Obwohl die Verbesserung der Prognose von Magenkrebs mit PM durch neue molekulare Angriffspunkte und Chemotherapeutika erreicht wird, bleibt die therapeutische Wirkung unbefriedigend. Die multidisziplinäre Behandlung mit einer Kombination aus Chirurgie und Chemotherapie gilt als hoffnungsvolle Therapie, da die metastatischen Läsionen in einigen Fällen nach der Chemotherapie erheblich schrumpfen oder scheinbar verschwinden. Im Vergleich zur alleinigen Chemotherapie bot die Therapieform mit Gastrektomie und postoperativer Chemotherapie jedoch keinen Überlebensvorteil, was möglicherweise auf die gestörte Adhärenz zur Chemotherapie nach der Operation zurückzuführen ist. Im Gegensatz dazu ist eine neue multidisziplinäre Modellumwandlungstherapie, definiert als ein chirurgischer Eingriff gefolgt von einer Chemotherapie bei Krebserkrankungen, die ursprünglich als nur geringfügig resektabel oder inoperabel galten, mit dem Ziel, eine R0-Resektion zu erreichen, Berichten zufolge sicher und in der Lage, das Überleben von GC-Patienten mit PM zu verlängern.
Das mediane Gesamtüberleben (OS) beträgt bei GC-Patienten mit PM ohne jegliche Behandlung nur 3-6 Monate. Platin- oder 5-FU-basierte Therapien wurden als Erstlinien-Chemotherapie für GC mit PM empfohlen. Dennoch liegt die 1-Jahres-OS-Rate bei nur 16-40,7 % und das mediane OS bei nur 3,1-10,6 Monaten, was darauf hindeutet, dass die Wirkung einer systemischen Chemotherapie allein begrenzt ist. In letzter Zeit scheint die Konversionstherapie, bei der eine Induktionschemotherapie mit einer zweiten Operation kombiniert wird, interessante Ergebnisse zu liefern. Im Jahr 2008 nahmen Ishigami et al. 18 GC-Patienten im Stadium IV auf, deren Fernmetastasen inoperabel waren, und behandelten sie mit einer Kombinationschemotherapie aus zweiwöchentlichem Paclitaxel (PTX) und S-1. Neun der 18 Patienten hatten Peritonealmetastasen. Nach einer durchschnittlich 6-maligen Chemotherapie erwiesen sich acht von ihnen während der Operation als peritoneal disseminationsnegativ, und die R0-Resektionsrate erreichte bis zu 88,9 %. Anschließend behandelten Okabe et al. 41 GC-Patienten mit PM durch eine Chemotherapie mit S-1 plus Cisplatin. Nach zwei Zyklen Chemotherapie erreichten 19 Patienten (46 %) ein vollständiges Ansprechen der peritonealen Metastasen, und 22 Patienten (57,9 %) erhielten eine R0-Resektion. Bei den 22 Patienten, die eine R0-Resektion erhielten, lag die 3-Jahres-Überlebensrate bei 58,4 % mit einer medianen Überlebenszeit von 43,2 Monaten, was deutlich länger war als bei den Patienten mit nicht kurativer Resektion (12,6 Monate) oder ohne Operation (10,3 Monate) (P < 0,0001). Danach untersuchten viele Studien die Wirkung der Konversionstherapie bei GC-Patienten PM, und die meisten von ihnen fanden, dass die Wirksamkeit der Konversionstherapie viel besser war als die der systematischen Chemotherapie allein. Die meisten Patienten hatten jedoch inoperable metastatische Läsionen, einschließlich PM, und die Überlebensanalyse speziell für GC mit PM konnte nicht durchgeführt werden, weil die Daten verwirren. Daher sind in Zukunft Studien, die sich auf GC mit PM konzentrieren, und Subgruppenanalysen speziell für GC-Patienten mit PM erforderlich (Tabelle 1).
In der Tat sind sowohl die Klassifizierung von GC im Stadium IV als auch die PM von GC umstritten, was die Heterogenität der verschiedenen Studien erhöht. Kazuya et al. haben ein neues Klassifizierungssystem für GC im Stadium IV eingeführt, das in erster Linie auf dem Fehlen (Kategorien 1 und 2) oder Vorhandensein (Kategorien 3 und 4) einer makroskopischen peritonealen Dissemination beruht. Für die PM des Magenkarzinoms ist die TNM-Klassifikation der International Union Against Cancer (UICC) das am häufigsten verwendete Klassifikationssystem, das mit der japanischen Klassifikation des Magenkarzinoms übereinstimmt. Vor kurzem haben Fujimura et al. ein neues semiquantitatives Scoring-System für PM entwickelt. Welches Klassifizierungssystem jedoch am hilfreichsten ist, um die Therapie zu leiten und die Prognose des Magenkarzinoms vorherzusagen, darauf haben wir keine Antwort. Daher ist ein einheitliches Klassifizierungssystem für PM dringend erforderlich.
Obwohl die Ergebnisse der Konversionstherapie aufregend erscheinen, haben einige Forscher immer noch Zweifel an der systematischen Chemotherapie: (1) Bei GC-Patienten mit PM sind messbare Läsionen, die in klinischen Studien zur Erprobung neuer Krebsmedikamente benötigt werden, sehr selten, so dass Chemotherapeutika, die speziell auf PM abzielen, nicht entwickelt wurden (abgesehen von einigen wenigen Ausnahmen ); (2) aufgrund der Plasma-Peritoneum-Schranke, die verhindert, dass intravenöse Chemotherapeutika in hoher Konzentration in PM-Läsionen eindringen, ist eine systemische Chemotherapie möglicherweise nicht die beste Wahl für GC-Patienten mit PM. Dementsprechend ist eine andere Methode, die intraperitoneale (IP) Chemotherapie, in den Blickpunkt der Kliniker gerückt.
In jüngster Zeit haben Untersuchungen zur IP-Verabreichung von Chemotherapeutika ebenfalls ermutigende Fortschritte gezeigt. Die IP-Chemotherapie ist aufgrund mehrerer Vorteile eine ideale Methode: (1) Intraperitoneal verabreichte Medikamente wirken sofort sowohl auf metastatische Läsionen auf der Peritonealoberfläche als auch auf die freien Tumorzellen in der Peritonealhöhle; (2) im Vergleich zur intravenösen Chemotherapie erzeugt die IP-Chemotherapie eine höhere Medikamentenkonzentration in der Bauchhöhle; und (3) einige Wirkstoffe werden nicht so leicht in den systemischen Kreislauf aufgenommen, was zu einer verlängerten Halbwertszeit in der Bauchhöhle und einer geringeren systemischen Toxizität führt . Die intraperitoneale Verabreichung von Cisplatin (CDDP) oder Mitomycin C (MMC) verlängert nachweislich die Überlebenszeit von GC-Patienten, indem sie PM in der adjuvanten oder neoadjuvanten Phase verhindert. In einigen anderen Studien wurde jedoch festgestellt, dass eine IP-Chemotherapie mit MMC oder CDDP aufgrund der schnellen Absorption des Medikaments durch das Peritoneum keine offensichtliche therapeutische Wirkung hat. Im Gegensatz dazu wird die Absorption von Taxanen (wie Paclitaxel (PTX) und Docetaxel (DTX)) aufgrund ihres großen Molekulargewichts nach der IP-Verabreichung durch das Lymphsystem verzögert. Pharmakokinetische Untersuchungen haben auch eine verlängerte Retention von DTX und PTX bei intraperitonealer Verabreichung bestätigt. Daher wurde die intraperitoneale Verabreichung von Taxanen als vielversprechende Methode zur Beseitigung der PM von GC angesehen, da sie direkt in die PM-Läsionen eindringen können. Bislang wurden zahlreiche Studien durchgeführt, um die Wirksamkeit von Taxanen bei der Behandlung von GC-Patienten mit PM zu überprüfen. Yamaguchi et al. rekrutierten 35 GC-Patienten mit PM und behandelten sie mit PTX systematisch und PTX plus S-1 intraperitoneal. Bei den sieben Patienten mit Zielläsionen lag die Gesamtansprechrate bei 71 % und die 1-Jahres-OS-Rate bei 77,1 % (95 % Konfidenzintervall (CI), 60,5-88,1). Maligner Aszites ging bei 15 von 22 Patienten (68 %) zurück oder verschwand. Dies zeigte, dass intraperitoneale S-1 mit PTX bei Patienten mit GC, die makroskopische peritoneale Metastasen haben, wirksam war.
In der Tat haben Kliniker auch Streitigkeiten über die Wirksamkeit von IP PTX auf die primäre Läsion. Daher wird eine kombinierte systemische Chemotherapie postuliert, um die Wirksamkeit der IP PTX regional zu verbessern und die Ausbreitung des systemischen Krebses zu kontrollieren. Studien haben bestätigt, dass eine Kombination aus systemischer Chemotherapie und IP-Chemotherapie bei GC-Patienten mit PM effizient und sicher ist. Capecitabin und S-1 sind oral verfügbare Fluoropyrimidine. Sowohl Capecitabin als auch S-1 erwiesen sich in Kombination mit Oxaliplatin bei Patienten mit fortgeschrittenem Magen-Darm-Trakt als gut verträglich und gleich wirksam. Da S-1 weltweit nicht in großem Umfang verfügbar ist, ist die Kombination aus platinbasierter Chemotherapie und Capecitabin nach wie vor die am häufigsten eingesetzte Behandlungsmethode bei Patienten mit fortgeschrittenem GC. Chan et al. untersuchten die Wirksamkeit und Machbarkeit der Kombination von wöchentlichem IP PTX mit Capecitabin und Oxaliplatin (XELOX) bei der Behandlung von GC-Patienten mit PM. Das Ergebnis war, dass die Peritonealzytologie bei 11 Patienten (64,7 %) negativ ausfiel, das mediane Überleben 18,8 Monate betrug und die 1-Jahres-Überlebensrate 72,2 %, was zeigte, dass IP PTX und XELOX bei GC mit PM wirksam waren.
Obwohl durch IP-Chemotherapie eine hochdosierte Therapieintensität in der Bauchhöhle erreicht werden kann, ist das tiefe Eindringen von Medikamenten in die Peritonealoberfläche begrenzt. Es heißt, dass die hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion (HIPEC) die Membranpermeabilität von Krebszellen verändern kann, um die Aufnahme von Krebsmedikamenten zu erhöhen und die Penetrationsdistanz von Chemotherapeutika um bis zu 2 mm zu verbessern. Darüber hinaus hat die Kombination von Chemotherapeutika (wie CDDP und Mitomycin C) mit der hyperthermischen Therapie eine synergistische Zytotoxizität gegenüber Tumorzellen gezeigt. Ni et al. untersuchten die Wirksamkeit einer Kombination aus lokoregionaler Chemotherapie (HIPEC) und systemischer Chemotherapie (intravenöses Docetaxel) und stellten fest, dass das Behandlungsprotokoll nützlich und durchführbar war und zufriedenstellende klinische Ergebnisse erzielte (vollständiges oder teilweises Ansprechen bei 73,2 % der Patienten). In den vergangenen Jahren haben Studien aus asiatischen Ländern wie China und Japan den Einsatz von HIPEC und Zytoreduktion bei Patienten mit PM unterstützt. Unter Berücksichtigung der Unterschiede in Bezug auf das genetische Risiko, die Tumorbiologie, die Epidemiologie, die Behandlung und das Screening von GC in westlichen und asiatischen Populationen untersuchten Badgwell et al. die Wirkung der HIPEC mit Cisplatin 200 mg und Mitomycin C 30 mg bei GC-Patienten mit PM. Im Ergebnis stellten sie fest, dass die HIPEC gut vertragen wurde, der Krankenhausaufenthalt kurz war und kaum Komplikationen auftraten. Darüber hinaus berichteten sie über ein medianes Überleben von 30,2 Monaten bei Patienten mit GC-Metastasen, die auf die Bauchhöhle beschränkt waren und eine multidisziplinäre Behandlungsmethode einschließlich HIPEC erhielten. Die laparoskopische Chirurgie ist heute wegen ihrer minimalen Invasion sehr verbreitet. Theoretisch ist die Penetrationsdistanz der Krebsmedikamente von der Peritonealoberfläche bei der offenen HIPEC, die per Laparotomie durchgeführt wird, deutlich kürzer als bei der laparoskopischen HIPEC (LHIPEC), da der intraperitoneale Druck bei der offenen HIPEC deutlich geringer ist als bei der geschlossenen HIPEC. Daher wird angenommen, dass die LHIPEC wesentlich effizienter ist als die offene HIPEC. Dieses Ergebnis wurde durch die Studie von Yonemura et al. bestätigt, die eine LHIPEC bei 53 GC-Patienten mit PM durchführten und feststellten, dass die LHIPEC eine wirksame Maßnahme zur Senkung des Peritoneal Cancer Index (PCI) vor der zytoreduktiven Operation ist. Kitayama et al. vertraten jedoch die Ansicht, dass die HIPEC das Risiko einer peritonealen Adhäsion birgt, die die Wirksamkeit der fortgesetzten IP-Chemotherapie ernsthaft beeinträchtigen kann, und empfahlen daher die Verwendung der HIPEC nicht (Tabelle 2).
Generell sind die Wirkung und Sicherheit von Chemotherapeutika eng mit der Dosis verbunden. Daher sollte die optimale Dosis für die in der IP-Chemotherapie verwendeten Wirkstoffe geprüft werden. Bei der Bestimmung der empfohlenen Dosis (RD) von IP-Docetaxel versuchten Cho et al. IP-Docetaxel in drei verschiedenen Dosisstufen (100, 80 oder 60 mg/m2). Im Ergebnis stellten sie fest, dass die RD von intraperitonealem Docetaxel (100 mg/m2) bei der Behandlung von GC-Patienten mit PM wirksam war, bei überschaubaren Toxizitäten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 20,8 Monaten bei den überlebenden Patienten lag die Rate des progressionsfreien Überlebens (PFS) nach 6 Monaten bei bis zu 69,0 % (95 % CI 53,7-84,3), was den im Voraus festgelegten Prozentsatz übertraf, der zur Erreichung des primären Ergebnisses der Studie erforderlich war. Bauchschmerzen waren die häufigsten nicht-hämatologischen Toxizitäten des Grades 3/4 der IP-Chemotherapie. Die Forscher gingen davon aus, dass die häufigen Grad-3/4-Bauchschmerzen auf eine durch die IP-Chemotherapie verursachte Darmreizung zurückzuführen waren. Bei der Mehrzahl der Patienten waren sie jedoch durch Dosisreduktion und die Einnahme von Analgetika behandelbar, und keiner von ihnen brach die Behandlung wegen Bauchschmerzen ab.
Die Gastrektomie war ein wichtiger Bestandteil der Konversionstherapie. Wesentliche Aspekte wie Zeitpunkt und Methode der Operation sowie die Indikationen sind jedoch noch zu klären. Im Allgemeinen wurde die Gastrektomie für Patienten vorgeschlagen, die eine Operation tolerieren würden, wenn eine offensichtliche Wirkung der Kombinationschemotherapie nachgewiesen wurde. Die Indikationen für eine Gastrektomie waren keine inoperablen Metastasen, die bei einer bildgebenden Untersuchung festgestellt wurden, die offensichtliche Schrumpfung oder das Verschwinden der peritonealen Metastasen und ein negativer peritonealer Zytologiebefund. In der Regel wurde das Ansprechen der PM durch eine Second-Look-Laparoskopie überprüft, deren Zeitpunkt in Abhängigkeit von der Wirkung der Chemotherapie und dem Grad der PM vor der Chemotherapie festgelegt wurde.
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