DISKUSSION

Soweit wir wissen, ist die aktuelle Geburtskohortenstudie die erste, die zeigt, dass die mütterliche Aufnahme von Milchprodukten insgesamt, Milch, insbesondere Vollmilch, Käse und Kalzium während der Schwangerschaft unabhängig voneinander mit einem verringerten Risiko für Keuchen bei Säuglingen im Alter von 16 bis 24 Monaten verbunden war, obwohl ein solcher umgekehrter Zusammenhang mit dem mütterlichen Joghurtkonsum nicht beobachtet wurde. Andererseits wurde kein wesentlicher Zusammenhang zwischen dem mütterlichen Verzehr von Milchprodukten insgesamt, Milch, Joghurt, Käse und Kalzium während der Schwangerschaft und dem Risiko für Ekzeme bei den Nachkommen festgestellt. Kinder, deren Mutter während der Schwangerschaft täglich 4,309 μg oder mehr Vitamin D zu sich genommen hatte, hatten ein signifikant geringeres Risiko für Keuchen und Ekzeme, was eher auf einen Schwelleneffekt als auf einen monotonen Trend schließen lässt. Dies ist die erste Studie in einer nicht-westlichen Population, in der der Zusammenhang zwischen der mütterlichen Vitamin-D-Aufnahme und allergischen Erkrankungen bei den Nachkommen untersucht wurde.

Die potenziellen schützenden Auswirkungen des mütterlichen Verzehrs von Milchprodukten, Milch und Käse während der Schwangerschaft auf das Keuchen bei Säuglingen verschwanden im Wesentlichen, als wir in dieser Studie zusätzlich die mütterliche Kalziumaufnahme während der Schwangerschaft kontrollierten. Die positiven Assoziationen mit Milchprodukten könnten also bis zu einem gewissen Grad auf Kalzium oder nicht gemessene, mit Kalzium assoziierte Inhaltsstoffe zurückzuführen sein. Unbekannte Faktoren in Joghurt könnten den erwarteten Nutzen der mütterlichen Kalziumzufuhr während der Schwangerschaft für die Entwicklung von Keuchen bei den Nachkommen in unserer Population beeinträchtigt haben. Das gesamte Kalzium in den Körperflüssigkeiten, sei es im Blut, in den Zwischenräumen oder im Zytosol bzw. den Organellen der Zellen, stammt aus der Nahrung 24. In den verschiedenen Phasen der Entwicklung und Reifung von Lymphozyten können mehrere Wege des Ca2+-Einstroms genutzt werden 25. Hammond et al. 26 beobachteten, dass ein Anstieg des extrazellulären Kalziums die Freisetzung von Ca2+ aus intrazellulären Speichern in menschlichen B-Zellen verursachte, Signalkaskaden aktivierte und zu einer verstärkten Expression des Cluster of Differentiation (CD)83 und einer erhöhten Reaktionsfähigkeit auf Toll-like-Rezeptor-, B-Zell-Rezeptor- und Zytokinrezeptorsignale führte. Lokale Veränderungen des extrazellulären Kalziums können von nahe gelegenen B-Zellen wahrgenommen werden und bereiten sie auf die Interaktion mit T-Zellen vor 26. Es ist daher zu erwarten, dass eine höhere mütterliche Kalziumzufuhr während der Schwangerschaft die extrazellulären Kalziumschwankungen beim Fötus abmildert und die vorgeburtlichen Immunreaktionen durch eine Herabregulierung des Kalzium-Sensor-Mechanismus auf B-Zellen moduliert, was zu einem geringeren Risiko für allergische Erkrankungen beim Kind führt. In der aktuellen Studie wurde jedoch kein Zusammenhang zwischen der mütterlichen Kalziumzufuhr während der Schwangerschaft und dem Ekzemrisiko beim Kind festgestellt.

Die durchschnittliche Vitamin-D-Zufuhr schwangerer Frauen, die an einer bereits zitierten britischen Geburtskohortenstudie und einer US-amerikanischen Geburtskohortenstudie teilnahmen, betrug 137 IE-Tag-1 bzw. 548 IE-Tag-1 11, 12. Der entsprechende Wert für die aktuelle Studie lag bei 248 IU-Tag-1. Mit Vitamin D angereicherte Milch ist die Hauptquelle für die Vitamin-D-Aufnahme in der US-Ernährung 11. Fisch und Eier sind die wichtigsten Quellen für die Vitamin-D-Aufnahme der Japaner. In den drei verschiedenen Populationen wurde unabhängig von der Höhe der Vitamin-D-Aufnahme ein umgekehrter Zusammenhang zwischen der mütterlichen Vitamin-D-Aufnahme während der Schwangerschaft und dem Risiko für Keuchen im Kindesalter festgestellt. Die Hauptquelle für Vitamin D ist die kutane Synthese durch Sonneneinstrahlung, und zwar unabhängig von der jeweiligen Population 27. In den beiden früheren Geburtskohortenstudien 11, 12 und in unserer Studie wurde der Status der Sonnenlichtexposition nicht berücksichtigt. In einer anderen prospektiven Studie aus dem Vereinigten Königreich wurde berichtet, dass Kinder, deren Mütter in der Spätschwangerschaft höhere Serumkonzentrationen von 25 (OH)-Vitamin D aufwiesen, ein signifikant erhöhtes Risiko für sichtbare Ekzeme bei der Untersuchung im Alter von 9 Monaten und für Asthma im Alter von 9 Jahren hatten 28. Die Auswirkungen von Vitamin D auf allergische Erkrankungen könnten vom Zeitpunkt der Vitamin-D-Exposition abhängen. In einer Geburtskohortenstudie in Finnland hatten Probanden, die im ersten Lebensjahr regelmäßig eine Vitamin-D-Supplementierung erhalten hatten, im Vergleich zu anderen ein geringfügig signifikant erhöhtes Risiko für Asthma im Alter von 31 Jahren 29. Eine höhere Vitamin-D-Zufuhr im Alter von 5 Monaten stand bei schwedischen Kindern in einem signifikant positiven Zusammenhang mit dem Risiko von Ekzemen im Alter von 6 Jahren 30.

Die vorliegende Studie hatte methodische Stärken. Die Studienteilnehmer waren homogen, d. h. sie hatten denselben Wohnhintergrund. Wir haben umfangreiche Informationen über potenzielle Störfaktoren einbezogen. Das prospektive Design verringerte wahrscheinlich die Möglichkeit von Erinnerungsfehlern. Die Definition von Keuchen und Ekzemen basierte auf den ISAAC-Fragen, obwohl keine Validierungstests der ISAAC-Fragen für japanische Säuglinge durchgeführt worden waren. Es wurde kein Versuch unternommen, den Ergebnisstatus durch die Durchsicht von Krankenakten zu ermitteln. Außerdem wurden die untersuchten Ergebnisse in unterschiedlichen Altersstufen zwischen 16 und 24 Monaten gemessen, und außerdem ist Keuchen im Säuglingsalter bekanntermaßen kein guter Prädiktor für längerfristiges Asthma. Diese Nachteile könnten das Ausmaß der beobachteten Effekte in Richtung Null verzerren.

Es gibt weitere Einschränkungen in dieser Studie, die anerkannt werden sollten. Unser DHQ konnte den Konsum nur annähernd erfassen, obwohl die Korrelation zwischen dem DHQ und den Aufzeichnungen über die Ernährung, wie oben beschrieben, angemessen war. Die Folge wäre eine Unterschätzung der Werte in unseren Ergebnissen gewesen. Unser DHQ wurde so konzipiert, dass er die Nahrungsaufnahme in jüngster Zeit, d. h. für einen Monat vor dem Ausfüllen des Fragebogens, bewertet. Dieser Nachteil wird jedoch wahrscheinlich durch die Bereinigung um die Jahreszeit, in der die Daten erhoben wurden, gemildert. Änderungen in der Ernährung in den letzten 1 Monat wurden kontrolliert, da schwangere Frauen ihre Ernährung wahrscheinlich ändern. Informationen über unpasteurisierte Milch oder Rohmilch waren in unserer DHQ nicht enthalten; allerdings konsumieren Japaner selbst in ländlichen Gebieten selten Rohmilch. Wir haben keine Angaben darüber gemacht, ob einer der Teilnehmer auf einem Bauernhof lebt, wo der Verzehr von Rohmilch wahrscheinlicher ist als in städtischen Gebieten. Bei Studienbeginn lebten fast alle Teilnehmer in der Präfektur Osaka, einem städtischen Gebiet mit einer Bevölkerungsdichte von 4 655 Einwohnern pro Quadratkilometer, wodurch die Einbeziehung von Bauernfamilien auf ein Minimum reduziert wurde. Die beobachteten inversen Assoziationen mit der mütterlichen Aufnahme von Kalzium und ≥4,309 μg-Tag-1 Vitamin D wurden durch eine weitere Anpassung für den mütterlichen Konsum von Docosahexaensäure oder Vitamin E abgeschwächt. Obwohl wir eine Vielzahl potenzieller Störfaktoren bereinigt haben, können wir nicht ausschließen, dass die beobachteten inversen Assoziationen eine Folge von Restverfälschungen durch unkontrollierte diätetische oder nichtdiätetische Faktoren sind.

Die Nachbeobachtungsrate war nicht gut. Von den 1.002 Teilnehmern zu Beginn der Studie nahmen 239 Mutter-Kind-Paare nicht an der dritten Erhebung teil. Es gab keine wesentlichen Unterschiede zwischen den 239 Nichtteilnehmerinnen und den 763 Teilnehmerinnen der dritten Erhebung hinsichtlich der Verteilung des mütterlichen Alters, der mütterlichen und väterlichen Vorgeschichte von Asthma, atopischem Ekzem und allergischer Rhinitis sowie der mütterlichen Aufnahme von Gesamtenergie, Milch, Joghurt, Käse und Kalzium. Im Vergleich zu den Nichtteilnehmern an der dritten Erhebung gaben die Teilnehmer mit geringerer Wahrscheinlichkeit ein niedriges Familieneinkommen und ein niedriges Bildungsniveau der Mütter und Väter an und wiesen mit größerer Wahrscheinlichkeit eine hohe Vitamin-D-Zufuhr auf. Darüber hinaus lag die Teilnahmequote bei Studienbeginn in Neyagawa City bei nur 17,2 %, und in anderen Gebieten konnte die Teilnahmequote nicht berechnet werden, da die genaue Anzahl der in Frage kommenden Personen aus den Quellen, aus denen die Teilnehmer rekrutiert wurden, nicht verfügbar war. Daher waren die Mutter-Kind-Paare in dieser Studie wahrscheinlich nicht repräsentativ für japanische Mutter-Kind-Paare in der Allgemeinbevölkerung. Tatsächlich war das Bildungsniveau der Mütter in unserer Studie höher als in der Allgemeinbevölkerung. Nach der japanischen Volkszählung des Jahres 2000 betrug der Anteil der 30- bis 34-jährigen Frauen in der Präfektur Osaka mit einem Bildungsstand von <13, 13-14, ≥15 Jahren und einer unbekannten Anzahl von Jahren 49,2, 32,3, 13,6 bzw. 4,9 % 31. Möglicherweise war das Gesundheitsbewusstsein in der vorliegenden Population stärker ausgeprägt als in der Allgemeinbevölkerung.

Zusammenfassend deuten die Ergebnisse dieser prospektiven Studie darauf hin, dass ein höherer mütterlicher Verzehr von Milchprodukten insgesamt, Milch, Käse, Kalzium und Vitamin D während der Schwangerschaft das Risiko für kindliches Keuchen verringern kann. Auch eine höhere mütterliche Vitamin-D-Zufuhr während der Schwangerschaft könnte einen Schutz vor Ekzemen bei den Kindern darstellen. Unsere Daten lieferten jedoch keine Beweise dafür, dass der Verzehr von Joghurt während der Schwangerschaft vor kindlicher Keuchhustenbildung und Ekzemen schützt. Da es keinen umgekehrten Zusammenhang zwischen dem mütterlichen Verzehr von Milchprodukten, Milch, Käse und Kalzium während der Schwangerschaft und dem Risiko eines kindlichen Ekzems gibt, können wir nicht ausschließen, dass ein solcher Verzehr eher vor Infektionen der Atemwege als vor Atopie schützt. Eine weitere Bestätigung dieser Ergebnisse ist erforderlich.