mit viralen Komponenten, die Regulierung von Tumorsuppressor- und Onkogen-Aktivitäten, den Zusammenbau von Signalerkennungspartikeln, die Modifikation kleiner RNA-Stränge, die Kontrolle des Alterungsprozesses und die Modulation der Telomerase-Funktion.

Frühe Zytologen waren so sehr an den leicht sichtbaren Nukleoli interessiert, dass eine Übersichtsarbeit von 1898 etwa 700 Referenzen auflistete (Alberts et al. 1989). In den 1940er Jahren wiesen Zytologen nach, dass Nukleoli hohe Konzentrationen von RNA und Proteinen enthalten (Alberts et al. 1989). 1964 entdeckten John Gurdon und Donald Brown Zellkerne im afrikanischen Krallenfrosch Xenopus laevis. Sie stellten fest, dass 25 % der Froscheier keinen Nukleolus hatten und dass solche Eier nicht lebensfähig waren. Die Hälfte der Eier hatte einen Nukleolus und 25 Prozent hatten zwei Nukleolen. Daraus schlossen sie, dass der Nukleolus eine für das Leben notwendige Funktion hat. 1966 zeigten Max L. Birnstiel und Hugh Wallace durch Hybridisierungsexperimente, dass Nukleolen für ribosomale DNA kodieren.

Morphologie des Nukleolus

Nukleoli bestehen typischerweise aus drei morphologisch unterschiedlichen Regionen, die durch Elektronenmikroskopie (EM) sichtbar gemacht werden können (Hernandez-Verdun 2006a; 2006b; Olson und Dundr 2005; Raška et al. 2006; Thiry und Lafontaine 2005):

1. Fibrilläres Zentrum (FC):

• leicht gefärbt bei EM
• zusammengesetzt aus „Fibrillen“ (± 50Ǻ im Ø)
• Vorhandensein von Pol I und UBF
• mehrere FC in einem Nukleolus
• machen nur 1-2 Prozent des Gesamtvolumens des Nukleolus aus

2. Dense Fibrillar Center oder Dense Fibrillar Component (DFC):

• umgibt die FC’s
• besteht aus „dicht gepackten Fibrillen“ (30-50 Ǻ im Ø)
• belegt einen großen Teil des Nukleolus, ± 17 Prozent und spiegelt in etwa das nukleolare Engagement in der Ribosomen-Biogenese

3. Granuläre Region oder granuläre Komponente (GR):

• Region, die sowohl die FC als auch die DFC
• umfasst und aus Granula mit einem Ø von 150-200 Ǻ besteht
• Granula-reiche Region aufgrund der Anwesenheit von RNP-Partikeln
• mit einem Anteil von etwa 75 Prozent, er nimmt den größten Teil des Gesamtvolumens des Nukleolus ein
• obwohl der Nukleolus aufgrund des Vorhandenseins von GC nicht membrangebunden ist, ist die Grenze zum umgebenden Chromatin und Nukleoplasma normalerweise deutlich.

Ein wesentlicher (zusätzlicher) Bestandteil des Nukleolus ist das Chromatin, das aus dem umgebenden Nukleoplasma in die Organelle eindringt.

Eine kontinuierliche Verbindung zwischen dem Nukleoplasma und den inneren Teilen des Nukleolus besteht durch ein Netzwerk von Nuklearkanälen. Auf diese Weise können Makromoleküle mit einem Molekulargewicht von bis zu 2000 kDa leicht im Nukleolus verteilt werden.

Eine letzte Struktur wurde innerhalb des Nukleolus identifiziert und wird als nukleolare Vakuole bezeichnet. Es gibt mehrere nukleolare Vakuolen im Nukleolus, aber es bleibt unklar, ob sie einem funktionellen oder strukturellen Zweck dienen.

Obwohl die „dreiteilige“ Organisation (FC, DFC, GC) des Nukleolus allgemein akzeptiert wird, wurde vorgeschlagen, dass diese besondere Organisation nur bei höheren Eukaryonten zu beobachten ist und dass sie sich beim Übergang von Anamnioten zu Amnioten aus einer zweigeteilten Organisation entwickelt hat. Aufgrund der beträchtlichen Zunahme der intergenen rDNA-Region hätte sich eine ursprüngliche fibrilläre Komponente in den FC und den DFC aufgeteilt (Thiry und Lafontaine 2005).

Der Nukleolus und die rDNA-Transkription/rRNA-Verarbeitung/Ribosomenaufbau

Der Nukleolusaufbau erfolgt nicht zufällig. Nukleoli werden um bestimmte genetische Loci herum gebildet, die als nukleolar organisierende Regionen (NOR) bezeichnet werden. Ein NOR, das früher von McClintock als „nukleolar organisierendes Element“ beschrieben wurde, besteht aus Tandem-Wiederholungen von rRNA-Genen, die in mehreren Kopien im gesamten Genom vorhanden sind. Das menschliche Genom zum Beispiel enthält mehr als 200 Kopien des rRNA-Gens, die auf fünf verschiedenen Chromosomen verteilt sind. In einem typischen Eukaryoten besteht ein rRNA-Gen aus einem Promotor, internen und externen transkribierten Spacern (ITS/ETS), rRNA-kodierenden Sequenzen (18S, 5.8S, 28S) und einem externen „nicht“ transkribierten Spacer (Alberts et al. 2002).

In der Ribosomenbiogenese sind drei eukaryotische RNA-Polymerasen (pol I, II, III) erforderlich, die koordiniert arbeiten. In einem ersten Schritt werden die rRNA-Gene als eine Einheit im Nukleolus durch RNA pol I transkribiert. Für diese Transkription sind mehrere pol I-assoziierte Faktoren und rDNA-spezifische Transaktionsfaktoren erforderlich. In Hefe sind die wichtigsten UAF (upstream activating factor), TBP (tata-box binding protein) und CF (core factor), die Promotorelemente binden und den Präinitiationskomplex (PIC) bilden, der wiederum von pol I erkannt wird.

Beim Menschen wird ein ähnlicher PIC mit SLI, dem Promotor-Selektivitätsfaktor, der sich aus TBP und TBP-assoziierten Faktoren (TAF), IF, dem Transkriptionsinitiationsfaktor, und UBF, dem Upstream-Bindungsfaktor, zusammensetzt, aufgebaut.

Die Transkription des ribosomalen Gens ergibt ein langes Vorläufermolekül (45S pre-rRNA), das noch das intern transkribierte Sapcer (ITS) und das extern transkribierte Spaced (ETS) enthält. Eine weitere Verarbeitung, die Methylierung und Endo-/Exonuklease-Aktivität beinhaltet, ist daher erforderlich, um die 18S rRNA-, 5,8S- und 28S rRNA-Moleküle zu erzeugen. Die RNA-modifizierenden Enzyme werden durch Interaktion mit Leit-RNAs, die diese spezifischen Sequenzen binden, an ihre jeweiligen Erkennungsstellen gebracht. Die Leit-RNAs gehören zur Klasse der kleinen nukleolaren RNAs (snoRNAs), die mit Proteinen komplexiert sind und als kleine Nukleolar-Ribonukleoprotein (RNP)-Partikel (snoRNPs) vorliegen.

Nach der Verarbeitung der rRNA sind die rRNA-Moleküle bereit für den Zusammenbau zu Ribosomen. Für diese Biogenese ist jedoch ein weiteres RNA-Molekül, die 5S rRNA, notwendig. In der Hefe ist die 5S rDNA-Sequenz im externen „nicht“ transkribierten Spacer lokalisiert und wird im Nukleolus durch RNA pol III transkribiert. Bei höheren Eukaryonten und Pflanzen ist die Situation komplexer, da die 5S rDNA-Sequenz außerhalb des NOR liegt und im Nukleoplasma transkribiert wird, wonach sie in den Nukleolus importiert wird, um am Ribosomenaufbau teilzunehmen. An diesem Zusammenbau sind nicht nur die rRNA, sondern auch ribosomale Proteine beteiligt. Die Gene, die für diese r-Proteine kodieren, werden von pol II im Nukleoplasma über einen „konventionellen“ Weg der Proteinsynthese transkribiert (Transkription, Verarbeitung der prä-mRNA, Export der reifen mRNA in den Zellkern und Translation an zytoplasmatischen Ribosomen). Die reifen r-Proteine werden dann in den Nukleolus reimportiert. Die Assoziation und Reifung von rRNAs und r-Proteinen führt zur Bildung der 40S- und 60S-Untereinheiten des Ribosoms. Diese werden durch die Kernporenkomplexe in das Zytoplasma exportiert, wo sie frei bleiben oder mit dem endoplasmatischen Retikulum assoziiert werden (Alberts et al. 2002; Cooper und Hausman 2007).

Nukleolare Organisation und Dynamik

Mehrere nukleolare Proteine und kleine nukleolare RNAs (snoRNAs) assoziieren, um die Verarbeitungsmaschinerie zu bilden, die für die Ribosomenbiogenese erforderlich ist. Sie sind an der Modifikation der naszierenden rRNA-Transkripte durch Methylierung (2′-O-Methylierung/Pseudouridylierung) und endonukleolytische Spaltung der Prä-RNAs beteiligt. Diese Verarbeitungsschritte finden hauptsächlich in der DFC (dense fibrillar component) statt, was durch das Vorhandensein dieser snoRNP (small-nuclear-ribonucleoprotein particles), die Proteine wie z. B. Fibrillarin, Nucleolin und U3 snoRNA bilden, deutlich wird. Die Proteine B23 und NOP52, die an späteren Stadien der Verarbeitung beteiligt sind, sind in der GC (granuläre Komponente) lokalisiert.

Dies zeigt, dass die Organisation der Nukleoli stark reguliert und von den Stadien der rRNA-Verarbeitung abhängig ist. Diese Beobachtungen haben auch zu der Hypothese geführt, dass die rDNA-Transkription im FC (fibrilläres Zentrum) oder an der Kreuzung zwischen FC und DFC stattfinden muss, da sich die prä-RNA-Transkripte während ihrer Verarbeitung zu reifen rRNAs vektoriell nach außen bewegen.

Betrachtet man die Gesamtheit der Proteine und RNAs, die für die Ribosomenbiogenese benötigt werden, so kann man davon ausgehen, dass ein Nukleolus einfach dadurch gebildet wird, dass bestimmte Proteine, die an der Transkription der rDNA-Gene beteiligt sind, an ihre Zielregionen binden, und dass sich um sie herum alle Elemente, die an der Modifikation der naszierenden rRNAs beteiligt sind, spontan zusammenfinden. Die Organisation erfolgt also als Folge der Ribosomenbiogenese.

Es wurden verschiedene experimentelle Ansätze verwendet, um einen detaillierten Einblick in diesen speziellen Zusammensetzungsprozess zu erhalten. Die wichtigsten sind das Fluoreszenzprotein-Tagging, bei dem ein Protein von Interesse mit einem fluoreszierenden Protein wie dem „grün fluoreszierenden Protein“ (GFP) fusioniert wird, und die Fluoreszenz-Wiederherstellung nach Photobleichung (FRAP), bei der ein Protein mit einem Fusionsprotein markiert wird, woraufhin die fluoreszierenden Moleküle im Untersuchungsgebiet mit einem Laser gebleicht werden. Die Fluoreszenzintensität des untersuchten Bereichs erholt sich aufgrund der Diffusion der gebleichten Moleküle nach außen und der Diffusion der nicht gebleichten Moleküle nach innen. Mit dem ersten Ansatz lässt sich die Bewegung des fluoreszierenden Komplexes verfolgen (3D+Zeit), mit dem zweiten die Verweildauer (Zeit, die in einem bestimmten Bereich verbracht wird) des fluoreszierenden Proteins messen (mit anderen Worten, die intrazelluläre Mobilität messen).

Beide experimentellen Methoden beruhen auf der Fähigkeit, eine ganze Reihe von mit dem Nukleolus assoziierten Proteinen zu markieren, wie z. B. Nukleolarproteine, Histone, DNA-bindende Proteine, Transkriptionsfaktoren und Spleißosomen. Die Verfolgung und Messung der Verweildauer der markierten Proteine ermöglichte den Nachweis der schnellen Assoziations-/Dissoziationsraten von Nukleolarproteinen mit anderen Nuklearkomponenten, des kontinuierlichen Austauschs von Proteinen zwischen dem Nukleolus und dem Nukleoplasma während der Interphase sowie der Beteiligung dieser Nukleolarproteine an anderen Kernbereichen. So wurde beispielsweise festgestellt, dass die Cajal-Körperchen (CB) mit kleinen nuklearen und nukleolaren Ribonukleoproteinen angereichert sind und dass sie mehrere nukleolar assoziierte Verarbeitungsproteine wie Fibrillarin enthalten. Daher wurde vorgeschlagen, dass es eine funktionelle Beziehung zwischen Nukleoli und Cajal-Körpern geben sollte (Hernandez-Verdun 2006a, 2006b).

Verschiedene experimentelle Beobachtungen deuten darauf hin, dass die Rekrutierung der den Nukleolus bildenden Elemente nicht zufällig erfolgt und dass sie durch den Verlauf des Zellzyklus reguliert wird. Während der Mitose bleibt die Transkriptionsmaschinerie eng mit der rDNA verbunden. Die Transkription wird jedoch durch den Cyclin B/Cdk1-Proteinkinase-Komplex (PMF) unterdrückt. Dieser Komplex wird zu Beginn der Mitose aktiviert und unterdrückt die Kernaktivitäten, indem er eine Reihe von Proteinkinasen oder Strukturproteinen phosphoryliert, die an den zellulären Umstrukturierungen beteiligt sind, die für eine ordnungsgemäße Zellteilung erforderlich sind. Am Ende der Mitose, wenn das PMF durch proteolytische Spaltung von Cyclin B abgebaut wird, setzen sich die Nukleoli als Reaktion auf die Wiederaufnahme der rDNA-Transkription wieder um die rDNA-Stellen zusammen. Im Gegensatz zu den Proteinen, die an der Transkription beteiligt sind, sind die Nukleolarproteine während der M-Phase des Zellzyklus an der Peripherie der Chromosomen lokalisiert. Dies kann durch Fluoreszenzprotein-Tagging sichtbar gemacht werden. Beim Übergang von der Telophase zu G1 sind die meisten von ihnen in Prenukleolarkörpern (PNB) gruppiert. Diese PNB führen die Translokation von den Chromosomen zu den Stellen durch, an denen die rDNA-Transkription begonnen hat. Es wird angenommen, dass die PNB als Montageplattform und als Reservoir für Proteinkomplexe dienen, die die Prozessierungsproteine an den Stellen der rDNA-Transkription freisetzen. Frühe Prozessierungsproteine wie Fibrillarin werden als Reaktion auf eine Abnahme der Cyclin B/Cdk1-Aktivität rekrutiert, während späte Prozessierungsproteine wie B23 und Nop52 als Reaktion auf die Aktivität der Cyclin-abhängigen Kinase (cdk) rekrutiert werden. Auf diese Weise können die verschiedenen Prozessierungsproteine genau zu dem Zeitpunkt freigesetzt werden, zu dem sie während der rRNA-Synthese benötigt werden (Hernandez-Verdun 2006a, 2006b).

Menschliche Krankheiten, die mit dem Nukleolus assoziiert sind

Menschliche Krankheiten, die mit einer Fehlfunktion des Nukleolus assoziiert sind, können durch Virusinfektionen, erhöhte nukleolare Aktivität oder einfach durch angeborene Mutationen, die die nukleolaren Proteine betreffen, verursacht werden.

Wenn ein Virus ein nukleolares Targeting-Signal (NOS) in seinem Genom enthält, werden einige virale Partikel zum Nukleolus gelenkt. Dies ist beim Humanen Immundefizienz-Virus (HIV) der Fall, das das HIV-1 Rev-Protein zum Nukleolus lenkt. Durch Interaktion mit dem nukleolaren B23-Protein erfüllt es seinen Zweck, indem es das Spleißmuster der HIV-1-mRNA reguliert, denn es fördert den Export der nicht gespleißten mRNA in das Zytoplasma. Es wurde vorgeschlagen, dass das Rev-Protein im Nukleolus lokalisiert ist, um einen alternativen Translokationsweg für virale (ungespleißte/teilweise gespleißte) mRNA aus dem Nukleoplasma in das Zytoplasma zu schaffen. Auf diese Weise wird die virale mRNA vor dem Abbau geschützt (der normalerweise stattfinden würde, um die Zelle vor der Übersetzung von prä(unbearbeiteter)-mRNA zu schützen).

Eine erhöhte nukleolare Aktivität wirkt sich auf die Überproduktion von Ribosomen aus, was schließlich zu Tumorgenese und Krebs führt. Ein Schlüsselfaktor für diese dysfunktionalen Nukleoli ist das Protein c-myc, Produkt des c-myc-Proto-Onkogens. Es stimuliert die Ribosomenbiogenese, indem es pol I direkt reguliert, die Transkription von pol II und III beeinflusst und mit der SL1-Komponente des Prä-Initiationskomplexes assoziiert, was die Effizienz der Rekrutierung von pol I an den Prä-Initiationskomplex erhöht.

Darüber hinaus wurden mehrere angeborene Mutationen beschrieben, die die Nukleolarproteine betreffen: Weine-Syndrom, Treacher-Collins-Syndrom und kongenitales Dyskeratose-Syndrom (Hernandez-Verdun 2006a, 2006b; Raška et al. 2006).

Nukleolare Dominanz

Nukleolare Dominanz ist auch für rRNA-Gene nachgewiesen worden. Bei einigen Organismen, insbesondere bei Pflanzen, kann der sich entwickelnde Organismus, wenn zwei Zellkerne während der Hybridisierung zu einer einzigen Zelle kombiniert werden, einen Satz von rRNA-Genen für die Transkription „auswählen“. Die rRNA-Gene des anderen Elternteils werden unterdrückt und im Allgemeinen nicht transkribiert, obwohl es gelegentlich zur Reaktivierung der unterdrückten oder „minderwertigen“ rRNA-Gene kommen kann. Diese selektive Bevorzugung der Transkription von rRNA-Genen wird als nukleolare Dominanz bezeichnet.

• Alberts, B., D. Bray, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, and J. D. Watson. Molecular Biology of the Cell, 2. Auflage. New York: Garland Publishing, 1989. ISBN 0824036956.

• Alberts, B., A. Johnson, J. Lewis, M. Raff, K. Roberts, and P. Walter. 2002. Molecular Biology of the Cell, 4. Auflage. New York: Garland Science. ISBN 0815332181.

• Cooper, G. M., und R. E. Hausman. 2007. The Cell: A Molecular Approach. Washington, DC: ASM Press. ISBN 9780878932191.

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• Khadzhiolov, A. A. 1985. Der Nukleolus und die Ribosomenbiogenese. Wien: Springer-Verlag. ISBN 3211817905.

• Olson, M. O. J. 2004. The Nucleolus. Georgetown, TX: Landes Bioscience/ Eurekah.Com. New York: Kluwer Academic/Plenum Publishers. ISBN 0306478730.

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• Thiry, M., und L. J. Lafontaine. 2005. Birth of a nucleolus: Die Evolution der nukleolaren Kompartimente. Trends in Zellbiologie 15 (4). Abgerufen am 8. Juli 2008.

• Thiry, M., und G. Goessens. 1996. The Nucleolus During the Cell Cycle. New York: Springer; Austin, TX: R.G. Landes. ISBN 3540613528.

Alle Links abgerufen am 14. Dezember 2018.

• Nukleolus unter dem Elektronenmikroskop II.

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