Medikamentenkombination verspricht Behandlung von Schlafapnoe

In jahrzehntelangen Laborexperimenten und Dutzenden von klinischen Versuchen haben Wissenschaftler vergeblich nach Medikamenten gegen die obstruktive Schlafapnoe gesucht, die riskante und immer häufiger auftretende Erkrankung, bei der die oberen Atemwege einer Person während des Schlafs wiederholt kollabieren, so dass sie jede Nacht Dutzende oder Hunderte Male kurz die Atmung aussetzt. Jetzt hat eine neue Medikamentenkombination neue Hoffnungen geweckt.

Ein Team unter der Leitung von Forschern in Boston hat zwei Medikamente identifiziert, die für andere Zwecke zugelassen sind und eine solide Sicherheitsbilanz aufweisen, und die offenbar während des Schlafs zusammenwirken, um die Muskeln zu aktivieren, die die oberen Atemwege erweitern. In einer Studie mit 20 Patienten fanden die Wissenschaftler heraus, dass eine Kombination aus Atomoxetin und Oxybutynin, die in Form von zwei Tabletten vor dem Schlafengehen eingenommen wurde, die Häufigkeit der Atemwegsobstruktion – den Apnoe-Hypopnoe-Index (AHI) – von durchschnittlich 28,5 stündlichen Obstruktionen unter Placebo auf 7,5 unter den Tabletten reduzierte. Bei den 15 Patienten mit den höchsten AHI-Werten betrug die durchschnittliche Verringerung 74 % – und bei allen Patienten wurde eine Verringerung um mindestens 50 % festgestellt, berichteten Andrew Wellman und Luigi Taranto-Montemurro vom Brigham and Women’s Hospital in Boston heute auf dem internationalen Kongress der European Respiratory Society in Paris. Die Gruppe stellte fest, dass sich auch die Sauerstoffversorgung des Blutes der Patienten deutlich verbesserte.

„Wir hatten noch nie eine Medikamentenkombination oder irgendein Medikament, das den AHI-Wert aller Patienten durchgängig verbesserte. Das ist wirklich unglaublich aufregend“, sagt Sigrid Veasey von der University of Pennsylvania (UPenn), eine Ärztin und Forscherin, die sich mit Schlaf beschäftigt. Es ist „ein großartiger erster Schritt“, fügt Martina Mason, Schlafmedizinerin am Royal Papworth Hospital in Cambridge (Großbritannien), hinzu, die 2013 eine Übersicht über 30 frühere, wenig überzeugende Arzneimittelstudien mitverfasst hat.

Die Studie brachte ein potenziell problematisches Ergebnis hervor: Obwohl die Medikamentenkombination den AHI-Wert der Patienten senkte, blieb die Zahl der unbewussten Erregungszustände – das subtile Erwachen, das die Patienten erschöpft – weiterhin hoch. Wenn sich diese Kombination jedoch in größeren Studien als sicher und wirksam erweist, könnte sie viele Schlafapnoe-Patienten von der derzeitigen Standardtherapie befreien, d. h. von den umständlichen CPAP-Geräten (Continuous Positive Airway Pressure), die Luft in den Rachen blasen, um die Atemwege offen zu halten, bei denen die Patienten jedoch nachts eine Maske und eine Kopfbedeckung tragen müssen.

Mason, Veasey und andere Schlafapnoe-Experten weisen jedoch darauf hin, dass die Ergebnisse äußerst vorläufig sind. Sie weisen darauf hin, dass die Pilotstudie zwar doppelblind und nach dem Zufallsprinzip durchgeführt wurde, aber nur eine kleine Anzahl von Patienten umfasste, die die Medikamentenkombination nur eine Nacht lang einnahmen.

Die Suche nach Behandlungen für Schlafapnoe ist mit der zunehmenden Verbreitung der Krankheit, der weit verbreiteten Nichteinhaltung der CPAP-Behandlung und den von Forschern dokumentierten langfristigen Gefahren der Krankheit immer dringlicher geworden. Schlafapnoe-Patienten – etwa 13 % der US-Männer und 6 % der Frauen im Alter von 30 bis 70 Jahren – leiden nicht nur unter ständiger Tagesmüdigkeit, sondern haben auch ein höheres Risiko für Depressionen, kognitive Beeinträchtigungen, Bluthochdruck, Herzinfarkt, Schlaganfall und vorzeitigen Tod. Es wird angenommen, dass die Adipositas-Epidemie die Häufigkeit der Schlafapnoe erhöht, obwohl auch dünne Menschen betroffen sein können.

Wellman, ein Arzt, der sich seit 2001 mit Schlafapnoe befasst, begann vor mehr als 10 Jahren, verschiedene Medikamente gegen diese Krankheit in klinischen Studien zu testen. „Ich hatte eigentlich schon aufgegeben“, erinnert er sich. Dann, im Jahr 2015, kam Taranto-Montemurro, ein enthusiastischer Postdoc, in sein Labor. Wellman erlaubte ihm nur widerwillig, eine neue Studie mit einer Medikamentenkombination zu starten, die durch Tierstudien anderer Labore angeregt worden war. „

Atomoxetin, das 2002 von der U.S. Food and Drug Administration zur Behandlung des Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätssyndroms zugelassen wurde, erhöht die Nachrichtenübermittlung im Gehirn durch den erregenden Neurotransmitter Noradrenalin, dessen Spiegel normalerweise während des Schlafs deutlich abfällt. Die Verabreichung eines stimulierenden Medikaments zur Schlafenszeit scheint kontraintuitiv zu sein. Tierversuche unter der Leitung von Richard Horner, einem Schlafphysiologen an der Universität Toronto in Kanada, hatten jedoch gezeigt, dass die Injektion eines Noradrenalin-ähnlichen Medikaments in einen Bereich des Hirnstamms, der den Nervus hypoglossus steuert, der die Muskeln der oberen Atemwege antreibt, die Aktivität des Genioglossus, eines großen Zungenmuskels, der für das Offenhalten des Rachens entscheidend ist, bei Ratten verbesserte. Das Medikament war durchweg nur während des Schlafs mit nicht schnellen Augenbewegungen wirksam, nicht aber während des REM-Schlafs (Rapid Eye Movement), wenn die Rachenmuskeln besonders anfällig für Entspannung und Kollaps sind, was die Schlafapnoe verschlimmert.

Die andere Hälfte der Kombination, Oxybutynin, verbessert die Reaktionsfähigkeit des Genioglossus während des REM-Schlafs. Auch hier lieferte die Arbeit von Horners Team den entscheidenden Hinweis. Es fand heraus, dass der Neurotransmitter Acetylcholin während des REM-Schlafs auf bestimmte Rezeptoren am Nervus hypoglossus wirkt und so die Aktivierung des Genioglossus stark hemmt. Oxybutynin, so wussten Wellman und Taranto-Montemurro, blockiert die Wirkung von Acetylcholin an denselben Rezeptoren – und es hatte eine lange Erfolgsbilanz als vermarktetes Medikament, das jahrzehntelang zur Behandlung von überaktiver Blase eingesetzt wurde.

Während das Medikamentenpaar die klinischen Studien durchläuft, werden Schlafapnoespezialisten beobachten, ob die Medikamente tatsächlich die unbewussten Erregungszustände reduzieren und die Schlafqualität verbessern. „Was ist, wenn man den AHI und die Obstruktionen verbessern kann, die Patienten aber genauso schläfrig sind wie vor der Behandlung?“, fragt Leszek Kubin von der UPenn, ein Neurophysiologe, der die Mechanismen der schlafbezogenen Atmungsstörung untersucht.

Die Forscher der Studie vermuten, dass die Erregung der Patienten auf die invasiven Instrumente, die ihnen während der Nacht angelegt wurden, und die damit verbundenen Unannehmlichkeiten zurückzuführen sein könnte. Und sie stellen fest, dass bei den 13 Patienten mit den höchsten AHI-Werten die Anzahl der Erregungszustände unter der Pillenkombination statistisch signifikant zurückging.

Einige wetten bereits darauf, dass das Medikamentenpaar, für das im nächsten Monat ein Patent für die Verwendung bei Schlafapnoe veröffentlicht werden soll, einen großen und eifrigen Markt finden wird. Apnimed, Inc. ist ein neues Unternehmen in Cambridge, Massachusetts, das zur Vermarktung der Entdeckung gegründet wurde und kürzlich 25 Millionen Dollar von Morningside Venture Capital in Newton, Massachusetts, erhalten hat. Das Unternehmen plant eine Phase-II-Studie mit mehr als 100 Patienten, um die Dosierung und die Nebenwirkungen zu untersuchen, sagt CEO Larry Miller. (Wellman und Taranto-Montemurro sind finanziell an dem Unternehmen beteiligt, aber nicht in die Planung oder Durchführung der Studie involviert.)

Schlafmediziner weisen darauf hin, dass Nebenwirkungen, die nichts mit der Atmung zu tun haben, die Medikamentenkombination für einige Schlafapnoe-Patienten uninteressant machen könnten. In einer Bevölkerungsgruppe, die ein Risiko für Bluthochdruck und Herzinfarkte hat, muss die stimulierende Wirkung von Atomoxetin beobachtet werden. Und die dämpfende Wirkung von Oxybutynin auf die Blasenmuskelaktivität könnte sich für eine typische Gruppe von Schlafapnoe-Patienten als problematisch erweisen: „Alte Männer, die Probleme beim nächtlichen Wasserlassen haben“, sagt J. Steven Poceta, Schlafmediziner an der Scripps Clinic Torrey Pines in San Diego, Kalifornien. Dennoch ist er begeistert von der vielversprechenden Medikamentenkombination. „Sie könnte für viele Menschen von großem Nutzen sein.“