Periphere und zentrale Mechanismen des Schmerzes im Bereich des Abrisses

Es ist bekannt, dass Läsionen der Substantia gelatinosa und des Lissauer-Trakts (LT) mit dem Auftreten von Schmerzen bei BPA verbunden sind. Das Hinterhorn des Rückenmarks (PHSC) und der LT sind die ersten Integrationszentren der primären sensorischen Afferenzen in der Neuroaxis. Das LT befindet sich an der Spitze des PHSC und seine Fasern verteilen sich in Längsrichtung des Rückenmarks. Etwa ein Drittel seiner Fasern sind primäre Afferenzen, die rostral oder kaudal in ein oder mehrere Spinalsegmente projizieren. Die übrigen Fasern haben ihren Ursprung im PHSC selbst. Sowohl die mediale als auch die laterale Seite des LT enthalten propriospinale Fasern, aber nur die mediale Komponente ist mit der nozizeptiven Übertragung verbunden.

Es scheint, dass sowohl die mediale als auch die laterale Komponente des LT eine wichtige Rolle bei der Modulation einer normalen Überlappung der rezeptiven Felder verschiedener dorsaler Wurzeln spielen. Da die laterale LT eine hemmende Wirkung hat, führt ihre Läsion zu einer Nettoerleichterung der lokalen Neuronen, die hauptsächlich nach dem dritten Tag der Läsion eine Erweiterung der rezeptiven Felder bewirkt. Die Umkehrung der Symptome nach Injektionen von Strychnin in diese geschädigten Bereiche ist ein Beweis dafür, dass dieser Mechanismus wahrscheinlich postsynaptisch ist. Es wurde auch nachgewiesen, dass Abrisse zu Läsionen des medialen Aspekts des LT führen. Bei Affen führte die Abtrennung zu einer Atrophie des medialen Aspekts der Substantia gelatinosa auf der Höhe der Läsion und zu einer Kontraktion des entsprechenden Dermatoms. Bei Katzen führte die Avulsion auch zu einer ausgeprägteren Verletzung des medialen Aspekts der LT und der lateralen Dorsalsäule mit nachfolgender Gliose der Substantia gelatinosa, was zu sensorischen und rezeptiven Feldveränderungen nach der Verletzung führte, die einer tatsächlichen Rückenmarksläsion näher kamen als einer Rhizotomie. Abgesehen von diesen Strukturen waren Avulsionen mit Läsionen des dorsolateralen Fasciculus und einer langfristigen Verringerung der myelinisierten Fasern im PHSC verbunden. Es gibt Hinweise darauf, dass hyperaktive PHSC-Neuronen unter dem Einfluss enthemmter lateraler LT weitgehend für die Schmerzen bei Wurzelabbrüchen verantwortlich sind, bei denen es zu einem Verlust der primären afferenten Fasern gekommen ist. Ein weiterer Beleg für diese Idee ist, dass Läsionen der LT und PHSC nach Lissauers Traktotomie (Dorsal Root Entry Zone procedure: „DREZ-tomy“) zu einer deutlichen Schmerzlinderung in Fällen von BPA führen. Bei den Tieren wird das Autotomie-Verhalten (Unbehaglichkeitsverhalten) auch nach Läsion sowohl der LT als auch der PHSC aufgehoben. Bei Tieren, die ausschließlich mit einer sensorischen Ganglionektomie behandelt wurden, ist das Autotomieverhalten ausgeprägter als bei Tieren, die sich einer Ganglionektomie und einer Läsion von LT und PHSC oder sogar nur einer LT-Läsion unterziehen mussten.

Abgesehen von der Hyperaktivität gehören zu den pathologischen Veränderungen, die nach der Avulsion festgestellt wurden, spontane neuronale Aktivität und eine Vergrößerung der rezeptiven Felder einer bestimmten Untergruppe der PHSC-Neuronenpopulation – zum Beispiel derjenigen, die in den Laminae IV bis VI lokalisiert sind. Es ist bekannt, dass die Abtrennung von myelinisierten Fasern zu einer Schädigung der pericornualen Schicht und der Substantia gelatinosa-Fasern führt, wo eine präsynaptische Hemmung der primären Afferenzen stattfindet. In Fällen von Plexus-Avulsionen könnte es zu einer Beeinträchtigung der PHSC-Interneuronen und der von Melzack und Wall vorgeschlagenen Schmerz-Gate-Mechanismen kommen, was zu einer Ausweitung der spontanen neuronalen Aktivität entlang des Rückenmarks und einer Erleichterung der Aktivität der Neuronen führt, die den reticulospinalen Trakt bilden. Neuronen, die ihre primären Afferenzen in den Laminae IV bis VI des PHSC verloren haben, beginnen zumindest teilweise auf Reize zu reagieren, die von den überlebenden intakten afferenten Nervenfasern übertragen werden, und entwickeln neue rezeptive Felder, die an die Stelle der bereits vorhandenen treten. Es kommt zu einer verlängerten Ausdehnung der rezeptiven Felder der Neuronen im PHSC, was auf die anatomische Beteiligung von Fasern des rostrokaudalen Trakts zurückzuführen ist, die Suppressor- oder hemmende supraspinale Neuronen darstellen (dorsale ventromediale medulla descendierende Fasern), und dem daraus folgenden Verlust der hemmenden Kontrolle. Bei Katzen, bei denen das Plexusgeflecht entfernt wurde, zeigte sich eine deutliche Verringerung der SP in der oberflächlichen (I, II) und tieferen (V) Lamina, während Somatostatin in Lamina II vermindert war. Auf diese Veränderungen folgte eine Abnahme der Enkephalinkonzentration in den Lamina I, II und V. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass enkephalinerge Neuronen hemmende Wirkungen auf Neuronen der Lamina I und II (präsynaptische Hemmung) und auf Neuronen der Lamina V, die in den Thalamus projizieren (post-synaptische Hemmung), haben. Die Verarmung der Somatostatin-Interneuronen in Lamina II und V würde ebenfalls zu diesem Hemmungsverlust beitragen. Gleichzeitig kann eine Denervierungsüberempfindlichkeit aufgrund des Verlusts von SP-Neuronen sowohl in den oberflächlichen (I, II) als auch in den tieferen (V) Laminae auftreten. Es wurde die Hypothese aufgestellt, dass die DREZ-Tomie die Lamina I bis V zerstören und diese abnormale Hyperaktivität beenden würde.

Im Vergleich zu Ligations- und Quetschungsmodellen für neuropathischen Schmerz wurde auch gezeigt, dass BPA eine länger anhaltende mechanische Hyperalgesie und Kälteallodynie verursacht, die beidseitig auftraten und nicht auf den Körperbereich beschränkt waren, der von den verletzten zervikalen Wurzeln versorgt wurde. Dies ist ein Beweis für ein zentrales, rückenmarksverletzungsbedingtes Phänomen, das für positivere schmerzbezogene Zeichen und sensorische Veränderungen in Körperbereichen verantwortlich ist, die nicht durch einen einfachen peripheren Mechanismus oder CS erklärt werden können. In der Tat zeigte eine Mikroaufzeichnungsstudie, dass das neuronale Entladungsverhalten des Hinterhorns bei Patienten mit rezidivierenden Schmerzen aufgrund von BPA näher an dem von Patienten mit Rückenmarksläsionen und Spastizität lag. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass die neuronale Hyperaktivität bei Patienten mit BPA höher war als bei Patienten mit anderen peripheren Nervenverletzungen oder Spastizität. Katzen beginnen innerhalb weniger Stunden nach der Wurzelabtrennung mit der Autotomie, die sich in der Selbstverstümmelung der Haut in den Hautbereichen der distalen Extremität zeigt, die mit dem Bereich der Deafferenzierung verbunden ist. Gelegentlich kratzten sie auch an der intakten kontralateralen Extremität, was bedeutet, dass die Plexusabtrennung beidseitig anormale Empfindungen hervorrief.

Außerdem scheinen die bei Patienten mit Wurzelabtrennung beobachteten Triggerzonen auf den anhaltenden Anstieg der Erregungsaktivität zurückzuführen zu sein, die ihren Ursprung in Bereichen mit normaler Innervation hatte und die von den Deafferentationsfeldern entfernt waren. Es ist wahrscheinlich, dass die Beteiligung der LT und eine stärkere Degeneration, die in den tiefen PHSC-Laminae beobachtet wurde, die Unterschiede zwischen Wurzelausriss und Rhizotomie in Tiermodellen rechtfertigen. In einer anderen Studie an Katzen wurde eine Hyperaktivität und eine Vergrößerung der rezeptiven Felder in den Neuronen der Lamina V des PHSC bei Tieren festgestellt, bei denen eine Rhizotomie oder eine Wurzelentfernung durchgeführt wurde. Bei der Rhizotomie blieb die Hyperaktivität in der Lamina V und in den oberflächlichen Laminae des PHSC mehrere Monate lang bestehen, während bei der Wurzelentfernung die Neuronen in den oberflächlichen Laminae relativ ruhig blieben und in der Lamina V drei Wochen nach dem Eingriff eine regelmäßige Aktivität mit hoher Frequenz einsetzte. Die neuronale Hyperaktivität wurde im PHSC auf der betroffenen Seite (durch Rhizotomie oder Wurzelausriss) häufiger beobachtet als auf der kontralateralen Seite. Dies bedeutet, dass bei einer Wurzelausrissverletzung die Reize in den nicht benachbarten ipsilateralen Bereichen der betroffenen Gliedmaße die Neuronen auf der Oberfläche der Rückenmarkssegmente, die von der Deafferenzierung betroffen sind, stark fördern. Diese Segmente erfahren eine Vergrößerung der rezeptiven Felder, eine synaptische Reorganisation und biochemische und zelluläre Veränderungen, die stabil bleiben können oder auch nicht.

Die permanente neuronale Hyperaktivität, die in der PHSC in Fällen peripherer Neuropathie beobachtet wird, kann auf die Erhaltung und Persistenz der Verbindung zwischen den sensorischen Ganglien und den ZNS-Neuronen zurückzuführen sein, eine Bedingung, die eine neuronale Aktivierung durch ganglionäre ektopische Potentiale ermöglicht. Dies deutet darauf hin, dass bei der BPA ein Mangel an Hemmung aufgrund der Beeinträchtigung der rostrokaudalen neuronalen Hemmung im ZNS besteht, die durch die Abtrennung, nicht aber durch andere periphere Neuropathien verursacht wird. Molekulare Studien (Immunhistochemie und In-situ-Hybridisierung) stützen diese Idee. Es hat sich gezeigt, dass frühe Gene wie c-Jun und wachstumsbezogene Proteine wie GAP-43 hochreguliert werden, wenn die Axotomie distal der Spinalganglien erfolgt. Erfolgt die Läsion dagegen proximal, wie im Falle von BPA, ist es umgekehrt, und es kommt zu keiner Hochregulierung dieser Gene. Dies unterstreicht die Bedeutung einer zentralen Schädigung mit einer schlechten Regenerationsreaktion im Vergleich zu distalen Verletzungen bei der Entwicklung einer Autotomie. Diese Daten unterstützen das Vorhandensein der phänotypischen Muster, die nach zentralen Läsionen afferenter sensorischer Neuronen zu beobachten sind, und nicht nur die funktionellen Veränderungen, die aufgrund der peripheren Deafferenzierung zentral zu erwarten sind. Wie erläutert, beinhalten diese phänotypischen Muster weniger kollaterale Sprossung und eine schlechtere Regenerationsreaktion im Vergleich zu denjenigen, die bei Läsionen distal des DRG beobachtet werden.

Die oben genannten Daten legen nahe, dass die Avulsion zu molekularen, anatomischen, biochemischen, sensorischen und neurophysiologischen Veränderungen führt, die sich von der einfachen Rhizotomie unterscheiden und zentrale Läsionen des Rückenmarks einschließen, zumindest bis zum medialen Aspekt des LT. Wie wir bereits erörtert haben, treten nach der sensorischen Deafferenzierung zum ZNS sekundäre zentrale plastische Veränderungen auf, und es ist allgemein bekannt, dass Phänomene wie die zentrale Sensibilisierung auftreten, die für die Veränderungen des rezeptiven Feldes und der sensorischen Schwelle verantwortlich sein könnten. Nervenwurzelausrisse weisen jedoch immer noch Besonderheiten auf, zu denen die anatomische Unterbrechung der Verbindung zu den sensorischen Ganglien und die Läsion von Rückenmarkstrukturen gehören, die wahrscheinlich für ihr einzigartiges klinisches Erscheinungsbild verantwortlich sind. Im Vergleich zu anderen peripheren Neuropathien wie der diabetischen Polyneuropathie (11-26 %) und ZNS-Erkrankungen wie dem Schlaganfall (8 %) und der Multiplen Sklerose (55 %) ist die BPA mit einer wesentlich höheren Inzidenz neuropathischer Schmerzen verbunden. Darüber hinaus sind die Schmerzen sehr refraktär.

Kortikale Schmerzmechanismen

Einige Patienten, die an einer Plexusavulsion leiden, nehmen schmerzhafte Symptome und Bewegungsempfindungen in der betroffenen Extremität wahr. Dieses Phänomen wird als Phantomschmerz (PLP) bezeichnet und tritt bei 54-85 % der Amputierten auf. Phantomschmerzen treten nicht nur nach einer Amputation auf, sondern auch nach Abtrennung eines Nervs (39,3 % nach BPA), nach einer Rückenmarksverletzung und bei etwa 20 % der Kinder mit angeborener Gliedmaßenaplasie. Die Selbstdarstellung des Phantomglieds kann dem gesunden Glied ähneln oder Bilder des Glieds selbst mit seiner früheren Erkrankung nachahmen. Diese Phänomene werden als Reorganisation der kortikalen Strukturen interpretiert, die mit den Regionen in Verbindung stehen, die die Abtrennung oder Amputation erlitten haben. Diese kortikalen Bereiche scheinen eine Invasion benachbarter Repräsentationsbereiche zu erfahren, wie z. B. des für die Zungenempfindlichkeit zuständigen Bereichs. Interessanterweise tritt PLP häufig nach Amputationen von Gliedmaßen und BPA auf, aber selten nach Läsionen, die anatomisch auf periphere Nerven beschränkt sind, wie Polyneuropathie oder Nervenwurzelverletzungen, die nicht mit einer Abtrennung verbunden sind.

Anatomische und klinische Befunde wurden vorgebracht, um PLP-Mechanismen mit Läsionen im peripheren Nervensystem in Verbindung zu bringen, wie z. B. die Bildung von Neuromen und das Vorhandensein von Schwitzen und Vasokonstriktion zu Beginn oder während der schmerzhaften Symptome (Manifestationen des autonomen Nervensystems). Auch das Vorhandensein mechanischer, chemischer und elektrischer Reize im Stumpf und die nach anästhetischen Nervenblockaden proximal des Stumpfes beobachtete Verbesserung mit langfristiger Schmerzlinderung tragen zu dieser Vorstellung bei. Andererseits gibt es Hinweise, die gegen die periphere Theorie sprechen und nahelegen, dass zentrale Mechanismen bei der BPA-bedingten PLP eine wichtigere Rolle spielen: das Fehlen einer Schmerzverbesserung nach Rhizotomie und/oder anästhetischer Blockade des autonomen Systems; das Fehlen einer dermatomalen Verteilung des Schmerzes und die Seltenheit der PLP bei Kindern unter sechs Jahren. Auch andere Beweise untermauern den Beitrag des ZNS zu den PLP-Symptomen, wie z. B. der lang anhaltende Aspekt dieser Krankheit, die Ausbreitung des Schmerzes vom ursprünglichen Phantombereich auf andere, zuvor gesunde Bereiche des Körpers und die Hemmung des Schmerzes nach der therapeutischen Stimulation von ZNS-Strukturen.

Neuroplastizität betrifft das gesamte Nervensystem, insbesondere die Großhirnrinde, die in Fällen von BPA extrem wichtig ist. Es gibt eine ständige Neuroplastizität und eine Neuordnung der kortikalen Repräsentationskarten in kortikalen und subkortikalen Bereichen. Bereiche, die von einer Deafferenzierung betroffen sind, erfahren in der Regel kortikale und subkortikale Veränderungen, die sowohl unmittelbar nach der Verletzung auftreten als auch sich im Laufe der Zeit progressiv entwickeln. Diese Gebiete erleiden in der Regel eine Verringerung der kortikalen Repräsentation, während die benachbarten Gebiete, die ihre afferenten Eingangsreize beibehalten, ihre jeweiligen rezeptiven Felder vergrößern. So beobachtete Merzenich beispielsweise, dass nach der Durchtrennung des Nervus medianus bei Eulen- und Totenkopfäffchen die kortikale Repräsentation des Dorsums der Radialhand und der Ziffern 1, 2 und 3 zusammen mit der Repräsentation der an den Ulnarand grenzenden kahlen Hautoberfläche auf kortikale Bereiche ausgedehnt wurde, die zuvor die vom Nervus medianus versorgte Hautoberfläche repräsentierten, die nach der Durchtrennung des Nervs stummgeschaltet wurde. Melzack postulierte, dass die abnorme Aktivität der neuronalen Schaltkreise im Gehirn mit den Phantomempfindungen zusammenhängt. Studien mit transkranieller Magnetstimulation ergaben, dass Muskeln in der Nähe des Amputationsstumpfes motorisch evozierte Potenziale mit höherer Amplitude aufwiesen als homologe Muskeln auf der kontralateralen intakten Seite. Außerdem war der Blutfluss in den temporalen, parietalen und frontalen Hirnregionen der Patienten mit einer schweren PLP-Krise erhöht. Diese Ergebnisse stützen die Schlussfolgerung, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Ausmaß der kortikalen Reorganisation und dem Ausmaß der PLP gibt. Es gibt Hinweise darauf, dass die PLP mit einer genetischen Veranlagung in Verbindung mit einer früheren Exposition gegenüber schmerzhaften Empfindungen in der Umwelt zusammenhängt. Ein gutes Beispiel dafür ist die extrem niedrige Häufigkeit von PLP bei Kindern mit Gliedmaßen-Agenesie und die Tatsache, dass die Hälfte der Kinder, die vor ihrem sechsten Lebensjahr amputiert wurden, Phantomempfindungen hatten. Andere wichtige Hinweise deuten darauf hin, dass frühere schmerzhafte Erfahrungen mit der betroffenen Gliedmaße eine Prädisposition für die Entwicklung von PLP nach einer Amputation darstellen. Schmerzen vor der Amputation wurden mit einem erhöhten Risiko für PLP in Verbindung gebracht. Dies gilt insbesondere für die pädiatrische Bevölkerung und für Gefäßamputierte. Der Zusammenhang zwischen Schmerzen vor der Amputation und PLP ist jedoch nicht linear und bleibt möglicherweise nicht bestehen, wenn die Patienten über längere Zeiträume beobachtet werden.

Falconer beschrieb, dass sich Phantomschmerzen nach Operationen im peripheren Nervensystem (Rhizotomie) nicht signifikant bessern, nach zentralen Eingriffen (Cordotomie und DREZ) hingegen schon. Im Gegensatz zur Rhizotomie verwenden die Neurochirurgen bei der DREZ-Operation den posterolateralen Sulcus als Orientierungspunkt, um zu den Wurzeleingangszonen zu gelangen, und führen Radiofrequenzläsionen in Längsrichtung mehrerer Segmente oberhalb und unterhalb des avulsierten Bereichs durch. Bei der Kordotomie hingegen wird die Elektrode anterior des Ligamentum dentatum positioniert, wo der spinothalamische Trakt liegt. Interessanterweise hat die DREZtomie langfristig zu einer signifikanten Verbesserung von Phantomschmerzen und BPA-bedingten Schmerzen geführt. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die an Brachialplexus-Avulsionen (BPA) im Zusammenhang mit einer traumatischen Amputation litten, bei 66,7 % der Patienten, die sich einer DREZ-Operation unterzogen, eine anhaltende 70%ige Verbesserung der Schmerzintensität festgestellt. Ähnliche Ergebnisse wurden nach demselben Verfahren bei BPA-Patienten festgestellt, denen zur Linderung refraktärer Schmerzen eine Gliedmaßenamputation durchgeführt wurde, was darauf hindeutet, dass die positiven Ergebnisse nach der Lissauer-Tratotomie unabhängig vom Zeitpunkt der Amputation sind. Die Wirkung der DREZ-Operation beruht auf der Ausschaltung hyperaktiver Neuronen im PHSC. Einige Autoren argumentieren, dass bei den BPA-Schmerzphänotyp-Clustern paroxysmale Schmerzen eher mit hyperaktiven Neuronen im PHSC in Verbindung gebracht werden und Dauerschmerzen vor allem mit supraspinalen Strukturen in Verbindung stehen. Dies ist möglicherweise der Grund, warum sich die DREZtomie bei paroxysmalen Schmerzen als wirksamer erwiesen hat als bei Dauerschmerzen nach BPA. Im Gegensatz dazu hat die elektrische Stimulation des motorischen Kortex (mit epiduralen Elektroden am Gyrus präcentralis) bessere Ergebnisse bei kontinuierlichen BPA-Schmerzen gezeigt, möglicherweise weil sie die supraspinalen Strukturen und ihre absteigende hemmende Wirkung auf die verbleibenden PHSC-Zellen nach der Abtrennung moduliert. Daher scheinen BPA-Patienten mehr von Verfahren zu profitieren, die auf Strukturen im PHSC und anderen ZNS-Strukturen abzielen, als von peripheren Verfahren, insbesondere wenn es Hinweise auf eine damit verbundene PLP gibt. Dies ist eine weitere Unterstützung für die Idee, dass BPA-Patienten im Vergleich zu rein peripheren Neuropathien ein komplexeres und refraktäreres Schmerzsyndrom haben, und dass andere zentrale Mechanismen als die zentrale Sensibilisierung wahrscheinlich eine Rolle bei der Entstehung und Aufrechterhaltung spielen.

Was die pharmakologischen Therapien betrifft, so gibt es wie bei den posttraumatischen Neuropathien keine evidenzbasierte Behandlung für NeP bei BPA. Eine kürzlich durchgeführte Meta-Analyse ergab keinen eindeutigen Nutzen für den Einsatz von Antidepressiva, Antikonvulsiva und anderen Arzneimittelklassen (NMDA-Hemmer, Cannabinoide). Lediglich Opioide zeigten eine (schwache) positive Wirkung, wobei die Zahl der erforderlichen Behandlungen zwischen 2,7 und 36 lag.

Zusammenfassung

Schmerzen sind ein häufiges Symptom nach BPI und betreffen 71 % bis 78 % der Patienten. In den meisten dieser Fälle (67 %) sind die Schmerzen überwiegend neuropathisch. Werden jedoch nur Patienten mit BPA untersucht, sind die Schmerzen bedrohlich und sehr refraktär gegenüber den üblichen Behandlungen. Es ist wahrscheinlich, dass die BPA vor allem die ZNS-Strukturen betrifft, die durch das PNS beeinflusst werden können, was zu einem gemischten neuropathischen Schmerzsyndrom mit großen zentralen Komponenten führt.

Die BPA führt zu spezifischen pathologischen Veränderungen, die sich von den Veränderungen unterscheiden, die bei der Rhizotomie und anderen streng „peripheren“ Neuropathien beobachtet werden. Avulsionen beeinträchtigen einen Teil des Rückenmarks (LT, PHSC und möglicherweise einen Teil des dorsolateralen Fasciculus), was zu einer anfänglichen Verringerung der Aktivität der oberflächlichen Neuronen und der Substantia gelatinosa führt, gefolgt von einem späten Einsetzen einer erhöhten Hochfrequenzaktivität in tieferen Schichten des PHSC (Lamina V). Zu den Abnormalitäten gehören auch ektopische neuronale Aktivität und zentrale Sensibilisierung. Klinisch können sich die Patienten mit starkem Brennen und paroxysmalen Schmerzen vorstellen, die oft in Bereichen außerhalb der betroffenen Nervenwurzeln auftreten und häufig mit PLP verbunden sind, die nach Läsionen des ZNS auftreten können. Diese Veränderungen deuten darauf hin, dass bei BPA-Patienten Läsionen sowohl zentrale als auch periphere neurale Komponenten betreffen, was zu einem gemischten neuropathischen Schmerzsyndrom führt, das einige seiner Merkmale erklären könnte.

BPA-Schmerzen sind weitgehend refraktär gegenüber den üblichen pharmakologischen Behandlungen und werden häufig durch Neuromodulation und neuroablative Techniken mit unterschiedlichem Erfolg behandelt. Ein umfassenderes Verständnis der Mechanismen, insbesondere unter Berücksichtigung der Besonderheit der Schmerzsyndrome in Bezug auf die damit verbundenen zentralen Läsionen, wird den Weg für eine genauere Behandlung von BPA-Patienten ebnen.