Letrozol 2,5 mg Filmtabletten.

Pharmakotherapeutische Gruppe: Endokrine Therapie. Hormonantagonisten und verwandte Wirkstoffe: Aromatasehemmer, ATC-Code: L02BG04.

Pharmakodynamische Wirkungen

Die Ausschaltung der östrogenvermittelten Wachstumsstimulation ist eine Voraussetzung für das Ansprechen des Tumors, wenn das Wachstum des Tumorgewebes vom Vorhandensein von Östrogenen abhängt und eine endokrine Therapie eingesetzt wird. Bei postmenopausalen Frauen werden Östrogene hauptsächlich durch die Wirkung des Enzyms Aromatase gebildet, das Androgene aus der Nebenniere – vor allem Androstendion und Testosteron – in Östron und Östradiol umwandelt. Die Unterdrückung der Östrogenbiosynthese in peripheren Geweben und im Krebsgewebe selbst kann daher durch gezielte Hemmung des Enzyms Aromatase erreicht werden.

Letrozol ist ein nichtsteroidaler Aromatasehemmer. Er hemmt das Aromatase-Enzym durch kompetitive Bindung an das Häm des Aromatase-Cytochroms P450, was zu einer Verringerung der Östrogen-Biosynthese in allen Geweben führt, in denen es vorhanden ist.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen unterdrücken Einzeldosen von 0,1 mg, 0,5 mg und 2,5 mg Letrozol die Serumwerte von Östron und Östradiol um 75 %, 78 % bzw. 78 % gegenüber dem Ausgangswert. Die maximale Unterdrückung wird innerhalb von 48-78 Stunden erreicht.

Bei postmenopausalen Patientinnen mit fortgeschrittenem Brustkrebs unterdrückten tägliche Dosen von 0,1 mg bis 5 mg die Plasmakonzentration von Östradiol, Östron und Östronsulfat bei allen behandelten Patientinnen um 75-95 % gegenüber dem Ausgangswert. Bei Dosen von 0,5 mg und höher lagen viele Werte von Östron und Östronsulfat unter der Nachweisgrenze in den Assays, was darauf hindeutet, dass mit diesen Dosen eine höhere Östrogensuppression erreicht wird. Die Östrogensuppression wurde bei all diesen Patientinnen während der gesamten Behandlung aufrechterhalten.

Letrozol hemmt hochspezifisch die Aromataseaktivität. Eine Beeinträchtigung der adrenalen Steroidogenese wurde nicht beobachtet. Bei postmenopausalen Patientinnen, die mit einer Tagesdosis von 0,1 bis 5 mg Letrozol behandelt wurden, wurden keine klinisch relevanten Veränderungen in den Plasmakonzentrationen von Cortisol, Aldosteron, 11-Desoxycortisol, 17-Hydroxyprogesteron und ACTH oder in der Plasma-Renin-Aktivität festgestellt. Der ACTH-Stimulationstest, der nach 6 und 12 Wochen Behandlung mit Tagesdosen von 0,1 mg, 0,25 mg, 0,5 mg, 1 mg, 2,5 mg und 5 mg durchgeführt wurde, zeigte keine Abschwächung der Aldosteron- oder Cortisolproduktion. Somit ist eine Glukokortikoid- und Mineralokortikoid-Supplementierung nicht erforderlich.

Bei gesunden postmenopausalen Frauen wurden keine Veränderungen der Plasmakonzentrationen von Androgenen (Androstendion und Testosteron) nach 0,1 mg, 0,5 mg und 2.5 mg Einzeldosen von Letrozol oder in den Plasmakonzentrationen von Androstendion bei postmenopausalen Patientinnen, die mit Tagesdosen von 0,1 mg bis 5 mg behandelt wurden, was darauf hindeutet, dass die Blockade der Östrogenbiosynthese nicht zu einer Anhäufung von androgenen Vorstufen führt. Die Plasmaspiegel von LH und FSH werden durch Letrozol bei den Patientinnen nicht beeinflusst, ebenso wenig wie die Schilddrüsenfunktion, die durch den TSH-, T4- und T3-Aufnahmetest bewertet wird.

Adjuvante Behandlung

Studie BIG 1-98

BIG 1-98 war eine multizentrische, doppelblinde Studie, in der über 8.000 postmenopausale Frauen mit Hormonrezeptor-positivem Brustkrebs im Frühstadium randomisiert einer der folgenden Behandlungen zugeteilt wurden:

A. Tamoxifen für 5 Jahre

B. Letrozol-Tabletten für 5 Jahre

C. Tamoxifen für 2 Jahre, gefolgt von Letrozol-Tabletten für 3 Jahre

D. Letrozol-Tabletten für 2 Jahre, gefolgt von Tamoxifen für 3 Jahre

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben (DFS); sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren die Zeit bis zur Fernmetastasierung (TDM), das krankheitsfreie Überleben in der Ferne (DDFS), das Gesamtüberleben (OS), das krankheitsfreie systemische Überleben (SDFS), invasiver kontralateraler Brustkrebs und die Zeit bis zum Wiederauftreten von Brustkrebs.

Wirksamkeitsergebnisse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 und 60 Monaten

Daten in Tabelle 4 spiegeln die Ergebnisse der primären Kernanalyse (PCA) wider, die auf Daten aus den Monotherapie-Armen (A und B) und aus den beiden Switching-Armen (C und D) bei einer medianen Behandlungsdauer von 24 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten und bei einer medianen Behandlungsdauer von 32 Monaten und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 60 Monaten basieren.

Die 5-Jahres-DFS-Raten betrugen 84 % für Letrozol und 81,4 % für Tamoxifen.

Ergebnisse bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 73 Monaten (nur Monotherapie-Arme)

Die langfristige Aktualisierung der Wirksamkeit der Letrozol-Monotherapie im Vergleich zur Tamoxifen-Monotherapie (mediane Dauer der adjuvanten Behandlung: 5 Jahre) ist in Tabelle 5 dargestellt.

Tabelle 5 Monotherapy Arms Analysis: Krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei einem medianen Follow-up von 96 Monaten (ITT-Population)

Analyse der sequentiellen Behandlungen (STA)

Die Analyse der sequentiellen Behandlungen (STA) befasst sich mit der zweiten primären Fragestellung von BIG 1-98, nämlich ob eine Sequenzierung von Tamoxifen und Letrozol einer Monotherapie überlegen wäre. Es gab keine signifikanten Unterschiede bei DFS, OS, SDFS oder DDFS nach dem Wechsel im Vergleich zur Monotherapie (Tabelle 6).

Tabelle 6 Analyse des krankheitsfreien Überlebens bei sequentieller Behandlung mit Letrozol als initialem endokrinen Wirkstoff (STA-Switch-Population)

1 Protokolldefinition, einschließlich zweiter primärer Nicht-Brust-Malignome, nach dem Switch / über zwei Jahre hinaus

2 Bereinigt um den Einsatz von Chemotherapie

Es gab keine signifikanten Unterschiede in DFS, OS, SDFS oder DDFS in jedem der STA ab Randomisierung im paarweisen Vergleich (Tabelle 7).

Tabelle 7 Sequentielle Behandlungsanalyse ab Randomisierung (STAR) des krankheitsfreien Überlebensfreien Überlebens (ITT STAR-Population)

1 Bereinigt um den Einsatz von Chemotherapie (ja/nein)

2 626 (40%) Patientinnen wechselten selektiv zu Letrozol, nachdem der Tamoxifen-Arm 2005 entblindet wurde

Studie D2407

Studie D2407 ist eine offene, randomisierte, multizentrische Sicherheitsstudie nach der Zulassung, die die Auswirkungen einer adjuvanten Behandlung mit Letrozol und Tamoxifen auf die Knochenmineraldichte (BMD) und die Serumlipidprofile vergleichen soll. Insgesamt 262 Patientinnen wurden entweder 5 Jahre lang mit Letrozol oder 2 Jahre lang mit Tamoxifen und anschließend 3 Jahre lang mit Letrozol behandelt.

Nach 24 Monaten zeigte sich ein statistisch signifikanter Unterschied beim primären Endpunkt; die BMD der Lendenwirbelsäule (L2-L4) zeigte eine mediane Abnahme von 4.1% unter Letrozol im Vergleich zu einem medianen Anstieg von 0,3% unter Tamoxifen.

Kein Patient mit einer normalen BMD zu Beginn der Behandlung entwickelte während der zweijährigen Behandlung eine Osteoporose, und nur ein Patient mit Osteopenie zu Beginn der Behandlung (T-Score von -1.9) entwickelte während des Behandlungszeitraums eine Osteoporose (Bewertung durch zentrale Überprüfung).

Die Ergebnisse für die Gesamt-BMD der Hüfte waren ähnlich wie die der Lendenwirbelsäule, aber weniger ausgeprägt.

Es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen den Behandlungen in der Rate der Frakturen – 15 % in der Letrozol-Gruppe, 17 % in der Tamoxifen-Gruppe.

Die durchschnittlichen Gesamtcholesterinwerte in der Tamoxifen-Gruppe waren nach 6 Monaten im Vergleich zum Ausgangswert um 16 % gesunken, und dieser Rückgang blieb bei den nachfolgenden Besuchen bis zu 24 Monaten erhalten. In der Letrozol-Gruppe waren die Gesamtcholesterinwerte im Laufe der Zeit relativ stabil, so dass sich zu jedem Zeitpunkt ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Tamoxifen ergab.

Verlängerte adjuvante Behandlung (MA-17)

In einer multizentrischen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Studie (MA-17) wurden über 5.100 postmenopausale Frauen mit rezeptorpositivem oder unbekanntem primärem Brustkrebs, die eine adjuvante Behandlung mit Tamoxifen (4,5 bis 6 Jahre) abgeschlossen hatten, randomisiert und erhielten entweder Letrozol oder Placebo für 5 Jahre.

Der primäre Endpunkt war das krankheitsfreie Überleben, definiert als das Intervall zwischen Randomisierung und dem frühesten Auftreten eines lokoregionalen Rezidivs, einer Fernmetastase oder eines kontralateralen Brustkrebses.

Die erste geplante Zwischenanalyse mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von etwa 28 Monaten (25 % der Patientinnen wurden mindestens 38 Monate lang nachbeobachtet) zeigte, dass Letrozol das Risiko eines Brustkrebsrezidivs im Vergleich zu Placebo signifikant um 42 % verringerte (HR 0,58; 95% CI 0,45, 0,76; P=0,00003). Der Vorteil von Letrozol wurde unabhängig vom Nodalstatus beobachtet. Beim Gesamtüberleben gab es keinen signifikanten Unterschied: (Letrozol 51 Todesfälle; Placebo 62; HR 0,82; 95% KI 0,56, 1,19).

Nach der ersten Zwischenanalyse wurde die Studie entblindet und offen weitergeführt, und die Patientinnen im Placebo-Arm konnten bis zu 5 Jahre lang zu Letrozol wechseln. Über 60 % der in Frage kommenden Patientinnen (die zum Zeitpunkt der Entblindung krankheitsfrei waren) entschieden sich für den Wechsel zu Letrozol. Die endgültige Analyse umfasste 1 551 Frauen, die im Median 31 Monate (Spanne 12 bis 106 Monate) nach Abschluss der adjuvanten Tamoxifen-Therapie von Placebo auf Letrozol wechselten. Die endgültige Analyse, die nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 62 Monaten durchgeführt wurde, bestätigte die signifikante Verringerung des Risikos eines Wiederauftretens von Brustkrebs unter Letrozol.

In der MA-17-Knochen-Substudie, in der gleichzeitig Kalzium und Vitamin D verabreicht wurden, kam es unter Letrozol im Vergleich zu Placebo zu einer stärkeren Abnahme der BMD im Vergleich zum Ausgangswert. Der einzige statistisch signifikante Unterschied trat nach 2 Jahren auf und betraf die Gesamt-BMD der Hüfte (mediane Abnahme von 3,8 % unter Letrozol gegenüber einer medianen Abnahme von 2,0 % unter Placebo).

In der MA-17-Lipid-Teilstudie gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen Letrozol und Placebo in Bezug auf das Gesamtcholesterin oder eine Lipidfraktion.

In der aktualisierten Teilstudie zur Lebensqualität gab es keine signifikanten Unterschiede zwischen den Behandlungen bei der Zusammenfassung der körperlichen Komponente oder der psychischen Komponente oder bei einem der Bereiche der SF-36-Skala. In der MENQOL-Skala fühlten sich signifikant mehr Frauen in der Letrozol-Gruppe als in der Placebo-Gruppe durch die Symptome des Östrogenentzugs – Hitzewallungen und vaginale Trockenheit – am meisten gestört (im Allgemeinen im ersten Jahr der Behandlung). Das Symptom, das die meisten Patientinnen in beiden Behandlungsarmen störte, war Muskelkater, wobei ein statistisch signifikanter Unterschied zugunsten von Placebo bestand.

Neoadjuvante Behandlung

Eine Doppelblindstudie (P024) wurde mit 337 postmenopausalen Brustkrebspatientinnen durchgeführt, die nach dem Zufallsprinzip entweder Letrozol 2,5 mg für 4 Monate oder Tamoxifen für 4 Monate erhielten. Bei Studienbeginn hatten alle Patientinnen Tumore im Stadium T2-T4c, N0-2, M0, ER- und/oder PgR-positiv, und keine der Patientinnen wäre für eine brusterhaltende Operation in Frage gekommen. Die klinische Beurteilung ergab ein objektives Ansprechen von 55 % in der Letrozol-Gruppe gegenüber 36 % in der Tamoxifen-Gruppe (P<0,001). Dieser Befund wurde durchweg durch Ultraschall (Letrozol 35 % gegenüber Tamoxifen 25 %, P=0,04) und Mammographie (Letrozol 34 % gegenüber Tamoxifen 16 %, P<0,001) bestätigt. Insgesamt unterzogen sich 45 % der Patientinnen in der Letrozol-Gruppe gegenüber 35 % der Patientinnen in der Tamoxifen-Gruppe (P=0,02) einer brusterhaltenden Therapie.) Während des 4-monatigen präoperativen Behandlungszeitraums kam es bei 12 % der mit Letrozol und 17 % der mit Tamoxifen behandelten Patientinnen zu einem Fortschreiten der Krankheit bei der klinischen Beurteilung.

Erstlinientherapie

Eine kontrollierte Doppelblindstudie wurde durchgeführt, in der Letrozol (Letrozol) 2,5 mg mit Tamoxifen 20 mg als Erstlinientherapie bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen wurde. Bei 907 Frauen war Letrozol dem Tamoxifen in Bezug auf die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (primärer Endpunkt), das objektive Ansprechen insgesamt, die Zeit bis zum Therapieversagen und den klinischen Nutzen überlegen.

Die Ergebnisse sind in Tabelle 9 zusammengefasst:

Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war signifikant länger und die Ansprechrate signifikant höher für Letrozol, unabhängig davon, ob eine adjuvante Anti-Östrogentherapie durchgeführt wurde oder nicht. Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war unter Letrozol signifikant länger, unabhängig von der dominierenden Stelle der Erkrankung. Die mediane Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 12,1 Monate für Letrozol und 6,4 Monate für Tamoxifen bei Patientinnen, die nur an Weichteilgewebe erkrankt waren, und median 8,3 Monate für Letrozol und 4,6 Monate für Tamoxifen bei Patientinnen mit viszeralen Metastasen.

Das Studiendesign ermöglichte es den Patientinnen, bei Fortschreiten der Erkrankung auf die andere Therapie umzustellen oder die Studie abzubrechen. Etwa 50 % der Patienten wechselten in den anderen Behandlungsarm, und die Umstellung war nach 36 Monaten praktisch abgeschlossen. Die mediane Zeit bis zum Wechsel betrug 17 Monate (Letrozol zu Tamoxifen) und 13 Monate (Tamoxifen zu Letrozol).

Die Behandlung mit Letrozol in der Erstlinientherapie von fortgeschrittenem Brustkrebs führte zu einem medianen Gesamtüberleben von 34 Monaten im Vergleich zu 30 Monaten für Tamoxifen (Logrank-Test P=0,53, nicht signifikant). Das Fehlen eines Vorteils für Letrozol beim Gesamtüberleben könnte durch das Crossover-Design der Studie erklärt werden.

Zweitlinienbehandlung

Zwei gut kontrollierte klinische Studien wurden durchgeführt, in denen zwei Letrozol-Dosierungen (0,5 mg und 2.5 mg) mit Megestrolacetat bzw. Aminoglutethimid bei postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Brustkrebs, die zuvor mit Anti-Östrogenen behandelt worden waren, verglichen.

Die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung war zwischen Letrozol 2,5 mg und Megestrolacetat nicht signifikant unterschiedlich (P=0,07). Statistisch signifikante Unterschiede zugunsten von Letrozol 2,5 mg im Vergleich zu Megestrolacetat wurden bei der objektiven Gesamtansprechrate (24 % gegenüber 16 %, P=0,04) und bei der Zeit bis zum Therapieversagen (P=0,04) beobachtet. Das Gesamtüberleben unterschied sich nicht signifikant zwischen den beiden Armen (P=0,2).

In der zweiten Studie war die Ansprechrate zwischen Letrozol 2,5 mg und Aminoglutethimid nicht signifikant unterschiedlich (P=0,06). Letrozol 2,5 mg war Aminoglutethimid statistisch überlegen, was die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung (P=0,008), die Zeit bis zum Therapieversagen (P=0,003) und das Gesamtüberleben (P=0,002) anbelangt.

Männlicher Brustkrebs

Die Verwendung von Letrozol bei Männern mit Brustkrebs wurde nicht untersucht.