Insulin: zu viel des Guten ist schlecht

Insulin-Signalwege

Die Bindung von Insulin an seinen korrespondierenden, an der Zelloberfläche gebundenen Rezeptor bewirkt eine Konformationsänderung, die eine Kaskade von Signalereignissen in Gang setzt. Die Autophosphorylierung durch die Tyrosinkinase des Insulinrezeptors geht einher mit der Tyrosinphosphorylierung von Rezeptorsubstraten, wie dem Insulinrezeptorsubstrat (IRS) und den Src-Homologie-2-Domäne-enthaltenden transformierenden Proteinen (SHC-Proteinen). Die Phosphorylierung von IRS ermöglicht die Bindung von Phosphatidylinositol-3-Kinase (PI3K) und die Synthese von Phosphatidylinositol(3,4,5)-Trisphosphat (PIP3), was schließlich zur Phosphorylierung und Aktivierung der Serin/Threonin-spezifischen Proteinkinase B (AKT) führt. Nach ihrer Aktivierung interagiert die AKT mit mehreren Substraten, die die anabolen Wirkungen des Insulins vermitteln; dazu gehören die Glukoseaufnahme, die Glykogensynthese, die De-novo-Lipogenese und die Proteinsynthese. Weitere Wege, die durch den aktivierten Insulinrezeptor ausgelöst werden, umfassen die Phosphorylierung von SHC, gefolgt von der Aktivierung des Ratten-Sarkom (Ras)-Rapidly Accelerated Fibrosarcoma (Raf)-Mitogen-activated protein kinase kinase (MEK)-Extracellular signal-regulated kinase (ERK) Weges. Die terminale Kinase ERK ist eine mitogen-aktivierte Kinase, die die Zellproliferation und weitere zelluläre Aktivitäten einschließlich der Proteinsynthese fördert. Ein weiterer Weg, der durch den aktivierten Insulinrezeptor ausgelöst wird, umfasst die Aktivierung der NADPH-Oxidase 4 und die anschließende Wasserstoffperoxid-vermittelte Hemmung des Phosphatase und Tensin Homologs (PTEN), das ein wichtiger negativer Regulator der PI3K-Signalübertragung ist (Abb. 1).

Die Signalübertragung von Insulin ist anabol. Die Insulinsignalisierung durch den Insulinrezeptor schaltet mehrere Signalwege ein und führt zu einem anabolen Zustand des Stoffwechsels. Der kanonische Weg über die Phosphokinasen PI3K und AKT/PKB fördert die Glukoseaufnahme sowie die Glykogen- und Lipidsynthese, während die Lipolyse in Adipozyten sowie die hepatische Glukoneogenese gehemmt werden. Darüber hinaus aktivieren die AKT-Kinasen mTORC1, was die De-novo-Lipogenese und die Proteinsynthese fördert. Der Insulin-Signalweg über SHC und die MAP-Kinasen MEK und ERK fördert die Zellproliferation und Proteinsynthese. Ein weiterer Insulin-Signalweg umfasst NOX4 und die Hemmung von PTEN, einem Inhibitor des PI3K-AKT-Signalwegs

Insulinsekretion

Die Insulinsekretion der β-Zellen der Bauchspeicheldrüse reagiert auf den Gehalt an zirkulierenden Nährstoffen wie Glukose, Aminosäuren und freien Fettsäuren. Süßstoffe können die kohlenhydratinduzierte Insulinausschüttung weiter erhöhen. Eine große Zahl endogener Faktoren trägt zur Regulierung der β-Zellaktivität bei, entweder stimulierend, hemmend oder beides kontextabhängig. Dazu gehören Hormone, Neurotransmitter und Immunmediatoren. Insulin ist für die Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase von wesentlicher Bedeutung, indem es in erster Linie die Aufnahme von Glukose in Muskel- und Fettzellen nach einer Mahlzeit durch Translokation des Glukosetransporters 4 erleichtert. Bei fehlender Glukosezufuhr mit der Nahrung und nach Erschöpfung der Glykogenspeicher stammt die im Blutkreislauf befindliche Glukose hauptsächlich aus der Glukoneogenese in der Leber. Liegt der zirkulierende Insulinspiegel unter den Konzentrationen, die für die Stimulierung der Glukoseaufnahme aus dem Blut erforderlich sind, müssen körpereigene Fett- und Eiweißspeicher zur Energiegewinnung herangezogen werden. Für die Aufrechterhaltung des Lebens im nüchternen Zustand liegen die zirkulierenden Insulinspiegel zwischen ca. 25 und 70 pmol/l (25-75%-Perzentil), wie bei gesunden erwachsenen Personen in der National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) ermittelt wurde. Als Reaktion auf Mahlzeiten mit unterschiedlichem Kohlenhydratgehalt kann der Insulinspiegel bis in den Bereich von ca. 300-800 pmol/l ansteigen.

Insulin fördert Fettleibigkeit

Vor fast 100 Jahren war die Insulininjektion eine der Therapiemöglichkeiten bei Nichtdiabetikern, die im Zusammenhang mit verschiedenen Krankheiten an Unterernährung litten. Die Insulindosen lagen in der Größenordnung derjenigen, die bei Typ-1-Diabetes angewendet werden, und führten zu gesteigertem Appetit und Gewichtszunahme. Eine der Hauptfunktionen des Insulins als anaboles Hormon besteht darin, die Energiespeicherung dem Verbrauch vorzuziehen. Dies spiegelt sich in der Feststellung wider, dass eine Insulininfusion (1 mU/kg/min) die Lipolyse in der Skelettmuskulatur (ca. 43 %) deutlich und im Fettgewebe (ca. 75 %) sogar noch wirksamer hemmt. Eine Verdoppelung des Nüchterninsulinspiegels reicht aus, um die Lipolyse um ca. 50 % zu hemmen und die Lipogenese zu fördern (für beide, mittlere Insulinkonzentration für 50 % Wirkung (EC50) von ca. 80 pmol/l). Bei diesem Insulinspiegel ist die Gluconeogenese noch im Gange. Für eine halbmaximale Hemmung der Gluconeogenese muss die Insulinkonzentration im arteriellen Kreislauf auf ca. 160 pmol/l ansteigen. Um die Glukoseaufnahme bis zum halben Maximum zu stimulieren, müssen die Insulinkonzentrationen auf noch höhere Werte ansteigen, etwa auf das Zehnfache der Nüchterninsulinkonzentration (25-75%-Perzentile für die Stimulation der Glukoseaufnahme ca. 350-480 pmol/l). Somit hemmt bereits ein bescheidener Anstieg (Verdoppelung) des Nüchterninsulinspiegels die Lipolyse erheblich und fördert die Lipogenese, während die Gluconeogenese noch nicht gehemmt wird. Da ein solch geringer Anstieg der systemischen Insulinkonzentration ausreicht, um die Adipogenese zu begünstigen, sind Nüchtern- und Tagesinsulinspiegel ein entscheidender Faktor für das Adipositasrisiko. In der Tat stützen mehrere Daten die adipositasfördernde Rolle von Insulin (für eine ausführliche Übersicht siehe ) (Abb. 2).

Insulin fördert Adipositas. Mehrere unabhängige Arten von Beobachtungen stützen die Schlussfolgerung, dass Insulin die Adipogenese und Fettleibigkeit fördert. Einzelheiten siehe Beschreibung im allgemeinen Text

Dazu gehören epidemiologische Studien, in denen festgestellt wurde, dass hohe Nüchterninsulinspiegel (und gleichzeitige Insulinresistenz) bei Kindern und Jugendlichen mit einer höheren Gewichtszunahme in späteren Jahren einhergehen. Studien an Erwachsenen sind weniger konsistent. Pharmazeutische Interventionen, die die Insulinausschüttung senken, wie die Behandlung mit Diazoxid oder Octreotid, führten zu einem erheblichen Gewichtsverlust. Dies passt zu der Beobachtung, dass eine Insulintherapie die Gewichtszunahme fördert. Ein wahrscheinlicher Grund dafür ist, dass Insulinspiegel im hohen Normalbereich nahe der EC50-Konzentration für die Hemmung der Lipolyse liegen.

Bei Mäusen bewirkte eine bescheidene Senkung der zirkulierenden Insulinkonzentrationen durch genetische Manipulation der Insulingene eine Resistenz gegen Gewichtszunahme trotz einer fettreichen Diät. Die Verringerung der Insulin-Genexpression bei erwachsenen Mäusen durch partielle Genablation kehrte die durch Diät verursachte Fettleibigkeit um. Bei Männern wurde festgestellt, dass der Hph1-„T“-Polymorphismus in der Insulin-Genregion mit höheren Nüchterninsulinspiegeln und einer schnelleren Gewichtszunahme bei fettleibigen Personen verbunden ist. Eine Mendelsche Randomisierungsanalyse zeigte, dass Personen mit genetisch bedingter höherer Insulinausschüttung bei oraler Glukose einen höheren Body-Mass-Index (BMI) aufwiesen, was einen kausalen Zusammenhang zwischen Insulin und Adipositasrisiko belegt.

Insgesamt scheinen mäßige bis hohe normale Insulinspiegel bei stoffwechselgesunden Personen ein Risikofaktor für die Entwicklung von Adipositas zu sein.

Erhöhte Insulinkonzentrationen beeinträchtigen zelluläre Funktionen – Insulin-„Toxizität“

Es gibt zahlreiche Belege dafür, dass vorübergehende Erhöhungen von Stoffwechsel- oder Immunmediatoren gutartige physiologische Reaktionen auf biochemische Herausforderungen sind, wie z. B. der Anstieg der systemischen Glukose oder der Zytokine nach Mahlzeiten. Chronische Erhöhungen solcher Mediatoren, auch wenn sie nur geringfügig sind, wirken sich jedoch in der Regel nachteilig auf die Zellfunktionen aus. Im Falle von Glukose wurde zur Beschreibung dieses Phänomens der Begriff Glukosetoxizität geprägt. Länger anhaltende erhöhte Glukosekonzentrationen führen zu Funktionsstörungen zahlreicher Zelltypen im Körper, darunter Betazellen, Neuronen und das Endothel, und zwar über verschiedene Wege, darunter erhöhter oxidativer Stress und die Aktivierung des Sorbitol-Stoffwechsels. Wie weiter unten beschrieben, scheint es eine ähnliche nachteilige Auswirkung von langfristig erhöhten Insulinkonzentrationen auf die Zellfunktionen zu geben; ein entsprechender Begriff wäre Insulintoxizität.

Wenn Zellen kontinuierlich erhöhten Insulinspiegeln ausgesetzt sind, kommt es zu einer teilweisen Herunterregulierung der Insulinsignalisierung. Die daraus resultierende „Insulinresistenz“ ist nicht in erster Linie auf eine geringere Expression von Insulinrezeptoren auf der Zelloberfläche zurückzuführen, sondern auf eine gestörte Insulinsignaltransduktion als Folge einer Rezeptordysfunktion. Als Reaktion auf eine anhaltende Hyperinsulinämie kommt es zu einer verminderten Autophosphorylierung des Insulinrezeptors im Vergleich zu derjenigen, die nach einer kurzfristigen Insulinexposition beobachtet wird, und die nachfolgenden Schritte des PI3K-AKT-Signalwegs sind beeinträchtigt. Folglich kommt es in Muskel- und Fettzellen zu einer geringeren AKT-stimulierten Translokation von GLUT 4 an die Zelloberfläche (Abb. 3). Somit kann die Insulinresistenz als ein Schutzmechanismus angesehen werden, der eine übermäßige Aktivierung des Glukosetransports aus dem Blut trotz chronisch erhöhter Insulinspiegel verhindert, die Glukosehomöostase in vivo aufrechterhält und den metabolischen und oxidativen Stress aufgrund eines übermäßigen Glukoseeinstroms abschwächt. Die Begrenzung des Glukoseexports aus dem Blut erfordert nicht unbedingt eine Dämpfung der Insulinsignalisierung. In den ersten Wochen der Fütterung mit einer hochkalorischen Diät zeigen Mäuse eine verringerte insulinabhängige Glukoseaufnahme, obwohl die insulinstimulierte AKT-Phosphorylierung nicht beeinträchtigt ist (Abb. 3). Ein interessanter Aspekt ist, dass die Aufteilung der Insulinrezeptor-Isoformen A und B und der hybriden Insulin-/Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor-1-Rezeptoren unter den Zelltypen zur Insulinresistenz in einigen Geweben beitragen könnte, aber die pathophysiologische Bedeutung ist unbekannt.

Signalgebung von Insulin während der Insulinresistenz. Während der Insulinresistenz ist die Signalübertragung durch AKT-Kinasen teilweise beeinträchtigt. Nicht alle AKT-abhängigen Signalwege sind betroffen, sondern auch andere Signalwege, was darauf hindeutet, dass die Insulinresistenz selektiv ist. Daher fördert eine Hyperinsulinämie bei Insulinresistenz anabole Zellaktivitäten über den MEK-ERK-Signalweg und über mTORC1. Obwohl der PI3K/AKT-Signalweg bei Insulinresistenz beeinträchtigt ist und nur eine unzureichende Translokation von GLUT4 für die Glukoseaufnahme und eine mangelhafte Aktivierung von eNOS bewirkt, scheint eine normale Aktivierung von mTORC1 vorzuliegen. Zusätzlich zu den in der Abbildung dargestellten anabolen Folgen der Signalübertragung über den MEK/ERK-Signalweg kommt es zu einer verstärkten Expression von ET-1 und PAI-1 (nicht dargestellt) sowie zu einer Hemmung der Autophagie und des Kernfaktors Nrf2, was den Umsatz von Zellbestandteilen bzw. die Abwehrmechanismen der Zellen gegen radikalen Stress beeinträchtigt. Hyperinsulinämie reguliert die Glukoseaufnahme nicht nur über die Dämpfung des PI3K/AKT-Wegs („Insulinresistenz“), sondern auch über noch unbekannte andere Wege

Das Phänomen der Insulintoxizität ergibt sich zum Teil daraus, dass es zusätzliche zelluläre Reaktionen auf erhöhte Insulinspiegel gibt, die bei Insulinresistenz nicht gedämpft werden (Abb. 3). Dazu gehören die Hochregulierung der Proteinsynthese und die Anhäufung ubiquitinierter oder anderweitig modifizierter Proteine, wahrscheinlich aufgrund eines unzureichenden Abbaus dieser Polypeptide. Es wurde eine wichtige Rolle der Insulinsignalisierung über den kanonischen Mitogen-aktivierten Protein (MAP)-Kinase-Weg Ras-MEK-ERK sowie über die Aktivierung der NADPH-Oxidase 4 beobachtet. Selbst einige AKT-abhängige Signalwege scheinen durch die Insulinresistenz nicht unterdrückt zu werden, wie z. B. die De-novo-Lipogenese in Hepatozyten oder die Hochregulierung des Mechanistic Target of Rapamycin Complex 1 (mTORC1) . Die erhöhte Aktivität von mTORC1 führt zu einer erhöhten Proteinsynthese und zu einer Verschlechterung der Zellfunktionen, vor allem aufgrund der unterdrückten Autophagie.

Die chronische Exposition von Zellen gegenüber hohen Insulinkonzentrationen in der Umgebung führt also zu einem Ungleichgewicht der zellulären Reaktionen, da einige Insulin-Signalwege herunterreguliert werden („Insulinresistenz“), andere jedoch nicht. Der daraus resultierende funktionelle Zustand der Zellen ist durch eine unausgewogene anabole Aktivität des Insulins gekennzeichnet, die die Proteinsynthese begünstigt und gleichzeitig die Autophagie unterdrückt. Letzteres hemmt den autophagischen Abbau und Umsatz von Proteinen und Lipiden, was die Zellseneszenz begünstigt. In Kurzzeitexperimenten mit hohen Insulinspiegeln wird eine schützende zelluläre Stressreaktion, die so genannte „Unfolded Protein Response“, beobachtet, die wahrscheinlich auf die Anhäufung derivatisierter Proteine in Ermangelung einer ausreichenden Entsorgung zurückzuführen ist. Bei experimentell induzierter oder Diabetes-assoziierter chronischer Insulinresistenz (und Hyperinsulinämie) ist eine solche schützende Stressantwort des endoplasmatischen Retikulums auf hohe Insulinspiegel vermindert oder nicht vorhanden.

Eine weitere Aktivität von Insulin ist die Unterdrückung der Transkription des Kernfaktors Nrf2 über die Induktion der heterogenen Ribonukleoproteine F und K . Nrf2 ist der zentrale Regulator der Schutzreaktion von Zellen gegen oxidativen und andere Arten von elektrophilem Stress. Es wird erwartet, dass eine Unterdrückung der Nrf2-Expression die antioxidative und zytoprotektive Abwehrkapazität der Zellen beeinträchtigt. Die für die Nrf2-Hemmung erforderliche Insulinsignalisierung erfolgt über den MAP-Kinase-Signalweg und wird daher durch Insulinresistenz nicht abgeschwächt (Abb. 3). Es ist daher anzunehmen, dass eine Hyperinsulinämie die Anfälligkeit der Zellen gegenüber oxidativem oder anderem elektrophilem Stress durch Umweltbelastungen erhöht. Eine längere Exposition von Zellen gegenüber hohen Insulinkonzentrationen kann daher als toxisch angesehen werden. In der Tat wurde festgestellt, dass eine Exposition gegenüber 0,5 nmol/l Insulin in einer Reihe von Zelltypen, einschließlich menschlicher Lymphozyten, DNA-Schäden verursacht. Bei der einzigen getesteten Konzentration (100 nmol/l) beeinträchtigt Insulin die Abwehr von Sauerstoffradikalen und sensibilisiert die Apoptosewege in menschlichen Inselzellen. Im Gehirn von Mäusen beeinträchtigt eine Hyperinsulinämie die elektrophysiologischen Funktionen der Neuronen und den Proteinumsatz, was zu einem Übergang in einen seneszenten Zellzustand und einem damit einhergehenden kognitiven Verfall führt. Die direkte toxische Eigenschaft von Insulin verdient weitere Untersuchungen.

Chronisch erhöhte Insulinkonzentrationen beeinträchtigen die Körperfunktionen

Lebensdauer

Die obige Liste schädlicher zellulärer Reaktionen auf hohe Insulinkonzentrationen in der Umgebung deutet auf begleitende funktionelle Beeinträchtigungen auf der Ebene des Organismus hin. Dies passt zu den beobachteten Auswirkungen von Insulin auf die Langlebigkeit. Studien an nicht-vertebratenen Modellsystemen wie dem Fadenwurm Caenorhabditis elegans oder der Fruchtfliege Drosophila melanogaster haben ergeben, dass eine mäßige bis hohe Insulinaktivität die Lebensspanne verkürzt. Ein übereinstimmendes Ergebnis von Studien an Mausmodellen ist, dass eine verringerte Signalisierung von anabolen Hormonen wie Insulin, insulinähnlichem Wachstumsfaktor oder Wachstumshormon zu einer verlängerten Lebensspanne führt. Die Unterbrechung des Gens für das Insulinrezeptorsubstrat 1 führte zu einer Insulinresistenz mit Defekten bei der Insulinsignalisierung und zu einer Verlängerung der Lebensspanne um 14-16 %. Ein Knockout des Insulinrezeptors im Fettgewebe von Mäusen führte zu einer Verlängerung der Lebensspanne um 18 %. Die Unterbrechung des Ins1-Gens und eines der beiden Ins2-Allele der Maus senkte den Insulinspiegel bei gealterten weiblichen Mäusen um 25-34 % (Ins2+/–Mäuse gegenüber Ins2+/+-Kontrollen), ohne den zirkulierenden Insulin-ähnlichen Wachstumsfaktor (IGF)-1-Spiegel zu verändern. Diese gealterten Versuchsmäuse wiesen einen niedrigeren Nüchternblutzucker, eine verbesserte Insulinsensitivität und eine um 3-11 % verlängerte Lebenserwartung bei zwei verschiedenen Diäten auf. Gleichzeitig wiesen das Proteom und das Transkriptom ein Profil auf, das mit gesundem Altern assoziiert ist. Ein wichtiger Aspekt ist, dass in dieser Studie selektiv auf Insulin eingegangen wurde. Andere Interventionen zur Förderung der Langlebigkeit oder zur Verlängerung der gesunden Lebensspanne, wie z. B. die Kalorienrestriktion, senken nicht nur den zirkadianen Insulinspiegel, sondern es werden auch mehrere zusätzliche Hormone, einschließlich IGF-1, beeinflusst.

Insulin, IGF-1 und hybride Insulin/IGF-1-Rezeptoren teilen sich die Signalübertragung über PI3K und AKT. Die anschließende Aktivierung der Proteinkinase mTORC1 ist ein wichtiger Weg zur Förderung des somatischen Wachstums, der Proteinsynthese und der Fruchtbarkeit, während sie die Autophagie und die Lebenserwartung behindert. Die Unterdrückung der mTOR-Signalübertragung durch Behandlung mit Rapamycin verlängert das Leben in Modellorganismen und Mäusen. Beim Menschen wird Hyperinsulinämie bei (Prä-)Typ-2-Diabetes mit einer erhöhten mTORC1-Aktivität in Verbindung gebracht, die sich negativ auf das Überleben der Betazellen, die Gesundheitsspanne und die Langlebigkeit auswirken kann. In der Leiden Longevity Study wurde bei der Nachbeobachtung von Nicht-Agearians über 10 Jahre ein starker Zusammenhang zwischen niedrigen Insulin- und Glukosespiegeln und gesundem Altern festgestellt.

Da sowohl IGF-1 als auch Insulin PI3K und AKT für die Signaltransduktion nutzen, ist es schwierig, den Beitrag von Insulin und IGF-1 zur Modulation der Langlebigkeit zu unterscheiden. In Tiermodellen führte eine selektive Senkung des zirkulierenden Insulinspiegels zu einer Verlängerung der Lebensdauer von Mäusen, und bei älteren Menschen der Leiden Longevity Study erfüllten nur Insulin und Glukose, nicht aber IGF-1, durchweg alle vier vordefinierten Kriterien des gesunden Alterns. Daraus lässt sich schließen, dass niedrige zirkulierende Insulinkonzentrationen nicht nur ein Marker für Langlebigkeit sind, sondern auch kausal an der Förderung der Gesundheit oder der Verlängerung der Lebensspanne beteiligt sind.

Schädliche Kombination von Hyperinsulinämie mit Insulinresistenz

Insulinresistenz ist definiert als eine abgeschwächte Wirkung von Insulin auf die Glukosehomöostase im Blut, vor allem durch einen weniger effizienten Export von Glukose aus dem Blut in Skelettmuskel-, Fett- und Lebergewebe. Dauerhaft erhöhte Insulinkonzentrationen im Blut werden häufig als ein Versuch angesehen, die Insulinresistenz zu überwinden. Die Induktion einer Insulinresistenz durch eine genetische Störung der Insulinsignalübertragung sowie durch erhöhte Wachstumshormonspiegel oder ein entzündliches Milieu führt in der Tat zu einer Hyperinsulinämie. Die umgekehrte Kausalität ist von größerer Bedeutung. Eine Hyperinsulinämie während einer Insulininfusion beim Menschen führt zu einer systemischen Insulinresistenz, während in vitro hohe Insulinkonzentrationen in der Umgebung eine Zunahme der Insulinresistenz in isolierten Adipozyten verursachen. Eine zusammenfassende Analyse von neun Studien an Nagetieren und sieben Studien am Menschen bestätigte, dass die erste nachweisbare Veränderung im Nüchternzustand nach einer mehrtägigen hochkalorischen Ernährung ein Anstieg der Basalinsulinkonzentration, nicht aber der Blutzuckerkonzentration oder der Insulinresistenz ist. Sowohl eine erhöhte Insulinsekretion durch ß-Zellen als auch eine verringerte Insulinausscheidung in der Leber tragen zu erhöhten Insulinspiegeln nach einer Mahlzeit bei, wobei letzteres vor allem bei kohlenhydratreicher Nahrung von Bedeutung ist.

Die Kombination von Hyperinsulinämie und Insulinresistenz scheint Hypertonie und Atherogenese zu fördern (Abb. 4). Ein wichtiges Molekül für die Aufrechterhaltung der Gefäßfunktion, einschließlich der Entspannung der arteriellen glatten Muskelschicht, ist Stickstoffmonoxid (NO), das von der endothelialen NO-Synthase (eNOS) gebildet wird. Insulin erhöht die NO-Produktion durch posttranslationale Modifikation von eNOS über die PI3K/AKT-Aktivität; dieser Mechanismus wird jedoch bei Insulinresistenz unterdrückt. Eine verringerte lokale NO-Produktion beeinträchtigt die Entspannung der arteriellen glatten Muskulatur und die damit einhergehende Gefäßerweiterung. Ein wichtiger Faktor in diesem Zusammenhang ist die Kalziumionen-Homöostase der glatten Gefäßmuskelzellen. Unter physiologischen Bedingungen fördert Insulin sowohl den Kalziumeinstrom in das Zytoplasma der glatten Muskelzellen über verschiedene Ionenkanäle, darunter L-Typ- und speichergesteuerte Ca2+-Kanäle, als auch den gegenregulierenden NO-vermittelten Ausstrom von Ca2+- und K+-Ionen, der die Kalziumionen-induzierte Myosin-Leichtkettenphosphorylierung und die damit einhergehende Gefäßkontraktilität verhindert. Bei Insulinresistenz ist die NO-Produktion beeinträchtigt, während die unterstützende Wirkung von Insulin auf den Kalziumioneneinstrom (über PI3K delta und möglicherweise den MEK-ERK-Weg) und die Vasokonstriktion weiterhin vorhanden ist (Abb. 4).

Hyperinsulinämie, Insulinresistenz und kardiovaskuläre Erkrankungen. Hohe Insulinkonzentrationen im Blut können durch genetische Veranlagung, Überernährung oder eine hochdosierte Insulinbehandlung bei Typ-2-Diabetes entstehen. Eine Hyperinsulinämie führt zu einer „Insulinresistenz“ als Abwehrreaktion zur Aufrechterhaltung der Glukosehomöostase. Umgekehrt kann die Insulinresistenz auch direkt ausgelöst werden, z. B. durch Wachstumshormone oder proinflammatorische Zytokine. Hyperinsulinämie und Insulinresistenz erhöhen das Risiko kardiovaskulärer Erkrankungen, indem sie eine endotheliale Dysfunktion, die Unterdrückung der endothelialen Stickstoffmonoxid-Synthase (eNOS) und die Aktivierung und Förderung des Kalziumioneneinstroms in glatte Muskelzellen induzieren, was zu einem erhöhten Gefäßtonus, einer verstärkten Rückresorption von Natriumionen in den Nierentubuli, der Adhäsion von Makrophagen an der Gefäßwand und die Entwicklung arterieller Läsionen mit erhöhter Lipoproteinlipase-Aktivität und kardiovaskulären Erkrankungen

Gleichzeitig signalisiert Insulin über den Mitogen-aktivierten Protein (MAP)-Kinase-Weg, dass es die Expression von Endothelin-1 (ET-1), Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1), Adhäsionsmolekülen und pro-inflammatorischen Zytokinen hochreguliert. Das Renin-Angiotensin-System wird im Zusammenhang mit einer endothelialen Dysfunktion aktiviert und trägt zusammen mit einer verminderten NO-Produktion und einer erhöhten ET-1-Sekretion zur Versteifung der Gefäße und zur Hochregulierung des Gefäßtonus bei. In Abwesenheit von Hyperinsulinämie/Insulinresistenz üben die niedrigeren Insulinspiegel weniger potenziell proatherogene Aktivitäten aus, die durch die insulinstimulierte lokale NO-Produktion ausgeglichen werden.

Erhöhte Insulinspiegel erhöhen auch das Risiko für Bluthochdruck, indem sie die renale Rückresorption von Natriumionen durch verschiedene Transportsysteme in verschiedenen Segmenten des Nephrons verstärken (Abb. 4). Die Signalisierung von Insulin erfolgt über das Insulinrezeptorsubstrat 2 (IRS2) und wird bei Insulinresistenz nicht unterdrückt, während die Signalisierung über IRS1 für gegenregulierende Mechanismen, einschließlich der lokalen NO-Produktion, beeinträchtigt ist. Diese schädlichen Wirkungen können bei chronischer Hyperinsulinämie/Insulinresistenz abgeschwächt werden. Eine Metaanalyse von 11 prospektiven epidemiologischen Studien zeigte jedoch, dass das gepoolte relative Risiko für Bluthochdruck 1,54 betrug, wenn die höchste mit der niedrigsten Kategorie des Nüchterninsulinspiegels verglichen wurde, und 1,43 für den Vergleich der höchsten mit der niedrigsten (selektiven) Insulinresistenzkategorie, berechnet als Homeostasis Model Assessment of Insulin Resistance (HOMA-IR).

Als Folge der endothelialen Dysfunktion bei längerer Behandlung mit Insulin bilden sich lipidreiche arterielle Läsionen . Das Fortschreiten der frühen Fettstreifenläsionen zu Plaques wird von der Adhäsion und der proinflammatorischen Aktivität von Makrophagen begleitet, die sich schließlich zu Schaumzellen entwickeln. Dieser Prozess wird durch die Lipoproteinlipase-Aktivität von Endothel und Makrophagen angetrieben, wie die Beobachtung einer geringeren Atherosklerose bei Mäusen mit inaktiviertem Lipoproteinlipase-Gen zeigt. Die Lipoproteinlipase-Aktivität in Makrophagen wird durch höhere Insulinspiegel in vivo verstärkt, aber es gibt keine direkte stimulierende Wirkung von Insulin auf isolierte Makrophagen.

Die Besorgnis, dass Hyperinsulinämie Arterienerkrankungen bei Diabetikern begünstigen könnte, entstand in den späten 1960er Jahren aufgrund des stetigen Anstiegs des Auftretens von Atherosklerose bei Diabetikern, trotz verbesserter Glykämie und verringertem Ketoserisiko durch die Insulintherapie . Seitdem stützt eine Fülle von Daten die Beobachtung, dass Insulinresistenz (und Hyperinsulinämie) ein Marker für ein erhöhtes Risiko von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in der Allgemeinbevölkerung und bei Patienten mit Diabetes ist. Obwohl Beobachtungsstudien einen annähernd linearen Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der Hyperglykämie und Gefäßschäden nahelegen, haben mehrere große randomisierte kontrollierte Studien gezeigt, dass eine intensive Blutzuckerkontrolle per se das Risiko für makrovaskuläre/kardiovaskuläre Ereignisse nicht senkt; vielmehr kann eine Insulintherapie das Risiko sogar erhöhen. Diese Studien waren jedoch nicht randomisiert, und die Behandlung von Risikofaktoren für Herz-Kreislauf-Erkrankungen war in den einzelnen Patientengruppen nicht einheitlich. In der United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) wurden Hyperinsulinämie und Insulinresistenz durch die Insulinbehandlung nicht gemildert, und die Nüchternplasmainsulinspiegel stiegen sogar an. Im Gegensatz dazu reduzierte die orale Behandlung mit dem Biguanid Metformin in der UKPDS und anderen Studien das Risiko kardiovaskulärer Ereignisse und verringerte gleichzeitig die Insulinresistenz und Hyperinsulinämie.

In epidemiologischen Studien zu Typ-2-Diabetes wurde durchweg beobachtet, dass die Hinzufügung von Insulin zum Behandlungsschema oder die Intensivierung der Insulinbehandlung zu einer höheren Rate kardiovaskulärer Ereignisse führt (Abb. 5). In der Tat hat sich gezeigt, dass das Risiko mit zunehmender Insulindosierung steigt. Bei diesen epidemiologischen Studien kann es zu einer Restverfälschung kommen, da es schwierig ist, das möglicherweise fortgeschrittenere Krankheitsstadium der mit Insulin behandelten Patienten zu berücksichtigen. Eine höhere Rate von Hypoglykämie-Ereignissen kann ein zusätzlicher Störfaktor sein. Die in den statistischen Analysen berücksichtigten Kovariablen decken jedoch ein breites Spektrum potenzieller Risikofaktoren aus 18 verschiedenen Kategorien ab (Anhang Tabelle 1). In großen randomisierten kontrollierten Studien wie UKPDS oder der ORIGIN-Studie (Outcome Reduction With Initial Glargine Intervention) wurde keine erhöhte Inzidenz kardiovaskulärer Erkrankungen unter Insulintherapie beobachtet, aber diese Studien konzentrierten sich auf eine niedrig dosierte Insulintherapie von bis zu einem Median von 40 IE/Tag (bzw. 0,4 IE/kg/Tag). Ähnliche randomisierte Studien für eine höher dosierte Insulintherapie, wie sie für die realen Bedingungen typisch ist, wurden nicht durchgeführt. Jüngste Studien unter realen klinischen Bedingungen berichten über mittlere tägliche Basalinsulindosen von fast 0,60 IE/kg in der kanadischen REALITY-Studie für insulinerfahrene Patienten mit Typ-2-Diabetes und von 0,73 IE/kg in einer Ärztebefragung in New York. In der europäischen multizentrischen EU-TREAT-Studie lagen die mittleren Ausgangsinsulindosen zwischen 32 und 54 IE pro Tag, je nach Art des angewandten Insulintherapieschemas. Daraus lässt sich schließen, dass unter realen Bedingungen die Mehrheit der insulinerfahrenen Patienten mit Typ-2-Diabetes höhere Insulindosen pro Tag erhält als die in UKPDS oder ORIGIN erprobten.

Gefährdungsquotient der Insulinmedikation im Vergleich zu verschiedenen Referenzmedikamenten. Dargestellt sind adjustierte Hazard Ratios (HR) für jede Studie mit 95% Konfidenzintervall. #Moderate Insulinexposition; +Hohe Insulinexposition; *Moderate Insulindosis (75 bis < 100 Einheiten pro Tag); §Hohe Insulindosis (> 100 Einheiten pro Tag)

In Ermangelung randomisierter kontrollierter Studien ist eine Mendelsche Randomisierung ein geeigneter Ansatz, um einen kausalen Zusammenhang beim Menschen zu testen. Mendelsche Randomisierungsstudien machten sich die Erkenntnis zunutze, dass einige Genotypen mit hohen oder niedrigen Nüchterninsulinspiegeln verbunden sind. Beim Vergleich von Personen, die ≥ 17 Allele tragen, die den Nüchterninsulinspiegel erhöhen, mit solchen, die einen genetisch bedingten niedrigen Nüchterninsulinspiegel aufweisen, wurde ein erhöhtes Risiko für erhöhten Blutdruck, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Typ-2-Diabetes beobachtet. In zwei großen, kürzlich durchgeführten Mendelschen Randomisierungsstudien wurde ein genetisches Profil, das hohe Insulinspiegel im Blut vorhersagt, nach Anpassung für den BMI auch mit einem erhöhten systolischen Blutdruck und einem erhöhten Herzinfarktrisiko in Verbindung gebracht.